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回復(fù)20201212,、肺炎
什么是 irAEs,？ 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，解除免疫抑制,，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí),，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡累及到正常組織時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng),，稱為irAEs,。 什么是 CIP？ 患者接受ICI治療后，胸部影像學(xué)出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影,，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進(jìn)展等情況下,，出現(xiàn)呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀（包括咳嗽和活動(dòng)后氣短等）。
超敏反應(yīng) CTLA-4,、PD-1,、PD-L1 抑制劑使 T 淋巴細(xì)胞增殖活化， 在抗腫瘤的同時(shí),，活化的 T 細(xì)胞也會(huì)損害肺泡上皮等細(xì)胞從而導(dǎo)致 CIP ,。 有學(xué)者將上述抑制劑導(dǎo)致的過度免疫反應(yīng)稱為“超敏反應(yīng)”。 微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞 免疫細(xì)胞及其相關(guān)的細(xì)胞因子是微環(huán)境的組成部分,。 手術(shù),、放療等改變了肺局部的免疫穩(wěn)態(tài)，而 ICIs 更加重了這種不平衡,，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂,，從而損傷正常肺組織，即造成了CIP,。 脫靶毒性 ICIs 靶點(diǎn)明確,，其誘導(dǎo)的 T 淋巴細(xì)胞活化殺傷腫瘤細(xì)胞。 在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),，細(xì)胞裂解會(huì)誘導(dǎo)正常組織中新抗原,、腫瘤抗原和自身抗原的釋放。這種稱為表位擴(kuò)散的現(xiàn)象降低了正常組織的免疫力耐受性,，在局部導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)就是所謂的“脫靶毒性”。
臨床表現(xiàn)：呼吸困難(53%),、咳嗽(35%),、發(fā)熱 (12% )、胸痛 (7% ),，心動(dòng)過速,、疲勞、寒戰(zhàn),、口唇發(fā)紺,、呼吸衰竭，肺部可聞及濕性啰音或 Velcro 啰音,，且約 20%患者無任何癥狀1-2,。 病程：爆發(fā)性、急性,、亞急性,、慢性、隱匿性3。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,，CIP 的發(fā)生率在 2%~5%之間,，死亡率約為 0.2%，因 CIP 中斷免疫治療的患者約占0.2%~4%,。 2019 年一項(xiàng)回顧性研究顯示,，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的 71 例晚期 NSCLC 患者 CIP的發(fā)生率卻高達(dá) 31%，死亡率 7%,。
不同部位腫瘤的 CIP 發(fā)生率存在差異：一方面可能與該器官的生理病理差異有關(guān),，另一方面可能是由于 ICI的應(yīng)用瘤種范圍和總體規(guī)模的局限性相關(guān)。 CIP的高危人群 接受 EGFR-TKI 聯(lián)合 ICI治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽性的NSCLC 患者,； 先前存在慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,，COPD)患者； 肺纖維化患者,； 目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者,。
肺癌中，腺癌發(fā)生CIP的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他病理類型,。
CIP 發(fā)生率受藥物種類的影響, PD-1的發(fā)生率顯著高于PD-L1的發(fā)生率,，且ICIs 聯(lián)合治療的 CIP 發(fā)生率高于單藥治療。
CIP中位時(shí)間：2.8個(gè)月 (9天-19.2個(gè) 月),。 CTLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1組中位時(shí)間：2.7個(gè)月 (9天-6.9個(gè)月) vs 單藥組中位數(shù)：4.6個(gè)月 (4.6天-19.2個(gè)月),，P=0.02。
如果符合以下條件可進(jìn)一步支持CIP的診斷： 新發(fā)或加重的呼吸困難,、咳嗽,、胸痛、發(fā)熱及乏力等,； 動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y,； 肺功能檢查提示DLCO降低； 限制性通氣功能障礙,； 診斷不明時(shí)可進(jìn)行活檢,。
1~2 級(jí)為輕癥 CIP，可在門診隨訪給藥,，根據(jù)治療情況嘗試 ICIs 再挑戰(zhàn),。 3~4 級(jí)為重癥CIP，應(yīng)收住入院進(jìn)行嚴(yán)密觀察開始藥物治療,，且必須永久停用 ICIs,。 重癥患者長(zhǎng)期使用激素需要考慮激素副作用。
12例患者在最初的肺炎事件后接受PD-1/PD-L1治療（最初肺炎完全緩解）,，9例患者在再次挑戰(zhàn)時(shí)沒有經(jīng)歷第二次肺炎事件,。然而3例患者在再次挑戰(zhàn)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肺炎,，其中1例患者最初為1級(jí)肺炎，另外兩例患者最初為2級(jí)肺炎,，再次用口服糖皮質(zhì)激素治療均得到改善,。
CIP發(fā)生率2-5%，受腫瘤類型,、藥物類型,、組織類型影響。 CIP中位發(fā)生時(shí)間在2.8個(gè)月左右,，但是時(shí)間范圍很大,，需要全程監(jiān)測(cè)。 CIP患者大部分為輕中度,，預(yù)后良好,，可考慮再次挑戰(zhàn)ICI治療，對(duì)于重癥患者需謹(jǐn)慎考慮,。 激素使用是最主要治療手段,，關(guān)鍵是早期，劑量要足,，遞減緩慢,，必要時(shí)考慮其他免疫抑制劑，如英夫利昔單抗,。 警惕激素治療后的感染,。 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-2020NCCN irAE 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-SITC 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-2019CSCO irAE（一） 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-2019CSCO irAE（二） 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-ESMO irAE 超全免疫相關(guān)不良反應(yīng)指南系列-ASCO/NCCN irAE解讀 【irAE知多少？】 免疫相關(guān)不良反應(yīng)之口腔苔蘚樣反應(yīng) 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的個(gè)性化治療探索 免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)中如何巧用激素？ 實(shí)體瘤免疫治療≥3級(jí)AE發(fā)生率低于化療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的神經(jīng)肌肉不良反應(yīng) 正說腫瘤,，享受分享的快樂,，歡迎關(guān)注轉(zhuǎn)發(fā)，讓更多人看到,！
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