視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的特征是急性視神經(jīng)炎（ON）和橫貫性脊髓炎（TM）同時或連續(xù)發(fā)作,。≥80%的NMO病例是由針對水通道蛋白4（aquaporin 4,，AQP4）的致病性免疫球蛋白G（IgG）自身抗體所致,，前者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中最豐富的水通道蛋白,。在AQP4-IgG陰性的NMO患者中，約有10-40%的患者存在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）IgG自身抗體,；值得注意的是,，MOG-IgG也可見于急性播散性腦脊髓炎（ADEM）的患者亞群（主要是兒童）。AQP4-IgG陽性的NMO主要是一種自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞?。╝utoimmune astrocytopathy）,，少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的繼發(fā)性損害是星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，丟失以及很可能的旁觀者炎癥（bystander inflammation）的結(jié)果,。相比之下,，MOG-IgG陽性患者可出現(xiàn)原發(fā)性脫髓鞘。NMO也可見于結(jié)節(jié)病,、感染性疾病,、結(jié)締組織疾病（CTDs）和副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者,，盡管病例數(shù)較少,。在一小部分患者中，病因尚不清楚（稱為特發(fā)性NMO）,。

AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性的NMO通常為復(fù)發(fā)病程,，在兩次發(fā)作之間沒有重大疾病進(jìn)展，盡管也有單相型MOG-IgG陽性病例的報道,。未經(jīng)治療的NMO可導(dǎo)致嚴(yán)重,、持續(xù)的視覺和運動功能障礙，因急性發(fā)作后不完全恢復(fù),；然而,，過去數(shù)年治療的進(jìn)步意味著多數(shù)NMO患者病情可以得到控制。大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）是急性發(fā)作期的主要治療手段,，而利妥昔單抗,、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）和其他免疫抑制劑用于維持長期穩(wěn)定,。依庫珠單抗（eculizumab）,、薩法利珠單抗（satralizumab）和依那利珠單抗（inebilizumab）的批準(zhǔn)，極大地擴展了AQP4-IgG陽性患者可用藥物的范圍,。

NMO存在許多尚未解決的疾病分類學(xué)和術(shù)語問題,，這是由于NMO與其他神經(jīng)免疫綜合癥共有的異質(zhì)性發(fā)病機制，以及事實上某些患者并未表現(xiàn)出完全的臨床綜合征（至少在最初起病時）,，而是孤立的ON,，TM，或更罕見的腦干或腦部炎癥,。實際上,，后者導(dǎo)致引入了術(shù)語“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）”，用于指代NMO及其不完全表型（formes frustes）,。MOG-IgG相關(guān)疾病患者中,，孤立的ON可能比在NMO中更常見，雖然同時有ON和脊髓炎病史的患者比例會隨著時間的推移而增加,。

發(fā)病率和患病率（incidence and prevalence）

NMO患者遍布世界各地,，可見于所有種族。但據(jù)報道,，發(fā)病率和患病率存在明顯的地區(qū)差異,，非白種人的患病率和發(fā)病率更高（圖1-2）。這一發(fā)現(xiàn)表明,，遺傳和/或環(huán)境因素可能在NMO病因和發(fā)病機制中發(fā)揮作用,。一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，馬提尼克島（拉丁美洲向風(fēng)群島中部法屬島嶼,，其中90％的人口為黑人）的NMOSD患病率是美國奧爾姆斯特德縣（其中82％的人口為白人）的2.6倍,，來自澳大利亞和新西蘭的一項研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的患病率是非亞洲人群的3倍,，盡管同一國家內(nèi)不同的亞洲族裔之間也有顯著差異,。因此，不同種族和地區(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾?。↖DD）患者中NMO患者的比例有顯著差異,。雖然只有1-2%的成年白人IDD患者為AQP4-IgG相關(guān)或MOG-IgG相關(guān)疾病，但在亞洲的一些研究中,，這些抗體陽性的患者占所有IDD成人患者的25-45%,。除了報道的非白種人NMOSD的高患病率，這種差異可能也反映了眾所周知的亞洲人群中典型多發(fā)性硬化（MS）的低患病率,。有兩項研究未發(fā)現(xiàn)如MS中觀察到的發(fā)病率和患病率呈緯度梯度變化的證據(jù),；然而，需要更多和更大樣本量的研究來更好地明確這個問題,。

圖1：各研究報道的估計患病率,，各國之間AQP4-IgG血清陽性率和性別比各不相同；每項研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示,；a：AQP4抗體采用基于細(xì)胞底物的實驗（cell-based assay,，CBA）檢測；b：AQP4 抗體采用免疫沉淀法檢測,；c：AQP4抗體采用基于組織底物的實驗通過免疫熒光法檢測,；d：AQP4 抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測；e：未描述AQP4抗體檢測的方法

圖2：各國報道的估計年發(fā)病率（每100000人每年）各不相同；每項研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示

值得注意的是,，在IDD兒童中,，MOG-IgG血清陽性率高于AQP4-IgG，而在成人中則相反,。的確,，3項大樣本兒童研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽性率較AQP4-IgG高5-8倍,，而在4項僅納入IDD成人的研究中,，AQP4-IgG陽性率較MOG-IgG高3-8倍 （納入這些研究報告的所有病例，匯總分析結(jié)果顯示高出4倍）,。評估AQP4-IgG相關(guān)和MOG-IgG相關(guān)疾病發(fā)病率的全國性研究很少。一項全國范圍的研究發(fā)現(xiàn),，荷蘭MOG-IgG相關(guān)疾病的發(fā)病率為0.16例/每10萬人每年,，兒童發(fā)病率（0.31例/10萬人每年）高于成人（0.13例/10萬人每年）,。在丹麥和奧地利,，AQP4-IgG相關(guān)疾病的全國發(fā)病率分別為0.02例/每10萬人每年和0.054例/每10萬人每年。

總的來說,，由于對疾病的認(rèn)識不斷提高,，對其模擬病進(jìn)行更好的鑒別而改進(jìn)診斷,，以及對AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測更為普及,，NMO的發(fā)病率和患病率預(yù)計在未來會增加。此外,，由于早期診斷和治療改善而導(dǎo)致的死亡率降低也可使得估計患病率增加,。

除了遺傳和環(huán)境因素外，研究之間估計患病率和發(fā)病率中觀察到的異質(zhì)性可能在一定程度上反映了數(shù)據(jù)來源,，病例確診,，診斷標(biāo)準(zhǔn)和所用抗體檢測方法的差異。此外,，在一些研究中,，置信區(qū)間很寬泛，一些報告了年齡調(diào)整后的患病率和發(fā)病率數(shù)據(jù)，而另一些則沒有,。因此,，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋可用的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

人口學(xué)

NMO可以發(fā)生于任何年齡,。在2個主要由成人患者組成的大型歐洲隊列中,，AQP4-IgG陽性患者的中位起病年齡為40歲，MOG-IgG患者的中位起病年齡為31歲,，但亞洲人群和黑人AQP4-IgG陽性患者的中位起病年齡可能更小,。女性比男性更常見，尤其是AQP4-IgG陽性NMO患者（男女比例為1:9-1:10）,。血清陰性NMO患者和MOG-IgG患者的女性優(yōu)勢并不明顯（圖1）,。

危險因素

NMO最強的危險因素是女性，尤其是AQP4-IgG陽性的NMOSD,。幾項研究發(fā)現(xiàn),，人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與NMO之間（與MS或與健康對照相比）存在明顯關(guān)聯(lián)，例如HLA-DRB1*03,。值得注意的是,，在一些人群中發(fā)現(xiàn)了不同的HLA相關(guān)性,，例如中國南方漢族AQP4-IgG陽性人群中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB1*0501,，在日本AQP4-IgG陽性的患者中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB1*0501和HLA-DRB1*1602（但在陰性人群中沒有發(fā)現(xiàn)）,。與HLA關(guān)聯(lián)一致,，一項全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，MHC區(qū)域的遺傳變異可能為歐洲裔AQP4-IgG陽性NMO患者的病因,。相比之下，只有1項研究分析了MOG-IgG患者的HLA等位基因,，但沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性,。這一發(fā)現(xiàn)可能表明獨立于T細(xì)胞的B細(xì)胞活化的作用；或者,，多種HLA II類/肽復(fù)合物可能在MOG-IgG相關(guān)的自身免疫中觸發(fā)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答。但是，在得出任何明確的結(jié)論之前，需要進(jìn)行更多和更大樣本的研究,。

已有研究討論了NMO的其他一些危險或保護因素,。IL17A的多態(tài)性被認(rèn)為會影響NMO的患病風(fēng)險,。此外,，有假說認(rèn)為與其他幼兒的接觸是預(yù)防NMO的保護性因素，與早期感染在降低疾病風(fēng)險方面的潛在作用相一致,。其他一些環(huán)境（如飲食）風(fēng)險因素也被提出,，但缺乏獨立的證實,。吸煙已被認(rèn)為對疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度有不利影響,，并且與NMO患者AQP4-IgG血清陽性相關(guān),。多項研究發(fā)現(xiàn)NMO患者的維生素D水平較低，一些研究發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D血清水平與發(fā)作嚴(yán)重程度,，疾病進(jìn)展和/或治療反應(yīng)呈反相關(guān),，盡管有相互矛盾的數(shù)據(jù)報道,。然而，目前還不完全清楚維生素D水平低是否易患NMO或是繼發(fā)于神經(jīng)功能殘疾,。在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中,，多數(shù)病例在急性發(fā)感染作（包括首次發(fā)作）之前有急性（主要是呼吸道感染）。但是,，還沒有確鑿的證據(jù)表明特定的感染與NMO的誘發(fā)或復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián),。有一些疫苗接種后發(fā)病的NMO的報道，但總體發(fā)病率低,。

AQP4-IgG相關(guān)疾病

抗原

AQP4是雙向滲透驅(qū)動的水通道,，陰離子和甘油（丙三醇）不可滲透，在血管周圍和軟腦膜周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞終足（endfeet）（分別與內(nèi)皮細(xì)胞基板[basal lamina]和軟腦膜直接接觸）中濃度最高,。AQP4也存在于室管膜細(xì)胞膜中,，但不見于少突膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元或脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞,。已報道了5種AQP4異構(gòu)體（isoform）,，但尚不清楚是否全部在人類中表達(dá)。與人類相關(guān)的2種異構(gòu)體是a異構(gòu)體（M1-AQP4）和c異構(gòu)體（M23-AQP4） AQP4 M1和M23單體可在膜中形成異四聚體和同四聚體,，每種單體均包含水選擇性孔,。M23同四聚體和M1/M23異四聚體進(jìn)一步組裝成正交的顆粒陣列。每個單體由6個跨膜的α螺旋和2個孔螺旋組成,。來自NMO患者的重組AQP4-IgG與水通道的細(xì)胞外環(huán)結(jié)合,，并需要環(huán)C和環(huán)E中特定的保守氨基酸才能結(jié)合,。

組織病理學(xué)

AQP4-IgG陽性患者CNS病變的特征是血管中心性IgG和IgM沉積,，在血管周圍最為突出（與膠質(zhì)界膜[glia limitans]內(nèi)AQP4高表達(dá)相對應(yīng)），以及補體沉積和由巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì),，中性粒細(xì)胞,、嗜酸性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和一些T細(xì)胞組成的細(xì)胞浸潤 （圖3）,。標(biāo)志性的組織病理學(xué)診斷特征包括大量星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失,，少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的保留或繼發(fā)性丟失取決于病變的階段和發(fā)作的嚴(yán)重程度。神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的繼發(fā)性丟失是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和/或旁觀者炎癥損傷所致,。

圖3：AQP4-IgG陽性患者的致病機制,；AQP4-IgG相關(guān)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病變特征是IgG和補體沉積（主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞終足）伴星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，以及繼發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元丟失,；補體沉積物包括C9neo,，這表明終端補體途徑的激活導(dǎo)致了膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成；病變內(nèi)存在各種類型的免疫細(xì)胞浸潤,，包括巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞,，中性粒細(xì)胞,，嗜酸性粒細(xì)胞，B細(xì)胞和T細(xì)胞,；嚴(yán)重的炎癥可能會導(dǎo)致壞死空洞病變,；BBB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng),；MHC：主要組織相容性復(fù)合體,；TCR：T細(xì)胞受體

在某些病變中，AQP4丟失,，但其他星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物仍可檢測到,，例如膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），這表明AQP4的消失先于星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失,。一些研究表明,，最初的（潛在可逆的）AQP4丟失可能是AQP4內(nèi)化和內(nèi)溶酶體降解的結(jié)果，盡管有矛盾的數(shù)據(jù)報道,。有趣的是,，一項研究發(fā)現(xiàn)，在補體激活缺失的情況下,，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞中的AQP4反應(yīng)性喪失,。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)大面積壞死和空洞化，活動期和非活動期病變均可見壁增厚和透明化,。

AQP4-IgG陽性患者的病變分布和嚴(yán)重程度可能反映了AQP4表達(dá)水平（視神經(jīng),，脊髓，間腦和極后區(qū)高于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域）,，腦區(qū)間超分子AQP4聚集的比例（脊髓和視神經(jīng)高）和血腦屏障（BBB）通透性（腦室周圍器官,，包括極后區(qū)，通透性更大）的差異,。盡管在一些組織和器官（例如腎臟）中AQP4高表達(dá),，但CNS外炎癥相對缺乏，認(rèn)為部分原因是補體激活調(diào)節(jié)因子（即CD46,、CD55和CD59）在外周的共表達(dá)比在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中更多,。此外，盡管在培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞中有AQP4和補體激活調(diào)節(jié)因子共定位的報道,，但在與內(nèi)皮細(xì)胞接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足,，細(xì)胞培養(yǎng)以及正常人腦和脊髓中似乎基本不存在，致使BBB的終足特別容易受到補體介導(dǎo)的損害,。補體激活表達(dá)調(diào)節(jié)因子對星形膠質(zhì)細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞接觸的依賴性還可解釋在動物模型極后區(qū)中觀察到的輕度病理改變,，其相對缺乏固有的血腦屏障，以及AQP4-IgG陽性NMOSD患者的可逆性MRI病變和因極后區(qū)病變引起的頑固性惡心，嘔吐或呃逆（所謂的極后區(qū)綜合征）,。

病理生理學(xué)

除了組織病理學(xué),，其他一些間接證據(jù)也支持AQP4-IgG在NMO發(fā)病機理中的作用。例如,，AQP4-IgG的存在對NMO及其不完全表型具有高度特異性,，而AQP4-IgG和生成AQP4-IgG的漿母細(xì)胞血清濃度與NMO疾病活動大致相關(guān)。事實上,，血清AQP4-IgG水平通常在復(fù)發(fā)前不久就升高,，而在緩解期則下降（盡管并非總是如此，例如接受免疫抑制劑的患者）,。因此,，在急性發(fā)作期，發(fā)現(xiàn)中位AQP4-IgG血清濃度較高,。在日本AQP4-IgG陽性患者中,，血清抗體高滴度與完全性失明和MRI上廣泛或大的腦部病變有關(guān)，且滴度與MRI上脊髓病變長度呈正相關(guān),。值得注意的是,，復(fù)發(fā)期間AQP4-IgG水平的增加與其他自身免疫抗體的增加是不平行的。此外,，AQP4-IgG的存在可預(yù)示最初表現(xiàn)為孤立性O(shè)N,，TM或腦干腦炎的患者將來會出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及后期轉(zhuǎn)化為NMO。

支持AQP4-IgG致病作用的進(jìn)一步證據(jù)是,，其屬于補體激活I(lǐng)gG1亞類,，并且在臨床發(fā)作時出現(xiàn)伴隨著腦脊液中補體C5a濃度的增加。與緩解期相比,，AQP4-IgG在復(fù)發(fā)期也更常出現(xiàn)于腦脊液中,。此外，消除血清抗體水平（例如PEX或IA）,，靶向B細(xì)胞,，漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞以及抑制終末補體級聯(lián)反應(yīng)的治療對AQP4-IgG陽性NMOSD有效。接受利妥昔單抗治療的患者中B細(xì)胞的再出現(xiàn)與AQP4-IgG水平升高和突破性發(fā)作（breakthrough attacks）有關(guān),。最后，NMO中MRI病變的好發(fā)部位與AQP4高表達(dá)部位相關(guān),。

AQP4-IgG致病作用的更直接證據(jù)來自動物實驗,，其中靜脈或腹腔注射或腦內(nèi)注射患者IgG和人補體導(dǎo)致AQP4表達(dá)下降，隨后出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失,，補體沉積,，脫髓鞘和壞死，這可以通過補體抑制劑預(yù)防。同樣的,，AQP4-IgG陽性患者血清與人補體結(jié)合使用可在體外破壞小鼠原代星形膠質(zhì)細(xì)胞和AQP4轉(zhuǎn)染的人細(xì)胞,，并可在野生型小鼠（而非AQP4缺失[AQP4-null]小鼠）脊髓切片培養(yǎng)中重現(xiàn)NMOSD典型病變病理?？臻g阻斷AQP4-IgG和AQP4之間的相互作用或與工程化的非致病性AQP4抗體預(yù)孵育可以在AQP4-IgG轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,，離體脊髓切片模型和小鼠模型中抑制體外的致病過程。AQP4-IgG的Fc區(qū)的修飾對于免疫細(xì)胞受體和補體蛋白的結(jié)合必不可少,，也可阻斷致病過程,，進(jìn)一步支持抗體依賴和補體依賴的細(xì)胞毒性作用。

有趣的是,，不同的個體AQP4-IgG抗體表位特異性的差異可能導(dǎo)致C1q結(jié)合或激活的差異,，從而使得補體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)程度的不同。盡管其他因素（例如BBB功能和抗體親和力）也可能在此過程中起作用,，但這可以幫助解釋為什么低滴度AQP4-IgG可以在某些患者中引起急性發(fā)作,，而在其他患者中卻不能。此外,，這表明可能需要監(jiān)測AQP4-IgG亞群（而不是總IgG滴度）才能進(jìn)行可靠的復(fù)發(fā)預(yù)測,。

AQP4-IgG激活的補體被認(rèn)為通過BBB吸引粒細(xì)胞；事實上,，NMOSD患者腦脊液中的中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞均增加,。此外，在NMOSD患者和暴露于AQP4-IgG的動物中,，AQP4-IgG的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合Fc區(qū)可能激活巨噬細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，所有這些都存在于伴一定脫顆粒（degranulation）跡象的病變中,。為了支持粒細(xì)胞的致病作用,，在動物模型中，粒細(xì)胞（毒素）抑制劑和嗜酸性粒細(xì)胞耗竭可降低病變的嚴(yán)重程度,，而嗜酸性粒細(xì)胞增多或使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療可導(dǎo)致疾病加劇,。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是通過分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶而使疾病惡化，而嗜酸性粒細(xì)胞則通過促進(jìn)抗體或補體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)而推動疾病發(fā)展,。嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-4,，其可促進(jìn)2型T輔助（TH2）細(xì)胞反應(yīng)，從而利于自身抗體的合成,。

NMO發(fā)病機制中涉及的其他細(xì)胞類型還包括B細(xì)胞和漿細(xì)胞,，其存在是由B細(xì)胞友好環(huán)境（即腦脊液中BAFF，APRIL和CXCL13水平升高）促進(jìn)的,，可能是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞激活和TH細(xì)胞共同作用的結(jié)果,，為B細(xì)胞同型轉(zhuǎn)換和親和力成熟所必需。由于缺乏調(diào)節(jié)性B細(xì)胞或IL-10表達(dá)降低以及大量活化的鞘內(nèi)B細(xì)胞而導(dǎo)致的B細(xì)胞調(diào)節(jié)特性受損，也可能促進(jìn)發(fā)病,。同樣,，由于免疫細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過多產(chǎn)生IL-6，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成可能會受到干擾,，其可促進(jìn)分泌IL-17的TH17細(xì)胞的生成,，從而驅(qū)動中性粒細(xì)胞的募集。事實上,，在NMOSD患者的腦脊液和血清中,，TH17細(xì)胞的比例和TH17相關(guān)細(xì)胞因子的濃度都有所增加。NMOSD病變中還包含一些細(xì)胞毒性CD3+和CD8+T細(xì)胞,。T細(xì)胞對發(fā)病機制貢獻(xiàn)的進(jìn)一步證據(jù)是基于NMOSD與HLA等位基因的關(guān)聯(lián),，有報道稱其可增強B細(xì)胞和T細(xì)胞的協(xié)同作用。此外,，AQP4反應(yīng)性T細(xì)胞足以在小鼠模型中誘導(dǎo)出NMOSD表型,。這些模型還表明，對AQP4耐受性的喪失是針對這種自身蛋白的自身反應(yīng)性疾病發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟,。

CNS抗原特異性T細(xì)胞還可以通過開放BBB幫助AQP4-IgG進(jìn)入CNS,。事實上，在幾種被動轉(zhuǎn)移動物模型中,，循環(huán)的AQP4-IgG僅在CNS抗原特異性T細(xì)胞存在的情況下才會誘導(dǎo)CNS損傷,。但是，這一理論受到另一項研究的挑戰(zhàn)，該研究表明在沒有致腦炎的T細(xì)胞的情況下,，用弗氏完全佐劑（complete Freund’s adjuvant）進(jìn)行預(yù)處理后，會形成NMO樣病變,。而且,，IgG可以通過伴有孔毛細(xì)血管的腦室周圍器官、腦膜或腦實質(zhì)血管自行進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然相對少量的AQP4-IgG通過完整的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能不會引起主要的組織損傷，但可導(dǎo)致屏障破壞（因作為AQP4-IgG主要靶點的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足形成了BBB的基本元素），致使產(chǎn)生自我放大過程,。因此,，在較新的被動轉(zhuǎn)移大鼠模型中，當(dāng)使用具有高親和力和致病性的物種特異性重組抗體和延長暴露時間時,，不需要CNS抗原特異性T細(xì)胞引發(fā)AQP4-IgG誘導(dǎo)的損傷,。然而,，值得注意的是,，致腦炎的T細(xì)胞應(yīng)答的存在顯著增強了病變的形成。似乎合理的認(rèn)為在NMOSD中觀察到的擴增的CNS/AQP4特異性T細(xì)胞在人類疾病中發(fā)揮類似作用,。

已經(jīng)討論了自然殺傷細(xì)胞和抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)在NMOSD發(fā)病機制中的潛在作用,，但仍存在爭議。其他可能與NMOSD有關(guān)的發(fā)病機制包括谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性反應(yīng),、旁觀者炎癥損傷以及由于內(nèi)化導(dǎo)致AQP4阻滯或丟失而引起的水平衡失調(diào),。一些研究組提出，主要的效應(yīng)機制可能在腦區(qū)之間有所不同,，例如，取決于M1和M23 AQP4的局部比例的差異,。這可能部分解釋了AQP4-IgG陽性NMO的多種病理特征,，也可說明盡管存在腦膜炎癥,，皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和皮質(zhì)神經(jīng)元丟失的證據(jù),，但皮質(zhì)中無脫髓鞘性病變,。

一項研究表明，在AQP4-IgG陽性NMOSD中,，中樞和外周B細(xì)胞耐受性檢查點均存在缺陷,，導(dǎo)致多反應(yīng)性和自反應(yīng)性的新遷移/過渡和成熟的幼稚B細(xì)胞過多，這也可見于重癥肌無力,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和其他自身免疫性疾病。這些細(xì)胞可能提供了更易于發(fā)生抗原驅(qū)動的B細(xì)胞體細(xì)胞突變的細(xì)胞池,，從而導(dǎo)致AQP4反應(yīng)性細(xì)胞,，并可解釋AQP4-IgG陽性NMOSD的兩個基本方面：存在抗原特異性AQP4-IgG和過度的系統(tǒng)性自身免疫。

MOG-IgG相關(guān)疾病

抗原

MOG屬于免疫球蛋白超家族,，是一種固有（內(nèi)源性,，intrinsic）膜糖蛋白，具有2個跨膜結(jié)構(gòu)域,，2個胞外結(jié)構(gòu)域和1個胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域,。MOG在少突膠質(zhì)細(xì)胞表面和髓鞘最外層表面表達(dá)，但僅占所有髓鞘蛋白的一小部分,。盡管尚未完全闡明其確切功能,，但推測其在細(xì)胞粘附，少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)定性,，髓鞘/免疫系統(tǒng)相互作用以及作為神經(jīng)生長因子（NGF）的結(jié)合伴侶中發(fā)揮作用,。

組織病理學(xué)

MOG-IgG患者的病變特征為伴MOG明顯丟失的脫髓鞘（與其他髓鞘蛋白，例如髓鞘堿性蛋白和髓鞘相關(guān)糖蛋白[MAG]相比）,，軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞相對保留（盡管描述有軸索球樣變,，表明一些軸索損傷可能是繼發(fā)于脫髓鞘或炎癥，偶爾也可見少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡）,。此外,，病變中細(xì)胞浸潤，包括巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞,，T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞為主],，粒細(xì)胞和相對較少的B細(xì)胞，以及IgG和補體沉積（圖4）,。與MS不同,，MOG-IgG患者病變中AQP4保留甚至增加,，沒有營養(yǎng)不良性星形膠質(zhì)細(xì)胞，而為肥大的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（包括偶可見Creutzfeldt–Peters細(xì)胞）,，以及致密的GFAP陽性網(wǎng)絡(luò),。

圖4：MOG-IgG陽性患者的推測疾病機制；MOG-IgG陽性患者的細(xì)胞浸潤主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（某些含有MOG陽性髓鞘降解產(chǎn)物）,，T細(xì)胞（主要是CD4+而非CD8+,，與多發(fā)性硬化相反）和粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和可能有的嗜酸性粒細(xì)胞）；病變內(nèi)B細(xì)胞的數(shù)量較T細(xì)胞少,；免疫球蛋白沉積物典型的為IgG（通常不是IgM）,，在巨噬細(xì)胞內(nèi)和活動性脫髓鞘區(qū)域中沿髓鞘可檢測到補體（包括C9neo），但不是像AQP4-IgG陽性NMOSD中觀察到的那樣血管中心性表現(xiàn),；與AQP4-IgG陽性患者相比,，MOG-IgG陽性患者中IgG和補體沉積均較不明顯，且出現(xiàn)率較低,；在AQP4-IgG相關(guān)病變中描述的血管壁增厚現(xiàn)象在MOG-IgG陽性患者中未被發(fā)現(xiàn),；有趣的是，部分區(qū)域MOG染色缺失,，但吞噬性巨噬細(xì)胞未見明顯浸潤,，提示有可能存在其他病理機制，如MOG的內(nèi)化或下調(diào)或參與了發(fā)??；BBB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng),；MAC：膜攻擊復(fù)合物,；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體

盡管與所謂的II型MS病變存在大量重疊,，但類似于ADEM中觀察到的血管周圍脫髓鞘似乎是一個特征性發(fā)現(xiàn),，可將MOG-IgG患者的病變與典型的融合性MS病變區(qū)分開來。然而,，由于研究之間結(jié)果不一致,，額外融合性脫髓鞘的出現(xiàn)率仍存在爭議；為了解釋這種差異,，推測融合模式可能只在疾病的后期階段形成,。此外，MOG-IgG陽性患者的融合病變被認(rèn)為是由相鄰靜脈周圍病變交融所致,，而非在MS所見的輻射狀擴散（radial diffusion）,。有趣的是，在一部分ADEM患者中也觀察到了血管周圍脫髓鞘和融合脫髓鞘并存，在某些病例中,，ADEM也與MOG-IgG相關(guān),。

與AQP4-IgG陽性NMOSD相似，在MOG-IgG相關(guān)疾病中,，視神經(jīng)和脊髓外的CNS病變并不少見,，且兒童均比成人更容易出現(xiàn)腦部病變。后一種現(xiàn)象的確切原因尚不清楚,，但可能與空間表達(dá)模式,、BBB構(gòu)型、抗體（表位）特異性,，構(gòu)象敏感性和親和力方面的差異有關(guān),。需要強調(diào)的是，皮質(zhì)脫髓鞘,，在AQP4-IgG陽性NMOSD中幾乎不存在,，但在累及腦部的MOG-IgG陽性患者中較為常見，通常與腦膜炎癥相關(guān),。在一些MOG-IgG陽性患者中已經(jīng)觀察到了軟腦膜下病變,，這在MS中常見（特征性的為廣泛受累），在ADEM患者中偶可見,，但在其他炎癥性CNS疾病中大多不存在。此外,，與病程相似的MS患者相比,，嚴(yán)格的（完全的）皮質(zhì)內(nèi)病變似乎更為突出和常見。

病理生理學(xué)

將NMO患者的MOG-IgG注射到小鼠大腦已被證明會導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白表達(dá)的改變,，以及接觸蛋白相關(guān)蛋白1和錨蛋白（ankyrin）3的表達(dá)降低,，而后者是Ranvier結(jié)完整性和動作電位觸發(fā)所必需的軸突蛋白；這些效應(yīng)與人類補體無關(guān),，或僅與微弱的C5b-9免疫反應(yīng)有關(guān),。與人MOG-IgG相關(guān)疾病類似（但與AQP4-IgG陽性NMOSD相反），病變病理較輕,，無少突膠質(zhì)細(xì)胞,、星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元死亡，無軸索變性,，病變在2周內(nèi)可逆,。這一發(fā)現(xiàn)與臨床觀察結(jié)果一致，MOG-IgG陽性疾病往往導(dǎo)致一些患者的可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,，但不像其他疾病患者那樣導(dǎo)致嚴(yán)重和永久的殘疾,。在這種動物模型中發(fā)生輕微變化的原因之一可能是，基于細(xì)胞底物的實驗（CBA）和免疫組織化學(xué)證實，人MOG-IgG中只有一小部分與嚙齒動物MOG有反應(yīng),。此外,，本研究中用于檢測人血清中MOG-IgG的檢測方法未使用人全長MOG作為抗原底物（推薦如此），并且在小鼠中未觀察到白細(xì)胞浸潤,。

在另一項研究中,，從高滴度MOG-IgG患者中純化出的IgG對嚙齒類MOG有反應(yīng)，導(dǎo)致明顯的和人補體依賴性的髓鞘降解,，在體外小鼠模型中表現(xiàn)為髓鞘堿性蛋白丟失,，以及軸索功能紊亂和腫脹的征象。然而,，這些結(jié)果無法在其他對嚙齒類MOG有反應(yīng)的血清中重現(xiàn),。推測表位特異性、滴度和IgG亞類組成的差異可確定補體激活的程度,，從而解釋動物模型中觀察到的來自不同患者的IgG的不同作用,。這些差異還可能潛在影響人類疾病的表型，病程和嚴(yán)重程度,，更重要的是,，在許多患者中發(fā)現(xiàn)表位識別隨著時間的推移趨于穩(wěn)定。值得注意的是,，大多數(shù)患者的MOG-IgG對CC′環(huán)狀結(jié)構(gòu)中脯氨酸42的免疫優(yōu)勢區(qū)域有反應(yīng)性,，但15%兒童患者和25%成人患者的MOG-IgG可以識別其他表位。除了抗體本身之外,，其他因素,，如BBB破壞或T細(xì)胞激活，可能是人類疾病病變形成所必需的,。與AQP4-IgG類似,，MOG-IgG在緩解期仍可檢測到，部分滴度相對較高,，這支持了后一種假說,。一項研究強調(diào)了與T細(xì)胞的相互作用，其中來自MOG-ON患者的親和純化抗體可識別CC′和MOG的FG環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的表位,，引起脫髓鞘伴C9neo沉積,，并可見當(dāng)與髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞共轉(zhuǎn)移時，體內(nèi)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤增加,。

在隊列水平上,，疾病活動期中位MOG-IgG水平高于緩解期，并且高滴度與成人ON的更嚴(yán)重表型有關(guān),。這些發(fā)現(xiàn)與該抗體在人類疾病中的直接致病作用一致,。

MOG抗體可以多種方式影響細(xì)胞功能或生存能力,。在一項使用MOG轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞的體外研究中，IgG同人全長MOG反應(yīng)導(dǎo)致IgG與MOG-EmGFP共定位的表面結(jié)合,，膜攻擊復(fù)合物的形成,，抗體內(nèi)化和補體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。提出的其他致病機制包括阻斷NGF與MOG的結(jié)合,，從而導(dǎo)致軸索的生長和存活受損,；MOG的調(diào)理作用，即被髓樣抗原呈遞細(xì)胞識別,，內(nèi)化,，加工和呈遞，隨后導(dǎo)致MOG反應(yīng)性,，致腦炎的T細(xì)胞活化（稱為自身抗體增強T細(xì)胞活化）,。

盡管MOG-IgG主要在鞘外產(chǎn)生，但MOG蛋白僅在CNS中表達(dá),。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了這樣的假設(shè),，即通過腦脊液引流到外周淋巴結(jié)的MOG可能觸發(fā)了這一過程；然后,，在CNS駐留的吞噬細(xì)胞上進(jìn)行MOG呈遞可促進(jìn)CNS內(nèi)T細(xì)胞的重新激活,。

在血清AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者中，NMO的病理生理學(xué)仍有待闡明,，可能是異質(zhì)性的,。

疼痛的機制

已經(jīng)提出各種機制作為NMO中神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)。例如,，AQP4-IgG介導(dǎo)的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白2（與AQP4共定位）的丟失可能導(dǎo)致由細(xì)胞外谷氨酸積累引起的疼痛通路的興奮和抑制之間的失衡,。MOG-IgG介導(dǎo)的MOG丟失可能使得NGF耗竭，并可引起局部NGF濃度升高,，導(dǎo)致無髓鞘TrkA表達(dá)的疼痛性脊髓纖維異常發(fā)芽，包括在脊髓后外側(cè)束,。此外,，炎性病變可影響腦干中的疼痛產(chǎn)生通路，而腦干在AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者中常有累及,。

臨床表現(xiàn)

如前所述，NMO主要出現(xiàn)ON和TM的發(fā)作,，但在某些患者中可有大腦和腦干病變（圖5）,。NMO相關(guān)的ON通常會導(dǎo)致視物模糊（hazy vision）和高對比度視敏度（visual acuity，VA）（根據(jù)Snellen表評估）下降,，盡管在一些患者中只有低對比度VA或色覺（導(dǎo)致色彩飽和度降低）受到影響,。此外，無論是AQP4-IgG陽性患者還是MOG-IgG陽性患者，NMO常導(dǎo)致暗點（VA減弱的視野區(qū)域）,。在AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者急性發(fā)作期,，表現(xiàn)為急性O(shè)N的單眼或雙眼的視力喪失可以是輕微的，也可進(jìn)展為完全性（但大部分是暫時性的）功能性失明（定義為VA≤0.1）,。ON起病通常在眼痛和/或眼球運動疼痛之前或伴隨出現(xiàn),，尤其是在視神經(jīng)球后部受累的情況下。與MS患者相比,，NMO患者雙眼同時出現(xiàn)ON的情況更常見,，且MOG-IgG陽性患者可能比AQP4-IgG陽性患者更易出現(xiàn)。從長遠(yuǎn)來看,，大多數(shù)AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者的右眼和左眼都會受到影響,。

圖5：NMO臨床表現(xiàn)；視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎是NMO的主要癥狀,，盡管有些患者也可有大腦或腦干受累,，并可能出現(xiàn)多種不同的癥狀；在2項歐洲研究中,，50％的AQP4-IgG陽性患者和74％的MOG-IgG陽性患者起病時表現(xiàn)為視神經(jīng)炎（單獨或合并其他癥狀）,，而52％的AQP4-IgG陽性患者和34％的MOG-IgG陽性患者起病時表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng),；SIADH：抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征

與TM相關(guān)的癥狀范圍從輕度的感覺異常到非常嚴(yán)重的感覺運動痙攣性四肢癱瘓,。癥狀通常會從足上升到軀干的“感覺平面”，并且多以病變部位的疼痛為先兆,。TM還可以引起膀胱,，直腸和/或勃起功能障礙，其癥狀包括膀胱過度活動和尿潴留（常需留置導(dǎo)尿）,，生活質(zhì)量（QOL）下降和生活方式需要改變,。Lhermitte征（短暫的電擊或異常樣感覺沿脊柱[四肢偶見]向下放射，由頸部屈曲誘發(fā),，是因脊髓丘腦柱中的脫髓鞘纖維拉伸所致）,，其并非MS特有的，也可見于AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性的TM患者,。

癥狀性腦部受累比以往認(rèn)為的更常見,，在MOG-IgG陽性患者和AQP4-IgG陽性患者中均可見。MOG-IgG陽性幼兒常為ADEM樣表現(xiàn),，其特征是腦?。ㄒ庾R障礙，行為改變,，癲癇發(fā)作）和多灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，與多發(fā)且通常較大的腦部炎癥性病變有關(guān),；約9歲以上的兒童和成人更多出現(xiàn)ON和脊髓炎，常不伴有腦病,。在AQP4-IgG陽性NMOSD中,，兒童大腦癥狀被認(rèn)為比成人更普遍。腦干在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性疾病中均可受累,，脊髓病變常延伸至延髓,。與腦部受累相關(guān)的常見癥狀包括癲癇發(fā)作（AQP4-IgG陽性兒童比成人更常見，而MOG-IgG陽性患者比AQP4-IgG陽性患者更多見）,，精神癥狀（例如抑郁和腦病表現(xiàn)）,，神經(jīng)心理缺陷（例如在急性發(fā)作和長期病程中出現(xiàn)注意力和記憶力下降）。其他提示腦部受累的常見癥狀包括頭痛,，由于延髓背側(cè)病變累及極后區(qū)所致的頑固性嘔吐或呃逆（通常見于AQP4-IgG陽性患者,，但也可在2-5％的MOG-IgG陽性患者中出現(xiàn)），以及癥狀性發(fā)作性睡病以及歸因于間腦炎的其他癥狀（通常見于AQP4-IgG陽性患者）,，例如抗利尿激素異常分泌,，甲狀腺功能減退，高泌乳素血癥,，繼發(fā)性閉經(jīng),，溢乳，低體溫,，低血壓,，肥胖和行為改變。此外,，腦部受累還可出現(xiàn)因大腦半球白質(zhì)病變所致的偏癱,，小腦腳或更罕見的小腦半球病變所致的小腦性共濟失調(diào)以及嗅覺缺失。腦干和/或上頸髓病變可導(dǎo)致呼吸功能不全,，如果不盡早和有效治療,，可能會危及生命。

疼痛和觸物感痛（dysesthesia,，令人不快的異常感覺）常見,，可能成為很大的負(fù)擔(dān)。在一項研究中,，表現(xiàn)為ON的MOG-IgG陽性患者中，有86%在ON發(fā)病前有頭痛,，在起病時伴有眼球活動疼痛,。NMO的脊髓炎通常伴有或隨后出現(xiàn)痛性強直性痙攣（tonic spasms），可能被誤認(rèn)為是痙攣狀態(tài)（spasticity）,。值得注意的是,，在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中,，通過MRI，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）或誘發(fā)電位（視覺誘發(fā)電位[VEP]/體感誘發(fā)電位）發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或脊髓的無癥狀損害并不少見,。

由于CNS外的AQP4的表達(dá),，已有肌炎，內(nèi)耳炎（internal otitis）,，胃炎和維生素B12缺乏癥的報道,，這可能是AQP4-IgG相關(guān)自身免疫性CNS外并發(fā)癥。此外,，AQP4-IgG陽性NMOSD常伴隨其他自身免疫性疾病,，包括結(jié)締組織疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，干燥綜合征,，抗磷脂綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，重癥肌無力,，乳糜瀉等，在罕見病例中,，可合并其他CNS自身免疫性疾病如抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎,。共患病的存在會使得臨床表現(xiàn)有所變化，在對NMO患者做出治療決定時也需要考慮到這些,。

病程

在大多數(shù)病例中,，NMO始于一次ON（約占AQP4-IgG陽性患者的45％，MOG-IgG陽性患者的64％）或TM（約占AQP4-IgG陽性患者的47％,，MOG-IgG陽性患者的24％）的急性發(fā)作,。起病時同時出現(xiàn)ON和TM相對較少（見于4.4％的AQP4-IgG陽性患者和10％的MOG-IgG陽性患者）。雙側(cè)ON在NMO起病時并不少見,，在MOG-IgG陽性患者中更常見,。首次發(fā)作有時伴有腦部或腦干病變，可能沒有臨床癥狀,。少數(shù)病例起病時可以表現(xiàn)為孤立性腦部或腦干病變,。

復(fù)發(fā)率

如果不治療，幾乎所有AQP4-IgG陽性患者都會復(fù)發(fā),，但在一部分MOG-IgG陽性患者中描述了單相病程,。第一次發(fā)作與第二次發(fā)作的時間間隔因患者而異；在一項研究中,，AQP4-IgG陽性患者的中位間隔時間為9個月,，在另一項研究中，MOG-IgG陽性患者的中位時間間隔為5個月,，但在2項研究中,，部分患者的第二次發(fā)作均發(fā)生在第一次發(fā)作數(shù)年后,。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷“單相型”疾?。ú⒁虼藳Q定長期治療）,。類似地,，在孤立性O(shè)N或TM起病的患者中,，轉(zhuǎn)化為NMO的時間可能從不到一周到數(shù)年不等。因此,，在給定的隊列中,，MOG-IgG相關(guān)疾病復(fù)發(fā)患者的比例取決于觀察時間,；在一項研究中，60%的患者在12個月后復(fù)發(fā),，近80%在48個月后復(fù)發(fā),，93%在≥8年復(fù)發(fā)。同樣,，在北美隊列中有80％在60個月后復(fù)發(fā),。在2項大型的歐洲研究中，發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽性患者的中位年復(fù)發(fā)率（ARR）比AQP4-IgG陽性患者高,，其中中位ARR在MOG-IgG陽性患者伴復(fù)發(fā)性病程以及有ON和脊髓炎病史中最高,。這些研究中，在AQP4-IgG陽性患者的中位時間60個月,，MOG-IgG陽性患者的中位時間52個月后,，分別有66％和44％的患者經(jīng)歷了至少1次ON發(fā)作和TM發(fā)作。

急性發(fā)作后的恢復(fù)

盡管急性發(fā)作后癥狀可以完全緩解,，尤其是如果早期治療的話,，但2項歐洲研究報告稱，AQP4-IgG陽性患者中,，66％的ON發(fā)作后和>80％的TM發(fā)作后,，癥狀沒有恢復(fù)或不完全恢復(fù)；而在MOG-IgG陽性患者中,，48％的ON發(fā)作后和65％（至少所有患者都可部分恢復(fù)）的TM發(fā)作后,，癥狀無法完全恢復(fù)。盡管這些數(shù)據(jù)表明MOG-IgG陽性疾病的總體發(fā)作嚴(yán)重程度較低,，但應(yīng)考慮到2次研究之間的嚴(yán)重程度定義和觀察時間有所不同,。此外，OCT研究表明,，MOG-IgG陽性隊列中較高的ON發(fā)作率可能抵消了每次發(fā)作所承受的整體較低的組織損傷程度,。此外，在MOG-IgG患者中，靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療后的發(fā)作以及類固醇激素依賴癥狀（包括慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)?。┮埠艹Ｒ姟Ｈ绻紤]患者而不是發(fā)作,，34%的AQP4-IgG陽性患者至少發(fā)作一次而無恢復(fù),，46%的MOG-IgG陽性患者至少發(fā)作一次而無恢復(fù)或很少恢復(fù)。在這2項研究中,，第一次發(fā)作后完全恢復(fù)是最常見的,，而在更多的隨后發(fā)作后恢復(fù)率較低。

與病程相關(guān)的因素

血清抗體狀態(tài),，遺傳背景和起病年齡可決定NMO臨床表現(xiàn),，發(fā)作嚴(yán)重程度和預(yù)后的差異。一些研究表明,，黑人患者比亞洲和白人患者發(fā)生嚴(yán)重發(fā)作的頻率更高,，而白人患者的腦部或腦干受累的發(fā)生率低于亞洲和黑人患者。腦部受累在兒童中更為多見,，起病較晚（>50歲）與更多的運動殘疾和可能更高的死亡率趨勢相關(guān),。

隨時間累積的殘疾

急性發(fā)作后的不完全恢復(fù)導(dǎo)致隨著時間的推移殘疾的累積，通常使用擴大殘疾狀態(tài)量表（EDSS）來評估,，該量表最初是為MS開發(fā)的,。但是，EDSS的局限性在于其主要著重于行走障礙,，而不能充分反映視覺缺損,；即使存在完全性雙側(cè)視力喪失，孤立性O(shè)N患者也無法達(dá)到高于4分的EDSS評分,。

在對AQP4-IgG陽性,，病程≥12個月的歐洲患者進(jìn)行的一項研究中，EDSS評分中位年增長0.65,，在最后一次隨訪檢查（中位病程為60個月,，范圍為0-390個月）時中位EDSS評分為5（也就是說，殘疾嚴(yán)重到足以影響完整的日?；顒?，獨立行走約200米而不休息）。在病程≥100個月的患者中,，中位EDSS評分為6.5（也就是說,，需要持續(xù)雙側(cè)輔助下可行走20米而不休息）；值得注意的是,，仍有20％的患者行走不受限（EDSS<4）,。純感覺癥狀與較好的長期預(yù)后相關(guān)，而四肢癱瘓與脊髓炎起病的患者較差的長期預(yù)后相關(guān),。在最后一次隨訪中,，起病后6-284個月,，有4％的患者死于NMO相關(guān)原因（包括呼吸困難和與急性疾病相關(guān)的心臟驟停）。

也可能是由于VA在EDSS中的代表性不足,，MOG-IgG患者的ON/TM發(fā)作率較高,，以及研究組觀察時間的差異，歐洲MOG-IgG陽性患者在最后一次隨訪時的EDSS評分（中位評分為2.5[相當(dāng)于累及兩個功能系統(tǒng)的輕度殘疾]）較AQP4-IgG陽性隊列中低,。在觀察期≥100個月的患者中,，EDSS中位評分為3（即行走不受限，累及1個功能系統(tǒng)的中度殘疾或累及3-4個功能系統(tǒng)的輕度殘疾）,。

MOG-IgG陽性患者的主要長期后遺癥是視覺障礙,。在一個歐洲隊列中，有ON病史的患者中約有1/4至少有1只眼存在功能性失明（80%的患者經(jīng)歷過> 3次的ON發(fā)作）,，而另外10％的患者則存在嚴(yán)重的視覺缺陷,。而在中位時間50個月后，所有MOG-IgG患者中有大約50%出現(xiàn)了一定程度的視力喪失,。在>80％的患者中,，至少有1次雙眼因ON受累。相比之下,，在北美隊列中,，只有6％的患者在最后一次就診時VA≤20/200，符合法定盲（legal blindness）,。造成這種不同的確切原因尚不清楚,，但可能包括觀察時間、納入兒童的比例,、臨床環(huán)境和治療的差異,。在歐洲隊列中位時間50個月后，約30％的MOG-IgG患者出現(xiàn)了一定程度的癱瘓,。在最后一次隨訪中,，25%有脊髓炎病史的患者由于癱瘓和/或步態(tài)共濟失調(diào)導(dǎo)致行走功能受損，但嚴(yán)重的癱瘓罕見（4%）,。此外,，在最后一次隨訪中，有69％的患者存在膀胱,，直腸和/或勃起功能障礙,。在北美一個大型隊列中（中位隨訪時間為24個月），在最后一次就診時,，有6％的患者需要行走輔助,，而膀胱或直腸功能障礙（44％）和勃起功能障礙（33％）相對常見。在歐洲研究的最后一次隨訪時，50例MOG-IgG患者中,，只有1例死于腦干腦炎,。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

2015年，國際NMO診斷小組（IPND）提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn),，其將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名,，以AQP4-IgG作為分層，陽性和陰性情況其診斷要求不同（參見：中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）,。

由于抗體檢測的可靠性有限，因此除了AQP4-IgG血清學(xué)檢查外,，上述標(biāo)準(zhǔn)還考慮了臨床癥狀和MRI發(fā)現(xiàn),，并附有“紅旗征”列表，如果存在,，應(yīng)警惕其他疾病的可能（參見：中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）,。

附框1  疑似NMOSD患者的“紅旗征”

新標(biāo)準(zhǔn)中包括了AQP4-IgG陰性或未知狀態(tài)的情況。但是,，這些標(biāo)準(zhǔn)是基于AQP4-IgG介導(dǎo)疾病的典型臨床和放射學(xué)特征,，因此不能完全適用于所有具有不同潛在病理的患者。因此,，大多數(shù)專家都認(rèn)為應(yīng)將MOG-IgG陽性患者診斷為MOG-IgG相關(guān)的NMO（或MOG-IgG相關(guān)的ON或MOG-IgG相關(guān)的TM等）,，或更普遍的是診斷為“MOG-IgG陽性腦脊髓炎（EM）”或“MOG-IgG相關(guān)的自身免疫性疾病”，而不是“AQP4-IgG血清陰性或狀態(tài)未知的NMOSD”,。鑒于MOG-IgG患者的治療需求和預(yù)后可能有所不同,，這一點很重要。因此,，2018年,，專家們提出了關(guān)于MOG-IgG檢測和MOG-EM（或MOG-IgG相關(guān)自身免疫性疾病）診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際推薦（參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦）,。

血清學(xué)

專家們普遍認(rèn)為,，應(yīng)使用全長人蛋白作為抗原底物和Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的CBA來進(jìn)行AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測，血清是首選標(biāo)本,。在3項研究中,，活細(xì)胞CBA對AQP4-IgG和MOG-IgG檢測的敏感性高于2種商業(yè)化的福爾馬林固定細(xì)胞檢測；然而,，在一項研究中發(fā)現(xiàn)的MOG-IgG的顯著差異在3項多中心研究中未被觀察到,。盡管看起來有較高的敏感性，但由于相對較高的技術(shù)要求,，活細(xì)胞CBA在世界范圍內(nèi)只有少數(shù)中心提供,，而固定細(xì)胞CBA很容易獲得，也更容易標(biāo)準(zhǔn)化。一些專家建議,，鑒于陽性檢測結(jié)果對于治療和預(yù)后意義較大,，應(yīng)使用第2種不同的檢測方法來確認(rèn)AQP4-IgG陽性，特別是對于MOG-IgG陽性檢測結(jié)果,。如果臨床和輔助檢查發(fā)現(xiàn)仍提示NMO,，最好是在急性發(fā)作和/或未治療期間，對AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者進(jìn)行重新檢測,，以確保這些患者確實是“陰性的”,。如果有疑問，理想情況下,，應(yīng)使用Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的活體CBA進(jìn)行復(fù)核,。目前認(rèn)為ELISA不適用于檢測MOG-IgG，且臨床也不推薦其檢測AQP4-IgG,。部分患者血清中存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體,，然而，其致病相關(guān)性是未知的,。診斷血清陽性的NMOSD或MOG相關(guān)疾病嚴(yán)格要求分別存在針對AQP4或MOG的IgG抗體,；僅存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體是不夠的。

廣泛,、非選擇性地篩查AQP4和MOG自身抗體具有相當(dāng)大的風(fēng)險,，因為AQP4-IgG和MOG-IgG相關(guān)的NMO罕見，而且沒有一種免疫檢測法具備完美的特異性,。因此,，對疑似CNS自身免疫性疾病患者不加篩選可能導(dǎo)致不可接受的誤診和誤治率。為了降低這些風(fēng)險,，必須使用高度特異的檢測方法以及仔細(xì)選擇患者進(jìn)行血清學(xué)檢測,。

附框2  MOG-IgG檢測推薦指征

注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦

雖然尚無關(guān)于AQP4-IgG檢測的共識推薦，但普遍認(rèn)為以下患者應(yīng)進(jìn)行AQP4-IgG的檢測：縱向廣泛性橫貫性脊髓炎（LETM）,，復(fù)發(fā)性或嚴(yán)重的TM,，極后區(qū)綜合征或上述任何組合，以及具有2015年IPND推薦標(biāo)準(zhǔn)中任何認(rèn)為典型的NMOSD臨床放射學(xué)特征的患者,。是否應(yīng)該對所有孤立性O(shè)N患者進(jìn)行AQP4-IgG檢測仍有爭議,，部分原因是研究之間報道的此類個體中AQP4-IgG的患病率不一致，但對于縱向廣泛性O(shè)N,，累及視交叉的ON,，或嚴(yán)重（包括雙側(cè)）或反復(fù)發(fā)作的ON，AQP4-IgG檢測似乎是有正當(dāng)理由的,。無局限于CSF的寡克隆帶（OCB）和不符合MS的Paty標(biāo)準(zhǔn)的腦部MRI進(jìn)一步支持檢測AQP4-IgG的決定,。此外,，2018年國際推薦針對MOG-IgG給出的大多數(shù)方法學(xué)建議也適用于AQP4-IgG檢測，并且在滴度低或存在框1中的紅旗征時,，建議進(jìn)行復(fù)核檢測,。

附框3  關(guān)于方法學(xué)，檢測參數(shù),，標(biāo)本取樣和數(shù)據(jù)解釋的推薦

注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦

附框4  疑似MOG-IgG血清陽性患者的“紅旗征”

注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦

由于在急性發(fā)作期AQP4-IgG和MOG-IgG水平在同一個體內(nèi)和個體之間存在很大差異,，因此不常規(guī)進(jìn)行抗體水平監(jiān)測以預(yù)測復(fù)發(fā)。而且,，抗體水平的升高并不總是導(dǎo)致急性加重,，一些復(fù)發(fā)與滴度的顯著升高無關(guān)，例如在免疫抑制治療時,。此外,，由于AQP4-IgG水平僅在發(fā)作前較短時間內(nèi)升高，因此需要非常接近的監(jiān)測間隔,，這進(jìn)一步挑戰(zhàn)了血清學(xué)監(jiān)測的可行性。

對存儲樣本的回顧性研究表明,，AQP4-IgG可能在臨床癥狀發(fā)作數(shù)年前就已經(jīng)存在,；但是，2015年IPND標(biāo)準(zhǔn)并不包括無癥狀的AQP4-IgG陽性患者,。如果在第二次檢測中確認(rèn)抗體陽性狀態(tài),，應(yīng)密切關(guān)注這類患者，并在出現(xiàn)提示NMO癥狀時立即前往醫(yī)院就診,。

MRI

MRI用于識別和描述疑似NMO患者的病變特征,，并有助于區(qū)分NMO和MS。

脊髓

MRI特征中可以最高準(zhǔn)確性區(qū)分NMO和MS的是LETM病變,。然而,，約15％的AQP4-IgG陽性患者和44-52％的MOG-IgG陽性脊髓炎患者至少有一次出現(xiàn)較短的病變。軸位和矢狀位圖像都應(yīng)該用來判斷脊髓病變的范圍,。在極罕見病例中,，盡管存在符合脊髓炎的癥狀，但常規(guī)MRI仍未發(fā)現(xiàn)明顯病變,。在這種情況下,，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行抗體檢測以排除假陽性結(jié)果。另一方面,，病程較長的MS患者的非連續(xù)但融合的短節(jié)段病變可能貌似LETM,。AQP4-IgG陽性患者病變主要累及灰質(zhì)，而MOG-IgG陽性患者病變通常局限于灰質(zhì)（所謂的軸位H征,，通常無強化）,，而MS患者的病變主要是累及白質(zhì),。AQP4-IgG陽性NMOSD可引起炎癥性水腫（MRI上可見脊髓擴張或腫脹），壞死和空洞,。因此,，在AQP4-IgG陽性NMOSD中，T1低信號脊髓病變并不罕見,。MRI還可見（通常為縱向廣泛性）脊髓萎縮或上頸髓平均面積減少,，AQP4-IgG陽性患者較MOG-IgG陽性患者更多見。頸脊髓病變常延伸至腦干,。圓錐受累在MOG-IgG患者中更常見,，但也可在AQP4-IgG陽性NMOSD和MS中出現(xiàn)，盡管罕見,。在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中偶有柔脊膜強化的報道,。

圖6：NMO的MRI發(fā)現(xiàn)；AQP4-IgG陽性（a）和MOG-IgG陽性（b）患者脊髓病變常為縱向廣泛受累（MOG-IgG陽性患者較AQP4-IgG陽性患者相對少見）,，并且可以延伸至腦干（a）,；AQP4-IgG陽性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)后部（c），而MOG-IgG陽性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)前部（d）,；病變主要累及脊髓中央部位（e,；AQP4-IgG），在MOG-IgG患者中病變通常呈H形（f）,；視交叉病變在AQP4-IgG陽性NMOSD中更為常見,，但在MOG-IgG相關(guān)疾病中也可出現(xiàn)（如g所示）；視神經(jīng)周圍釓（Gd）增強是MOG-IgG陽性視神經(jīng)炎的常見特征（h）,；嚴(yán)重和/或復(fù)發(fā)性脊髓炎可能導(dǎo)致（通常為縱向廣泛受累）脊髓萎縮,，特別是在AQP4-IgG陽性患者中（i），而在MOG-IgG陽性患者中罕見（j）,；圓錐受累多見于MOG-IgG相關(guān)脊髓炎（k）,；背側(cè)延髓病變導(dǎo)致極后區(qū)綜合征（APS）是AQP4-IgG陽性NMOSD中的典型表現(xiàn)（l），但也可見于MOG-IgG陽性疾?。ūM管罕見）（m）,；縱向廣泛的胼胝體病變（n）；沿錐體束的縱向病變（o）,；空洞的錐體病變（p）,；與第四腦室相鄰的室管膜周高信號（q）；與第三腦室相鄰的間腦病變累及下丘腦（r）,；側(cè)腦室后角和前角的室管膜周病變（s）,；大的白質(zhì)病變（t）；見于伴癲癇的MOG-IgG陽性患者的皮質(zhì)病變（u）,；柔腦膜Gd增強（v,，w）,；鉛筆樣（pencil-thin）室管膜Gd增強（x）；片狀,，“云霧狀” Gd增強（y）,；n-t和w-x均為AQP4-IgG陽性患者的典型發(fā)現(xiàn)

視神經(jīng)

AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性O(shè)N通常以縱向廣泛性病變?yōu)樘卣鳌＿@種模式在MS中罕見,，因MS主要為短節(jié)段病變,。與MS類似，AQP4-ON多累及視神經(jīng)的后部（但通常包括視交叉）,，而MOG-ON則更多累及前部,；但是，MOG-ON偶爾也會出現(xiàn)后部病變（或較長病變累及后部,，包括視交叉）,。NMOSD的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)將縱向廣泛性O(shè)N定義為急性O(shè)N伴T2或T1增強病變延伸長度超過1/2眼眶到視交叉的距離。不過,，也提出了其他幾種定義,。一項研究表明，累及>6/12視神經(jīng)節(jié)段可以區(qū)分MOG-ON和MS-ON,。有趣的是,，在一些MOG-ON患者中描述了通常在MS中不常見的視神經(jīng)周圍釓增強。起病時同時出現(xiàn)雙側(cè)ON在MOG-ON中更常見（相比AQP4-ON）,，在MS中相對罕見。

腦

室管膜周病變是AQP4-NMOSD的典型特征（圖6）,，可廣泛出現(xiàn)并伴強化,。其可見于側(cè)腦室和第三或第四腦室。相比之下,，腦室周圍MS病變通常是卵圓形或垂直的（Dawson手指征）,。MS中的白質(zhì)病變通常相對較小且邊界清楚，而較大的,，融合的,，單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病變（常伴“云霧狀” 強化）多為AQP4-NMOSD典型表現(xiàn)。腦室周圍器官病變（最常見于極后區(qū)）也提示AQP4-IgG陽性NMOSD,，但在MOG-IgG或MS患者中偶有出現(xiàn),。AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者腦干病變都很常見，并且經(jīng)常是連續(xù)的,，特別是AQP4-IgG陽性伴上頸髓病變的患者,。在AQP4-IgG陽性NMOSD中，腦部和腦干病變均可雙側(cè)出現(xiàn),，且腦部病變傾向于縱向廣泛延伸,，包括皮質(zhì)脊髓束病變和胼胝體病變,。

AQP4-NMOSD患者通常不存在皮質(zhì)病變，但在MS中很常見,。相比之下,，MOG腦炎伴癲癇（已建議使用首字母縮寫，即FLAMES）患者中,，F(xiàn)LAIR可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)受累,，已成為其一個特征。MS病變主要在中央小靜脈周圍形成,，這種情況在AQP4-NMOSD中較少見（但確實也可出現(xiàn)）,，且有助于將MS與包括NMOSD在內(nèi)的鑒別診斷區(qū)別開來。盡管既往認(rèn)為腦部病變在NMO中很少見,，尤其是在起病時,，但近期研究發(fā)現(xiàn)，在首次MRI時,，多達(dá)48％的AQP4-IgG陽性患者存在腦部病變,，只有少數(shù)符合MS的Barkhof MRI標(biāo)準(zhǔn)；值得注意的是,，這些病變大多數(shù)無臨床癥狀,，這在MS中也是很常見的發(fā)現(xiàn)。在極少數(shù)病例中,，MS起病時僅累及脊髓,，但急性O(shè)N或脊髓炎患者伴正常腦MRI通常提示NMOSD或MOG-EM。彌散張量成像可能顯示AQP4-NMOSD中T2病變以外的組織改變,，這可能是順行和逆行神經(jīng)元變性的替代標(biāo)志,，基于體素的形態(tài)測量分析已經(jīng)證實感覺運動皮質(zhì)和視覺皮質(zhì)的密度和體積的減少。MS是否存在看似正常的白質(zhì)的廣泛損害和（深部）灰質(zhì)體積的減少仍有爭議,。肌醇和N-乙酰天門冬氨酸可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘損害有希望的標(biāo)志物,。與NMOSD患者相比，MOG-IgG患者的腦部病變分布不典型,。然而,，與MS相比，以下腦MRI特征的組合已被提出可以顯著增加診斷MOG-EM的概率：沒有鄰接側(cè)腦室或下顳葉的卵圓形/圓形病變,，沒有Dawson手指征,，沒有近皮質(zhì)的U纖維病變（Matthews-Jurynczyk標(biāo)準(zhǔn)）,。值得注意的是，多達(dá)40%的AQP4-IgG陽性患者和大約15%的MOG-IgG陽性患者在疾病過程中至少有1次MS的Barkhof標(biāo)準(zhǔn),。

腰椎穿刺

腦脊液檢查并非診斷NMO的所必需,，但對于明確CNS炎癥,、識別非MS相關(guān)的CNS脫髓鞘患者和排除重要的鑒別診斷是有幫助的,。

雖然局限于腦脊液的OCB是MS的診斷支柱,，但在大多數(shù)NMO患者中卻不存在，這與AQP4-IgG和MOG-IgG主要在CNS外產(chǎn)生的事實一致,。但是,，OCB陽性不能排除診斷。此外,，對麻疹病毒,、風(fēng)疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的多特異性、寡克隆體液免疫應(yīng)答（所謂MRZ反應(yīng)）在約70%的成人MS中可檢測到,，但在幾乎所有AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者中不存在,。通過等電聚焦，有時可以檢測到鞘內(nèi)產(chǎn)生的低水平IgG,，特別是在急性發(fā)作時，甚至可以通過IgG腦脊液/血清比計算,，并在少數(shù)患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生AQP4-IgG的漿細(xì)胞克隆,。與MS不同，如果存在,，OCB可能隨疾病活動而出現(xiàn)或消失,。

MS中腦脊液白細(xì)胞計數(shù)>50個/μl極為罕見，應(yīng)促使臨床醫(yī)生對診斷提出質(zhì)疑,，但在AQP4-IgG相關(guān)性或MOG-IgG相關(guān)性急性脊髓炎患者中>100個/μl并不少見,。重要的是，幾乎一半的AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞,，但在MS患者中幾乎從未見到過,。類似的,，MS患者中大多數(shù)不存在嗜酸性粒細(xì)胞（在MOG-EM中罕見），但在AQP4-IgG陽性NMOSD患者中,，約10%的腦脊液樣本可見嗜酸性粒細(xì)胞,，這也表現(xiàn)為腦脊液嗜酸性粒細(xì)胞引誘劑（eosinophil attractants）水平升高。腦脊液白蛋白與血清比值（QAlb）升高,，表明血液-腦脊液屏障功能障礙,，在MS中非常罕見（<10%），幾乎從未超過12×10^-3,，但可見于約50%的AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性的患者樣本,，約25%超過12×10^-3。因此,，NMO中的腦脊液總蛋白值通常也比MS高,。此外，在一些AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者的急性發(fā)作期間,，腦脊液L-乳酸水平（不依賴血液-腦脊液屏障功能）升高,，但在MS患者中不升高，且與急性TM患者脊髓病變負(fù)荷累積相關(guān),。但是,，無論是AQP4-IgG陽性患者還是MOG-IgG陽性患者，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)都可正?；蝾愃芃S,，特別是表現(xiàn)為孤立性O(shè)N的患者和緩解期取樣的患者。一般來說,，大多數(shù)腦脊液的改變在急性O(shè)N時比急性TM時更少見且更不明顯,。具有鑒別診斷和判斷預(yù)后潛力的其他腦脊液標(biāo)記物包括IL-6，GFAP（據(jù)報道與脊髓病變長度和6個月后功能結(jié)局相關(guān)）和神經(jīng)絲,。

事實上,，AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者通常在臨床發(fā)作之前有感染，這可能導(dǎo)致發(fā)熱或白細(xì)胞增多,，且腦脊液中可能存在粒細(xì)胞和L-乳酸水平升高,，在某些病例中，可能會導(dǎo)致錯誤地懷疑是細(xì)菌（或早期病毒）感染,。然而,，在大多數(shù)樣本中，腦脊液L-乳酸水平和腦脊液白細(xì)胞計數(shù)遠(yuǎn)低于典型的細(xì)菌性腦膜炎,。

眼底檢查

MS和AQP4-IgG陽性NMOSD主要累及球后視神經(jīng),，而MOG-IgG陽性患者以前部ON常見。因此，盡管許多鑒別診斷需要考慮,，視乳頭炎/視乳頭水腫的存在增加了診斷MOG-IgG相關(guān)疾病的概率,。值得注意的是，有一些MOG-IgG陽性O(shè)N伴視網(wǎng)膜出血和/或黃斑星芒狀斑（macular star）的報道,；在這些病例中,，CMV相關(guān)的機會性視網(wǎng)膜炎，其他感染,，副腫瘤性疾病,，結(jié)締組織疾病（包括血管炎）,，白塞病,，結(jié)節(jié)病，淋巴瘤和前部（包括非動脈性）缺血性視神經(jīng)病變都是需要考慮的鑒別診斷,。

光學(xué)相干斷層掃描（Optical coherence tomography,，OCT）

OCT是一種易于應(yīng)用，快速且非侵入性的技術(shù),，可以測量視網(wǎng)膜神經(jīng)-軸索變性,，其表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞/內(nèi)叢狀層（GCIPL）變薄（圖7）,。在AQP4-IgG陽性NMOSD中,，ON攻擊通常會導(dǎo)致RNFL和GCIPL嚴(yán)重變薄，平均而言,，與經(jīng)典的MS相關(guān)ON相比,，這種現(xiàn)象更為明顯，從而導(dǎo)致較差的視覺功能和視覺QOL受損,。與MS相比,，AQP4-IgG陽性NMOSD臨床未受累的眼在大多數(shù)情況下具有正常的OCT值，盡管一些研究稱某些患者未受累眼也變薄,。雖然MOG-IgG陽性患者單次ON發(fā)作似乎比AQP4-IgG相關(guān)ON患者引起的視網(wǎng)膜損傷輕,，但這兩種情況在疾病過程中視網(wǎng)膜變薄的結(jié)果似乎是相似的，可能是由于MOG-IgG相關(guān)疾病的ON發(fā)作頻率更高,。有趣的是,，盡管黃斑部GCIPL變薄的嚴(yán)重程度相似，但MOG-IgG血清陽性患者ON后的視覺結(jié)局似乎比AQP4-IgG陽性患者更好,。無視神經(jīng)炎表現(xiàn)的MOG-IgG陽性患者是否存在進(jìn)行性視網(wǎng)膜變薄需要進(jìn)一步研究,；對于MOG-IgG相關(guān)和AQP4-IgG相關(guān)疾病患者,，在視神經(jīng)炎發(fā)作后內(nèi)核層微囊性變的診斷和預(yù)后意義也有待進(jìn)一步探索,。

圖7：NMO典型的OCT表現(xiàn)；AQP4-IgG陽性O(shè)N患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）嚴(yán)重變?。╝）,；有ON病史的MS患者可見RNFL中度變?。╞）；健康對照（HC）中正常的RNFL厚度（c）,；與正常設(shè)備數(shù)據(jù)相比,，NMO患者的RNFL變薄影響視網(wǎng)膜所有區(qū)域，如從環(huán)掃描數(shù)據(jù)中所見（d）,；而MS的患者主要累及顳部象限（和乳頭黃斑束[papillomacular bundle]）,，導(dǎo)致鼻（N）/顳（T）比增加（e）；HC中顯示正常的環(huán)形掃描數(shù)據(jù)（f）,；每段中的數(shù)字表示厚度（μm）,，括號中的數(shù)字表示年齡匹配的參照組中的平均厚度；G：全眼球,；ILM：內(nèi)界膜,；NI：鼻下；NS：鼻上,；OCT：光學(xué)相干斷層掃描,；PMB：乳頭黃斑束；TI：顳下,；TS：顳上

電生理

P100潛伏期延長,，表明由脫髓鞘所致的視神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，是MS中典型的VEP模式,，在2項研究中分別可見于42%的NMOSD（主要是AQP4-IgG陽性）患者和72%的MOG-IgG陽性患者,。然而，與MS不同,，潛伏期延長常伴有波幅降低,，提示軸索損傷甚至完全無反應(yīng)。一項縱向研究發(fā)現(xiàn),，在沒有ON發(fā)作的情況下,，NMOSD患者的P100潛伏期平均每年增加1.951μms，P100-N140波幅變化為-2.149μV/年,，提示逐漸進(jìn)展的VEP潛伏期延遲和波幅降低可能獨立于ON發(fā)生,。在另一項結(jié)合OCT和VEP的研究中，MS患者眼RNFL厚度與VEP潛伏期之間的負(fù)相關(guān)性明顯強于NMOSD患者,；RNFL厚度減少1μm時,，MS平均VEP延遲為0.48μms，而NMOSD為0.14μms,，提示NMOSD的軸索受累更明顯,。

活檢

盡管NMO已有一些組織病理學(xué)特征描述，但因為可用非侵入性診斷檢測方法明確，因此很少進(jìn)行CNS活檢,。而且,，CNS活檢可引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；例如,，有一些報道,，患者脊髓活檢后出現(xiàn)持續(xù)性四肢癱瘓或下肢癱瘓，回顧性發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陽性,。因此,，強烈建議在活檢前行AQP4-IgG和MOG-IgG血清學(xué)檢測和其他非侵入性檢查。進(jìn)行活檢的少數(shù)指征之一是排除淋巴瘤和其他腫瘤,。腦內(nèi)病變的病理可能比脊髓或視神經(jīng)病理更容易獲得,，且能夠提供同樣有價值的信息（雖然理論上不是容易受累區(qū)域）。

鑒別診斷

同時或連續(xù)出現(xiàn)ON和TM也可見于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中,，包括副腫瘤神經(jīng)綜合征（例如,，抗Hu或抗CV2/CRMP5相關(guān)疾病）,，神經(jīng)結(jié)節(jié)病,，神經(jīng)梅毒和其他感染性疾病。但是,，這類病例一定不能歸類為“血清陰性NMOSD”,，后者需要排除其他能更好地解釋患者病情的疾病。一般來說,，如果有的話,，應(yīng)該使用專門為這些疾病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這也適用于AQP4-IgG陰性NMO伴SLE和其他CTD,，但不適用于AQP4-IgG陽性NMO伴CTD,。如前所述，AQP4-IgG陽性NMOSD常伴有CTD,；但是,，尚無伴和不伴CTD的患者之間存在重大差異的報道，在沒有NMOSD典型癥狀的CTD患者中,，幾乎從未檢測到AQP4-IgG,。提示伴潛在CTD的NMOSD患者發(fā)病主要歸因于AQP4-IgG，而不是伴隨CTD相關(guān)的自身免疫性所致,，盡管這兩種疾病可能具有共同的自身免疫易感性,。因此，應(yīng)采用AQP4-IgG陽性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn),，而不是CTD或神經(jīng)精神狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn),，共存CTD應(yīng)作為附加診斷,。但是，保險起見以及按照風(fēng)濕科的建議,，CTD相關(guān)的血管炎雖然罕見也應(yīng)當(dāng)被排除。關(guān)于ON和TM的鑒別診斷可以在參考文獻(xiàn)中找到一個全面的概述,。

盡管多種藥物被認(rèn)為對NMO有效,，但尚無公認(rèn)的治療方案。根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)對NMO急性期和長期治療進(jìn)行綜述,，并就一線治療和治療升級提出建議（圖8-9）,。雖然這些方案試圖反映專業(yè)中心的普遍做法，但并沒有得到強有力的證據(jù)支持,。德國多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)（German Competence Network Multiple Sclerosis）成員已經(jīng)發(fā)表了類似但尚未完全一致的建議,。到目前為止，尚無針對MOG-IgG陽性患者的此類推薦,。

圖8：NMOSD患者急性發(fā)作的管理流程,；此僅反映了作者們的觀點，并沒有強有力的證據(jù)支持,；IS：免疫抑制治療,；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；IVMP：靜脈注射甲基強的松龍,；a：抗?jié)?，?jīng)選擇的患者中，使用糖皮質(zhì)激素和抗血栓聯(lián)合用藥與是可取的,；考慮口服減量（尤其MOG-IgG陽性患者）,；b：根據(jù)德國多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的指南，對于某些先前對血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）反應(yīng)良好或既往多次對大劑量類固醇激素反應(yīng)不佳的AQP4-IgG陽性NMOSD患者,，血液凈化療法（apheresis）可被視為一線治療,；c：血液凈化療治療后完全恢復(fù)的概率隨時間迅速下降；血液凈化療法與更好的臨床結(jié)局相關(guān),，特別是對脊髓炎患者,；在一些AQP4-IgG陰性NMOSD患者中也觀察到對血液凈化療法有反應(yīng)；d：如果治療效果欠佳或癥狀惡化,，應(yīng)盡快升級

圖9：建議除MOG-IgG陽性病例外,，按IPND標(biāo)準(zhǔn)對NMOSD患者進(jìn)行長期管理；注意到目前為止還沒有共識的治療指南將最近的III期臨床試驗考慮在內(nèi),；所提方案僅反映了作者們的觀點,，并沒有強有力的證據(jù)支持；AZA：硫唑嘌呤,；ECZ：依庫珠單抗,；IA：免疫吸附,；IBZ：依那利珠單抗；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白,；MMF：嗎替麥考酚酯,；OS：口服類固醇激素；PEX：血漿置換,；RTX：利妥昔單抗,；STZ：薩法利珠單抗；TCZ：托珠單抗,。a：僅ECZ,，IBZ和STZ目前已獲得FDA批準(zhǔn)；所有其他藥物均為超說明書適應(yīng)癥用藥（off-label）,；b：特別是首次嚴(yán)重發(fā)作伴AQP4-IgG陽性,；對于計劃懷孕的婦女可考慮RTX（必須充分溝通，細(xì)致的風(fēng)險-獲益評估）,；c：考慮最初與OS（逐漸減量）聯(lián)合治療,，以防止早期復(fù)發(fā)；d：批準(zhǔn)用于成人,；在歐盟,，僅批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性NMOSD；e：僅針對高度活躍（ECZ）或活躍（STZ,，IBZ）疾病的患者進(jìn)行研究（表2）,，但FDA批準(zhǔn)并不限于這些亞組；f：對未接受治療的患者經(jīng)驗有限,；g：美國：已批準(zhǔn)用于成人,；加拿大：批準(zhǔn)包括青少年；日本：批準(zhǔn)包括兒童,；h：治療期間和停止治療后6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕方法,；i：在懷孕前/懷孕期間和希望生育的女性中嚴(yán)禁使用；推薦兩種避孕措施,；j：主要見于高疾病活動度的患者,；k：在關(guān)鍵性試驗中，有32％的受試者在納入前經(jīng)RTX治療3個月以上,；對治療≤3個月的患者缺乏換藥經(jīng)驗,；l：對這些療法只有非常有限的經(jīng)驗；m：未知是否比單藥治療更好或安全性相當(dāng),；可能增加機會性感染的風(fēng)險（包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。煽紤]預(yù)防性治療（例如,，抗肺孢子蟲）,；n：理想情況下不與ECZ聯(lián)合使用,，這可能會被PEX/IA清除；如果應(yīng)用了PEX/IA,，ECZ則需加量,；PEX/IA也可以清除其他單克隆抗體；o：由于NMOSD通常病程嚴(yán)重,，并且神經(jīng)功能障礙可能會迅速累積,，因此在首次發(fā)作后就盡早開始治療是合理的，尤其是AQP4-IgG陽性的情況下,；p：僅有非常有限的數(shù)據(jù)關(guān)于治療順序，轉(zhuǎn)換治療的潛在的風(fēng)險,，以及是否需要洗脫期,；q：在某些患者中，可以選擇從RTX轉(zhuǎn)換為IBZ,，例如,，RTX治療期間仍復(fù)發(fā)，且與B細(xì)胞清除不全相關(guān)（盡管頻繁注射RTX）,；但是,，需要針對此主題進(jìn)行更多研究。

附框5  NMOSD患者長期治療的補充信息（根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)）

急性發(fā)作的治療

急性期治療是疾病管理的一個至關(guān)重要的方面,，因為NMOSD的神經(jīng)功能障礙是由發(fā)作后累積的后遺癥造成的,。急性發(fā)作的初始治療包括至少連續(xù)3–5天IVMP。值得注意的是,，開始治療的時間很重要,。當(dāng)AQP4-ON和MOG-ON起病≤4天時治療，IVMP可增加視力完全恢復(fù)的機會,，而起病≥7天時治療,，視力恢復(fù)不良的風(fēng)險升高。此外,，在一項研究中發(fā)現(xiàn),，早期開始大劑量IVMP治療對于最大程度減少NMO相關(guān)ON的軸索丟失至關(guān)重要。盡管缺少系統(tǒng)性數(shù)據(jù),，但是當(dāng)恢復(fù)不完全或緩慢時,，口服類固醇激素逐漸減量持續(xù)2-6個月可能是有用的，并可有助于預(yù)防早期發(fā)作,，特別是對于MOG-IgG陽性患者,。

對于不能通過IVMP充分恢復(fù)的患者進(jìn)行升級治療或搶救治療，包括PEX,，IA和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,；其中,，PEX是研究最深入，使用最廣泛的,，而關(guān)于IA的公開數(shù)據(jù)很少,。在僅有的一項針對急性、嚴(yán)重CNS脫髓鞘疾病中PEX治療的隨機,、盲法假對照研究中,，42%的MS、“特發(fā)性”TM或NMO患者（IVMP治療失敗并有嚴(yán)重殘留障礙的）在PEX后有中度或更高程度的恢復(fù),，而假治療組的這一比例為6%,。多項回顧性和前瞻性研究支持該結(jié)果，其中一些明確包括了NMO患者,。早期開始PEX,，一般在發(fā)病5天內(nèi)，可能比晚治療有更好的臨床結(jié)局,。有趣的是,，在一項多變量廣義估計方程分析中（發(fā)作主要治療為PEX，少數(shù)為IA）,，使用血液凈化清除抗體作為一線治療是完全恢復(fù)的一個預(yù)測指標(biāo)（OR 4.38,，P=0.006[與大劑量類固醇激素相比]）。因此,，一線PEX/IA可能是先前對PEX或IA反應(yīng)良好的嚴(yán)重發(fā)作患者的一種選擇,，尤其是在孤立TM的患者中；但是,，仍需要進(jìn)一步確認(rèn),。此外，一項3-7個周期的IA單獨治療（n=10）的開放標(biāo)簽研究發(fā)現(xiàn),，IA對所有患者都有效,，其中3例VA改善，5例VEP改善,。據(jù)報道,，一項針對5例患者的11次急性發(fā)作的回顧性研究提示IVIG有效，有反應(yīng)率為45%,，但I(xiàn)VIG或細(xì)胞耗竭療法的有效性和作用還需要更多的研究,。

長期治療（超說明書適應(yīng)癥用藥[off-label]）

值得注意的是，以下長期治療藥物缺乏大型III期臨床試驗的支持證據(jù),。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種干擾嘌呤代謝的免疫抑制劑,。1998年，一項非對照病例系列研究發(fā)現(xiàn),，7例NMO患者在硫唑嘌呤治療后無發(fā)作,，神經(jīng)功能得到顯著改善,，這可能是由于疾病穩(wěn)定的緣故?；谶@些數(shù)據(jù),，硫唑嘌呤已成為10多年來治療的主要手段，但最近,，利妥昔單抗的使用使之發(fā)生了轉(zhuǎn)變,，其起效更快，且不需要長期使用類固醇激素（但價格明顯昂貴）,。此外,，硫唑嘌呤的使用使得罹患淋巴增生性疾病和其他惡性腫瘤的風(fēng)險增加。值得注意的是,，由于作用潛伏期長,，硫唑嘌呤通常在治療初4-6個月與口服類固醇激素聯(lián)合使用。

支持將硫唑嘌呤應(yīng)用于NMO的數(shù)據(jù)來自一個病例系列,，37%的接受治療的患者隨訪2年無復(fù)發(fā),，治療≥1年的患者中有超過60%殘疾評分穩(wěn)定或改善,，盡管停藥率為38%（表1）,。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，61%的患者在中位時間18個月后仍無復(fù)發(fā),，中位復(fù)發(fā)率從每年1.5下降到0,；然而，由于不良事件（占總病例的62％）以及死亡或持續(xù)的疾病活動（占總病例的34％）的原因,，停藥率達(dá)46％,。兩項回顧性研究和一項臨床對照試驗表明，利妥昔單抗優(yōu)于硫唑嘌呤,，盡管需要更大研究的證據(jù),。硫唑嘌呤也廣泛用于MOG-IgG陽性患者，具有明顯的療效,，尤其是在藥物潛伏期與口服類固醇激素聯(lián)合使用時,。然而，目前尚無對照研究,，很難評估硫唑嘌呤與其他免疫治療（如利妥昔單抗或IVIG）比較對MOG-IgG陽性患者的相對療效,。

表1  探索NMO/NMOSD治療結(jié)局的回顧性案例研究和開放標(biāo)簽前瞻性試驗

利妥昔單抗

超過50項回顧性和前瞻性研究提供了令人信服的證據(jù)，表明利妥昔單抗（一種耗竭CD20+B細(xì)胞的單克隆抗體）可降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)率,。只要維持B細(xì)胞耗竭,，可使60-80％的患者避免復(fù)發(fā)（表1）。利妥昔單抗治療失敗的患者中約有一半存在B細(xì)胞重新生成（repletion）,，可能由于未預(yù)料到的早期再增殖（repopulation）,，或因再給藥的問題,，這可以通過調(diào)整給藥計劃來糾正。但是,，另一半病例在復(fù)發(fā)時并沒有檢測到循環(huán)B細(xì)胞,，因此這部分患者應(yīng)改用其他療法。近期第一項隨機,、雙盲,、安慰劑對照（但樣本量相對較小）試驗（RIN-1）也證實了利妥昔單抗的療效（表2）,。利妥昔單抗在MOG-IgG陽性患者中也可能有效（表1）,；然而，有報道一些患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),。

表2  NMO/NMOSD的III期和II/III期多中心,，隨機，雙盲,，安慰劑對照試驗

最常用的治療方案包括兩次初始給藥,，間隔2周。利妥昔單抗通過補體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)機制在數(shù)小時內(nèi)耗竭幾乎所有的循環(huán)B細(xì)胞,。第二次劑量將耗竭在第一次劑量后進(jìn)入循環(huán)的B細(xì)胞,，隨后循環(huán)的B細(xì)胞將持續(xù)維持耗竭平均6-9個月。每6個月或B細(xì)胞重新生成時重復(fù)注射與最佳結(jié)局相關(guān),。不良事件包括,，除了最初的血清病（serum sickness）和偶爾出現(xiàn)的過敏反應(yīng)外,，可有IgG水平降低（約20％的NMOSD患者中可出現(xiàn)）,，如果足夠嚴(yán)重的話，會導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài),，在極少數(shù)病例中,，可能會出現(xiàn)早發(fā)性或遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少。與其他免疫抑制劑一樣,，利妥昔單抗治療期間可能會發(fā)生感染,；在開始治療前，應(yīng)排除乙肝,、活動性肺結(jié)核和其他嚴(yán)重感染,。利妥昔單抗被認(rèn)為在妊娠和母乳喂養(yǎng)期間相對安全（參見：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和妊娠：治療注意事項）。

嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil,，MMF）

MMF已部分取代了硫唑嘌呤,，因其有更好的療效和耐受性。至少有5項觀察性和對照試驗支持MMF用于預(yù)防NMO的復(fù)發(fā)及其不完全表型；與治療前的估計值相比,，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了70-93％,。一項meta分析表明，MMF的總體耐受性可能優(yōu)于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺,。但是,，MMF與流產(chǎn)和致畸有關(guān)，要達(dá)到所需的絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)下降需要數(shù)周或數(shù)月,，在此期間患者仍然有復(fù)發(fā)的風(fēng)險,。為了防止在這一脆弱窗口期復(fù)發(fā)，MMF常與小劑量類固醇激素聯(lián)合使用,。最近的一項研究表明,，MMF可能在降低MOG-IgG陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險方面也有效。

托珠單抗（Tocilizumab）

關(guān)于在AQP4-IgG陽性患者中使用托珠單抗（一種針對IL-6受體的人源化單克隆抗體）的3個病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1）,，所有研究都顯示ARR降低,，在2個研究中EDSS評分下降。此外,，一項前瞻性,，多中心，隨機,，開放標(biāo)簽的II期試驗顯示,，使用托珠單抗的復(fù)發(fā)間隔時間比硫唑嘌呤更長（表1）。該研究僅納入1例MOG-IgG陽性患者,，并接受托珠單抗治療,，該患者在研究期結(jié)束時無復(fù)發(fā),。在另外研究中,，對先前治療無反應(yīng)的2例MOG-IgG陽性患者使用托珠單抗后臨床穩(wěn)定或改善。

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）

關(guān)于IVIG治療NMOSD和MOG-IgG陽性患者的4個病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1）,。所有研究均報道ARR顯著降低,，其中兩項研究中EDSS評分下降。一項研究報道EDSS分?jǐn)?shù)沒有變化,。

其他藥物

三項米托蒽醌研究顯示,，與開始治療前1-2年的復(fù)發(fā)率相比，NMO及其不完全表型（其中大多數(shù)為AQP4-IgG陽性）的復(fù)發(fā)率顯著降低,，并且隊列一亞組中EDSS改善或穩(wěn)定（表1）,；然而，一項回顧性隊列研究未發(fā)現(xiàn)其與干擾素-β（IFNβ）相比復(fù)發(fā)率降低,。由于潛在的嚴(yán)重心臟毒性和骨髓毒性副作用以及可用多種替代療法,，通常不鼓勵使用米托蒽醌。只有少數(shù)接受米托蒽醌治療的MOG-IgG陽性患者的報道，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面沒有令人信服的效果,。

同樣,，甲氨蝶呤治療NMO的數(shù)據(jù)也很少。三項回顧性研究報道了其對NMOSD患者復(fù)發(fā)率和疾病穩(wěn)定的有利作用（表1）,。此外,，在一項研究中，甲氨蝶呤在某些MOG-IgG陽性患者中也可獲益,，但在另一項研究中未發(fā)現(xiàn)對復(fù)發(fā)率有影響,。

其他行評估的治療方法包括潑尼松龍單藥和環(huán)磷酰胺。一項針對NMO（根據(jù)1999年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)）患者的小型研究提示,，口服潑尼松龍單藥治療對ARR有益,。尚未證明環(huán)磷酰胺可以預(yù)防復(fù)發(fā)，包括在MOG-IgG陽性患者中,，只有當(dāng)其他藥物不可用或無效時才應(yīng)考慮作為儲備治療（reserve treatment）（表1）,。

新的長期治療

依庫珠單抗

依庫珠單抗依庫珠單抗是一種人源化的治療性單克隆抗體，可抑制末端補體級聯(lián)反應(yīng),。其可防止C5的裂解,，從而減少炎癥并抑制細(xì)胞溶解膜攻擊復(fù)合物的形成。在一項全球III期研究（PREVENT）中,，依庫珠單抗在降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險方面非常有效（表2）,，長期治療作用持續(xù)（Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, Berthele A, Levy M, Kim HJ, Nakashima I, Oreja-Guevara C, Wang KC, Miller L, Shang S, Sabatella G, Yountz M, Pittock SJ; PREVENT Study Group. Long-Term Safety and Efficacy of Eculizumab in Aquaporin-4 IgG-Positive NMOSD. Ann Neurol. 2021 Feb 14；Kim HJ, Nakashima I, Viswanathan S, Wang KC, Shang S, Miller L, Yountz M, Wingerchuk DM, Pittock SJ, Levy M, Berthele A, Totolyan N, Palace J, Barnett MH, Fujihara K; PREVENT Study Group. Eculizumab in Asian patients with anti-aquaporin-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: A subgroup analysis from the randomized phase 3 PREVENT trial and its open-label extension. Mult Scler Relat Disord. 2021 Feb 20;50:102849. ）,，因此于2019年6月被批準(zhǔn)用于治療美國AQP4-IgG陽性NMOSD成年患者,，此后不久又在歐盟和日本獲批。依庫珠單抗的不良反應(yīng)包括對容易感染,，特別是對于莢膜細(xì)菌（encapsulated bacteria）,，以及上呼吸道感染。在一項研究中,，1例NMOSD患者出現(xiàn)腦膜炎球菌敗血癥,。因此 ，必須接種腦膜炎球菌疫苗,；應(yīng)第一次注射依庫珠單抗前至少2周進(jìn)行疫苗接種,，除非與延遲治療相關(guān)的風(fēng)險大于發(fā)生腦膜炎球菌感染的風(fēng)險；作為例外,，如果在接種疫苗后不到2周就開始治療,，則需要在治療期間仔細(xì)監(jiān)測腦膜炎球菌感染的早期征象，患者應(yīng)接受適當(dāng)抗生素的預(yù)防性治療直到距離注射疫苗時間滿2周,。此外,，在III期研究中，1例死于膿胸（胸膜腔內(nèi)膿液積聚）發(fā)生在依庫珠單抗組。在美國,，已制定了一項強制性風(fēng)險評估和緩和策略方案,。

薩法利珠單抗

薩法利珠單抗是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，半衰期比托珠單抗長,，且通過皮下注射給藥,。兩項評估薩法利珠單抗作為添加（SAkuraSky）或單藥（SAkuraStar）治療的療效和安全性的III期研究均表明，AQP4-IgG陽性NMOSD和活動性疾病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低（表2）,。根據(jù)這些研究結(jié)果,，F(xiàn)DA于2020年8月批準(zhǔn)該藥用于AQP4-IgG陽性NMOSD成人患者的治療，包括自我注射,。兩項研究中,，治療組和對照組患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例相近，無過敏反應(yīng),、機會性感染或死亡報道,。

依那利珠單抗

依那利珠單抗是一種耗竭CD19+細(xì)胞的人源化單克隆抗體，也針對漿母細(xì)胞和表達(dá)CD19的漿細(xì)胞（AQP4-IgG的主要來源）,。一項全球性的大型III期研究（N-MOmentum）報道,，使用依那利珠單抗治療的AQP4-IgG陽性亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低（表2）。依那利珠單抗在血清陰性患者中的療效尚不明確,。依那利珠單抗于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于成人AQP4-IgG陽性NMOSD的治療,。

治療持續(xù)時間

免疫治療需維持多長時間尚未知曉。目前沒有數(shù)據(jù)表明AQP4-IgG陽性NMOSD患者在何種情況下可以安全中斷或停止維持治療,。相比之下,，有報道稱在停用或治療間隔過長時，接受利妥昔單抗治療的患者在B細(xì)胞再增殖后會迅速再次發(fā)作,。同樣,，停止使用其他藥物（例如依庫珠單抗或托珠單抗）治療后也會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。需要注意的是,，一些MOG-IgG相關(guān)疾病患者可能為單相病程,，一些患者癥狀相對較輕,。然而,，迄今為止，尚無可靠的參數(shù)來預(yù)測這種病程,，也有報道MOG-IgG陽性患者迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的視覺和/或運動障礙,。

對癥治療

中樞神經(jīng)病理性疼痛尚無公認(rèn)的照護標(biāo)準(zhǔn)，最常用的藥物包括抗癲癇藥,，抗抑郁藥和非甾體抗炎藥,。但是，這些藥物并不完全有效，導(dǎo)致阿片類藥物頻繁使用,。值得注意的是,，托珠單抗降低了AQP4-IgG陽性NMOSD患者神經(jīng)病理性疼痛的嚴(yán)重程度。對于痛性強直痙攣,，推薦使用卡馬西平或托吡酯,。氨吡啶（fampridine）或氨吡啶緩釋片阻斷鉀通道對部分TM患者有效，可改善行走,。脊髓炎后遺留膀胱功能障礙在NMO患者中很常見,，可以使用抗膽堿能藥，α受體阻滯劑和抗痙攣藥物,，5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取阻滯劑,，β3-腎上腺素受體激動劑，大麻素,，肉毒毒素和去氨加壓素,，常連同自我間歇導(dǎo)尿，這取決于神經(jīng)源性膀胱功能障礙的類型,。疲勞通常是由多種因素造成的,。疲勞的藥理和/或心理管理必須考慮到共存的痙攣，與無法控制的疼痛或排尿相關(guān)的睡眠障礙,，以及對癥和其他治療的不良反應(yīng),。痙攣可通過單獨口服抗痙攣藥物或與大麻素聯(lián)合使用，如為局灶性,，可通過肉毒毒素進(jìn)行治療,。對于嚴(yán)重痙攣的病例，可能需要連續(xù)鞘內(nèi)注射巴氯芬或間歇給予氟羥氫化潑尼松（triamcinolone,，曲安西龍）,。目前尚無在NMO中證明有效的髓鞘再生療法。有關(guān)對癥治療的更多詳細(xì)數(shù)據(jù),，可參見Kessler RA, Mealy MA, Levy M. Treatment of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Acute, Preventive, and Symptomatic. Curr Treat Options Neurol. 2016 Jan;18(1):2,。

MS批準(zhǔn)的藥物和NMO

大多數(shù)批準(zhǔn)用于MS預(yù)防性治療的疾病修正藥物（disease-modifying drug）尚未在NMO中進(jìn)行系統(tǒng)評估，因此應(yīng)避免使用,。在符合2015年和2006年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)的2個回顧性隊列中,，醋酸格拉替雷均未影響復(fù)發(fā)率。重要的是,，已經(jīng)一致報道了IFNβ會對疾病過程產(chǎn)生有害的影響,。芬戈莫德，那他珠單抗,，阿侖單抗,，富馬酸二甲酯和自體造血干細(xì)胞移植治療后,，均有NMOSD惡化的病例報道（表3）。如上所述,，有限的數(shù)據(jù)表明米托蒽醌可能在一定程度上有效,；然而，由于有其他安全性更好的治療方案可供選擇,，該藥物在NMO中應(yīng)該避免使用,。同樣，現(xiàn)有證據(jù)表明,，MOG-IgG陽性患者可能無法從MS疾病修正藥物中獲益,，因為使用IFNβ，那他珠單抗,，醋酸格拉替雷和阿侖單抗治療大多失敗或惡化（表3）,。奧瑞珠單抗（ocrelizumab）尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，這是一種耗竭B細(xì)胞的單克隆抗體,，理論上可能在兩種疾病中均有效,。

表3  MS批準(zhǔn)的藥物和AHSCT在NMO/NMOSD中的使用

社會經(jīng)濟學(xué)方面

FDA新批準(zhǔn)的藥物是全球最昂貴的藥物之一。由于費用高昂,，許多患者可能負(fù)擔(dān)不起這些藥物,。此外，依庫珠單抗和依那利珠單抗均經(jīng)靜脈給藥,，而薩法利珠單抗皮下給藥,，可能會妨礙這些療法在某些地區(qū)使用。相比之下,，硫唑嘌呤,，嗎替麥考酚酯和口服類固醇激素均可以片劑給藥，在醫(yī)療體系欠發(fā)達(dá),、氣候和基礎(chǔ)設(shè)施條件不利的國家中可能更可行,。因此，將來的治療推薦和方案應(yīng)該繼續(xù)覆蓋已認(rèn)可,、價格更合理的“超說明書適應(yīng)癥”治療,。

盡管NMO對運動和視覺功能有嚴(yán)重影響，但研究顯示AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者中疼痛是最普遍且使人虛弱的癥狀,。NMO患者中有62-91％出現(xiàn)中樞神經(jīng)病理性疼痛,，普遍，嚴(yán)重且難治,。中樞神經(jīng)性疼痛被描述為面部,、手臂、軀干和腿部的一種劇烈的灼燒樣痛,、刺痛,、麻刺感或擠壓感，疼痛明顯,，持續(xù)并喪失能力,。NMO脊髓病變通常較長且嚴(yán)重，與大多數(shù)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比,，NMO中的疼痛更為普遍和劇烈,。NMO持續(xù)性疼痛對QOL影響的研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的嚴(yán)重疼痛患者會出現(xiàn)重度抑郁,，臨床上有明顯抑郁的患者疼痛評分更高,，而慢性神經(jīng)病理性疼痛則與生活樂趣減少、行走困難增加有關(guān),。

由于對多藥治療危險性的認(rèn)識日益提高,，探索可與藥物治療相結(jié)合的非藥物干預(yù)，拓寬了中樞神經(jīng)病理性疼痛治療的選擇范圍,。在NMO中,，超說明書適應(yīng)癥藥物帶來的不良反應(yīng)（尤其是在大劑量情況下），與較慢的反應(yīng)時間和疲勞獨立相關(guān),。NMO患者的中樞神經(jīng)病理性疼痛常難以治療,，因此，NMO中疼痛的治療仍是一個巨大的未滿足的需求領(lǐng)域,。盡管疼痛可能是最強的獨立預(yù)測因子,，但其他常見的癥狀，特別是運動和視覺障礙,、疲勞,、抑郁、焦慮和膀胱直腸功能障礙,，都與QOL降低相關(guān),。盡管如此，抑郁等癥狀并未得到充分認(rèn)識和治療,。此外,，對治療選擇的不滿意和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也與較差的QOL相關(guān)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)和基本分類學(xué)

NMOSD術(shù)語的使用可能導(dǎo)致命名上的一些混淆,；該術(shù)語最初被一些學(xué)者用來指代局限型或起始型（limited or inaugural forms）NMO,，而另一些學(xué)者則將其指代NMO及其不完全表型（formes frustes）。2015 IPND標(biāo)準(zhǔn)在后一種意義上使用此術(shù)語,，但重要的是,，并未限制對AQP4-IgG陽性病例的應(yīng)用。有學(xué)者提議根據(jù)免疫病理學(xué)來修改命名,，例如,，“AQP4-IgG相關(guān)性腦脊髓炎”（類似于MOG-EM）或“AQP4-IgG相關(guān)性自身免疫性疾病”,，并使用術(shù)語“NMO”和“NMOSD”分別表示一種綜合征或一系列綜合征。血清陰性病例將被稱為“未知來源（unknown origin）的NMO（或LETM或ON）”,。然而,，這種命名法有一個實際限制，并不是所有國家都可以進(jìn)行AQP4-IgG常規(guī)檢測,，抗體結(jié)果也可能呈假陰性,。目前的“AQP4-IgG狀態(tài)不明或陰性的NMOSD”類別涵蓋了這些患者，如果臨床和放射學(xué)特征提示為AQP4-IgG陽性的NMOSD,，盡管檢測結(jié)果為陰性,，也可診斷，這有助于選擇正確的治療,。因此,，未來對NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂可能不會引入全新的命名法，而是將重點放在加強血清陰性NMOSD與MOG-IgG相關(guān)疾病之間的區(qū)別上,。此外,，鑒于抗體陽性結(jié)果的診斷意義，修訂版本應(yīng)包括對抗體檢測適應(yīng)癥和方法學(xué)的嚴(yán)格建議,，以進(jìn)一步降低錯誤診斷的風(fēng)險,。在制定標(biāo)準(zhǔn)化血清學(xué)檢測方法和建立諸如定期全國循環(huán)試驗（round robin tests）等質(zhì)量控制措施方面，仍有未滿足的需要,。

治療

第一階段III期臨床試驗已于2019年完成,，這是向前邁出的重要一步?？紤]到缺乏關(guān)于舊治療方法的可靠數(shù)據(jù),，有人可能會說，在這些III期試驗中發(fā)現(xiàn)有效的治療方法應(yīng)該成為未來所有患者的照護標(biāo)準(zhǔn),。然而仍存在一些局限性,，例如，缺乏嚴(yán)格的頭對頭比較試驗來證明新型藥物（或聯(lián)合用藥）優(yōu)于目前已被認(rèn)可的藥物,。由于在納入標(biāo)準(zhǔn),，發(fā)作定義，持續(xù)時間,，聯(lián)合治療和比較對象（安慰劑與治療前）等方面存在差異,，因此，通過在研究中使用概括性度量（summary measures）直接比較復(fù)發(fā)抑制來確定優(yōu)勢是有潛在誤導(dǎo)性的,。雖然非常需要進(jìn)行大規(guī)模的頭對頭優(yōu)勢研究（其中應(yīng)包括已被認(rèn)可的藥物）,，但考慮到NMO的患病率和現(xiàn)有療法的復(fù)發(fā)率，可能難以進(jìn)行,。其他局限性包括缺乏可證明其長期療效的對照數(shù)據(jù)以及每種新型藥物的長期安全性,。而且,，一些患者在使用舊藥物時比較穩(wěn)定，而轉(zhuǎn)換為一種新的治療方法的風(fēng)險和獲益的研究尚未開展,。此外,，符合2015年標(biāo)準(zhǔn)的AQP4-IgG血清陰性患者似乎對薩法利珠單抗無反應(yīng),，對依那利珠單抗反應(yīng)的可能性較小,，而血清陰性患者未納入依庫珠單抗試驗。新型藥物是否對MOG-IgG陽性患者有效也尚未知曉的,。

依庫珠單抗是世界上最昂貴的藥物之一,，而薩法利珠單抗和依那利珠單抗的價格也很高。由于許多患者負(fù)擔(dān)不起這些藥物,，因此需要公共資助的隨機試驗來更好地明確目前使用的免疫抑制劑在NMO患者中的有效性和安全性,。我們建議未來的試驗應(yīng)評估新的結(jié)局，包括臨床發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率,，以及亞臨床星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物,，例如GFAP。

目前所有的治療都需要長期用藥,，而且由于免疫抑制可能存在長期毒性的風(fēng)險,。因此，長期調(diào)節(jié)NMO中可能存在的免疫耐受性缺陷一直是人們關(guān)注的焦點,。事實上,，在NMO患者中，中樞和外周免疫耐受檢查點的缺陷已被證實,，并且似乎由這些缺陷引起自身反應(yīng)性和多反應(yīng)性B細(xì)胞池的擴大（這并非NMO所獨有的,，也可見于許多其他自身免疫性疾病）,，提供了必要的細(xì)胞底物,，其可能會被抗原驅(qū)動機制破壞，從而產(chǎn)生AQP4反應(yīng)性B細(xì)胞,。一些潛在的誘導(dǎo)免疫耐受的方法已經(jīng)被提出,，可以被探索，并且對于那些目前可用的藥物,，其可能被證明是有用的輔助治療或潛在的替代治療,，或?qū)γ庖吣褪艿臐撛诟救毕萦虚L期的影響。然而,，這種治療方法對于NMO和自身免疫都是剛剛起步的,。

[參考文獻(xiàn)]

Jarius S, Paul F, Weinshenker BG, Levy M, Kim HJ, Wildemann B. Neuromyelitis optica. Nat Rev Dis Primers. 2020 Oct 22;6(1):85.