一、研究史

1894年,，法國醫(yī)生德維克（Devic）報(bào)道了他診治的1例45歲女性患者,，呈亞急性起病,，出現(xiàn)視力障礙,、雙下肢癱和尿潴留,，死后尸檢證實(shí)視神經(jīng)和脊髓嚴(yán)重脫髓鞘和壞死病變。Devic復(fù)習(xí)了其他學(xué)者報(bào)道的16例類似病例后提出了NMO的概念,，后來人們也稱之為Devic病^［1］,。然而，Devic及許多學(xué)者都認(rèn)為,，英國醫(yī)生,、劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)教授托馬斯·奧爾巴特是描述NMO的第一人。1870年他在Lancet上發(fā)表了《脊髓病在檢眼鏡下的體征》一文,，報(bào)道了1例患有急性脊髓炎的年輕男性患者,，患者在約2個(gè)月后肌力逐漸好轉(zhuǎn)時(shí)出現(xiàn)雙眼周邊視野明顯縮小，中心視力保存,，可見視盤變白,、眼底血管變細(xì),，半年后隨訪視力障礙持續(xù)存在,。

NMO在長達(dá)一個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間里被認(rèn)為是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一個(gè)臨床亞型,，但一直存有爭議,。在腦脊液檢查中就存在2個(gè)疑點(diǎn),，一是MS和NMO患者都可見腦脊液淋巴細(xì)胞增多（pleocytosis），但卻有明顯差異,，MS的腦脊液單個(gè)核細(xì)胞（MNC）輕度增多,，通常<15×10⁶/L，以淋巴細(xì)胞為主,；NMO的腦脊液-MNC增多明顯,，通常>50×10⁶/L，中性粒細(xì)胞比例增高,；二是采用等電聚焦法檢測腦脊液寡克隆區(qū)帶（OB）,，MS患者的陽性率約90%，而NMO患者的陽性率僅為15%~30%,。20世紀(jì)80年代后MRI檢查發(fā)現(xiàn),，NMO的脊髓病變是3個(gè)以上的長節(jié)段，MS通常為1個(gè)節(jié)段,，不超過2個(gè)節(jié)段,。在MRI證據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)比NMO與MS患者的臨床特征,，NMO多表現(xiàn)為嚴(yán)重截癱或四肢癱,、感覺平面和尿便障礙，高頸髓病變可引起呼吸窘迫,，頻繁出現(xiàn)Lhermitte征,、嚴(yán)重的痛性痙攣發(fā)作，預(yù)后相對(duì)較差,。

1999年,，梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）的溫格查克（Wingerchuk）醫(yī)生回顧性分析了71例NMO患者的臨床資料后,，根據(jù)臨床表現(xiàn),、MRI顯示脊髓長節(jié)段病變和腦脊液-MNC數(shù)明顯增高,，指出了NMO與MS不同^［2］。2004年,，Mayo醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)免疫醫(yī)學(xué)中心主任列儂（Lennon）等采用間接免疫熒光法在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了高度特異性抗體NMO-IgG，并證實(shí)靶抗原是AQP4,，AQP4在經(jīng)典MS患者的血液中卻不存在,。最終確定NMO是與MS不同的獨(dú)立疾病,，這一發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)免疫研究領(lǐng)域的里程碑事件。2007年Wingerchuk等^［3］提出了NMOSD的概念,，2015年國際NMO診斷專家組（IPND）歸納了NMOSD的6組核心臨床特征并制訂了診斷標(biāo)準(zhǔn)^［4］,。

我國自1934年就有NMO的研究報(bào)道，1964年張沅昌與譚梅尊^［5］在《中華神經(jīng)精神科雜志》報(bào)道了32例NMO患者,，至1982年我國共報(bào)道NMO病例150余例,，經(jīng)病理解剖者6例^［1］。

二,、流行病學(xué)

目前NMOSD的流行病學(xué)研究并不多,，與其發(fā)病率相對(duì)較低有關(guān)。小樣本流行病學(xué)資料顯示,，NMOSD的患病率在世界各地區(qū)接近,，約為（1~5）/10萬，但在非白種人群如亞洲,、拉丁美洲,、非洲和北美洲（指美國原住民）等患病率較高。NMOSD和MS雖然都是特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病,，但在白種人中的構(gòu)成比約為1∶100,，在非白種人中約為40∶60^［6］。NMOSD的發(fā)病率和患病率有明顯的種族差異,，在不同人群中的患病率不同,。在以高加索人群構(gòu)成為主的歐美國家［芬蘭和美國（奧姆斯特德縣）除外］相對(duì)少見，患病率比MS低50~100倍^［7］,。

NMOSD多在中年起病,，兒童和老年人也可發(fā)生，中位發(fā)病年齡為39歲,，約比MS晚10年,。患者以女性多見,，女性與男性患病比高達(dá)（9~11）∶1,，晚發(fā)型患者也以女性居多。病程多為復(fù)發(fā)病程（80%~90%）,，單相病程約占10%,。家族性病例罕見，少數(shù)患者有家族聚集現(xiàn)象（MS家族聚集現(xiàn)象相對(duì)較多）,，約占NMOSD患者的3%,。NMOSD可伴發(fā)其他自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、干燥綜合征,、橋本甲狀腺炎,、重癥肌無力等。

我國NMOSD的年均發(fā)病率為0.278/10萬,，其中成人為0.374/10萬,，兒童為0.075/10萬^［8］。我國的患病率目前尚未正式公布,，女性患病率顯著高于男性,，在AQP4抗體陽性組中比例為9∶1，AQP4抗體陰性組的比例較為接近,。

三,、病因和病理

（一）病因

NMOSD是以體液免疫為主的CNS自身免疫病。Lennon的杰出貢獻(xiàn)是從發(fā)現(xiàn)NMO患者血清NMO-IgG開始,，進(jìn)而證明靶抗原是AQP4,。AQP4是視神經(jīng)、脊髓,、丘腦,、海馬和延髓最后區(qū)等部位中最主要的水通道蛋白，主要存在于構(gòu)成血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突,，緊鄰脊髓中央管周圍的室周區(qū)域毛細(xì)血管,、軟腦膜和Virchow-Robin間隙，介導(dǎo)水分子在細(xì)胞內(nèi),、外跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),，參與腦組織與血液和腦脊液之間的水轉(zhuǎn)運(yùn)和滲透壓調(diào)節(jié)。AQP4-IgG抗體共定位是確認(rèn)NMOSD的6組核心癥狀的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),?？笰QP4抗體免疫攻擊可引起這些部位的臨床癥狀，如頑固呃逆,、嘔吐是延髓最后區(qū)癥狀,，頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)等是腦干癥狀,，嚴(yán)重嗜睡,、中樞性高熱和離子紊亂等是間腦癥狀?？笰QP4抗體（主要是IgG1亞型）與AQP4抗原特異性結(jié)合后,，誘導(dǎo)表達(dá)AQP4的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6（IL-6），IL-6可以降低血腦屏障功能,；抗AQP4抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用,，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及功能發(fā)生相應(yīng)變化，影響其對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的支持及保護(hù)作用,，之后發(fā)生包括T淋巴細(xì)胞,、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤,，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘脫失。因此,，NMOSD中出現(xiàn)的脫髓鞘是繼發(fā)于星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的結(jié)果,。病變具有壞死和空洞的性質(zhì)，影響白質(zhì)和灰質(zhì),，伴明顯的血管增厚而較少炎性浸潤,。

（二）病理

視神經(jīng)病變累及視神經(jīng)和視交叉。脊髓病變多見于胸髓,、頸髓,，腦病變見于腦室周圍、丘腦和延髓等AQP4分布密集區(qū),。脊髓白質(zhì)顯示脫髓鞘,、硬化斑、局部壞死和空洞形成,，可伴急性軸突損傷,；可見血管周圍炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，IgG,、IgM沉積和補(bǔ)體激活,，AQP4及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）喪失等,。

四,、臨床表現(xiàn)

（一）病程

NMOSD通常為急性或亞急性起病，可迅速進(jìn)展,，80%~90%為復(fù)發(fā)病程,，臨床事件間隔時(shí)間短則數(shù)日，長則數(shù)十年,。少數(shù)為單相病程,，例如孤立的視神經(jīng)炎可存在數(shù)月至數(shù)年。同時(shí)或相繼受累視神經(jīng)炎和脊髓炎通常預(yù)示單相病程,，即經(jīng)典的NMO（但筆者也見過1例3次發(fā)作都是經(jīng)典NMO,，在1個(gè)月內(nèi)先后出現(xiàn)視神經(jīng)炎和脊髓炎，沒有其他任何核心癥狀,，每次發(fā)作間隔數(shù)年）,。

（二）NMOSD核心癥狀

NMOSD的核心癥狀包括6組^［9］，具體如下。

1.視神經(jīng)炎：可為復(fù)發(fā)或單相病程,，每次發(fā)作可為單眼,、雙眼相繼或同時(shí)視力減退。通常起病較急,，進(jìn)展迅速,，起病時(shí)視力模糊，在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)視力喪失,。發(fā)病前1~2 d多有眼痛,，眼球活動(dòng)或按壓時(shí)明顯?？沙霈F(xiàn)視野缺損,，常見中心暗點(diǎn)、視野向心性縮小,、偏盲或象限盲等,；也可見葡萄膜炎和視網(wǎng)膜靜脈袖套形成，后者提示T細(xì)胞浸潤,。視力通常在1周內(nèi)恢復(fù),，偶有數(shù)周、數(shù)月恢復(fù)者,。部分病例療效不佳,，可能與光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢出視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）平均厚度變薄有關(guān),。

2.急性脊髓炎：多數(shù)患者出現(xiàn)縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis,，LETM），病灶在3個(gè)椎體節(jié)段或以上,，多為橫貫性損害,。多起病急，癥狀重,，出現(xiàn)病變水平以下的截癱,、感覺障礙、尿便及性功能障礙,，雙側(cè)Babinski征,；部分早期病例脊髓受累長度可以短于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。復(fù)發(fā)型脊髓炎常伴Lhermitte征,、陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣和脊髓損害平面胸腹束帶感或神經(jīng)根痛,，單相病程患者少見。頸髓病變可見Horner征,，高頸髓病變可出現(xiàn)急性呼吸衰竭,、低血壓，這在MS患者中罕見?；謴?fù)期易發(fā)生陣發(fā)性痛性或非痛性痙攣,、長期搔癢和頑固性疼痛。截癱難以完全恢復(fù),，頑固性呃逆可能預(yù)示著病情急性惡化,。

3.最后區(qū)綜合征（area postrema syndrome）：部分患者首次發(fā)作時(shí)或疾病某一階段突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心,、嘔吐，MRI可見延髓最后區(qū)病灶,。延髓最后區(qū)出現(xiàn)病變或與上頸髓病變連續(xù)或伴有腦室室管膜周圍受累,，并有頑固性呃逆等癥狀，對(duì)NMO高度特異,。

4.急性腦干綜合征：常見腦干和第四腦室周圍病變,，患者表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)等,。

5.急性間腦綜合征：病變多位于下丘腦,，出現(xiàn)困倦嗜睡、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn),、頑固性低鈉血癥,、體溫調(diào)節(jié)障礙等。

6.大腦綜合征：主要是半球白質(zhì)或胼胝體損害,，表現(xiàn)為淡漠,，反應(yīng)遲緩，頭痛,，認(rèn)知,、語言等高級(jí)皮質(zhì)功能減退，可出現(xiàn)可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征或炎性假瘤樣病變,。

（三）其他自身免疫性疾病

部分患者伴有其他自身免疫性疾病,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征,、混合性結(jié)締組織病,、重癥肌無力、甲狀腺功能亢進(jìn),、橋本甲狀腺炎,、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等，血清可檢出抗核抗體,、抗SSA/SSB抗體,、抗心磷脂抗體等。

（四）兒科NMOSD

大多數(shù)NMOSD患兒的臨床特征、MRI表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與成人相似,，但女性患兒高發(fā)優(yōu)勢比成人低（3∶1）,。由于約15%的MS患兒在復(fù)發(fā)期可能有LETM，LETM可伴發(fā)于單相急性播散性腦脊髓炎（ADEM）,，而在單相的NMOSD患兒中很少檢出AQP4-IgG,，兒童應(yīng)用成人NMOSD標(biāo)準(zhǔn)須謹(jǐn)慎?？傮w來說,，兒童NMOSD患者的預(yù)后要優(yōu)于成人患者，但仍無法避免嚴(yán)重后遺癥^［10］,。

五,、影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）MRI特征

1.視神經(jīng)炎：最易累及視神經(jīng)后段和視交叉，病變節(jié)段可大于1/2的視神經(jīng)長度,。急性期可見視神經(jīng)增粗,、強(qiáng)化，部分伴視神經(jīng)鞘強(qiáng)化,。慢性期表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮,，形成雙軌征（圖1A~C）。

圖1  頭顱磁共振成像示視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的典型視神經(jīng)病變,。A,、B：T₂WI抑脂像在軸位和冠狀位顯示視神經(jīng)高信號(hào)病變（箭頭）；C：T₁WI增強(qiáng)掃描在軸位顯示視交叉高信號(hào)病變（箭頭,，原創(chuàng)圖片）

Figure 1  Typical optic nerve magnetic resonance imaging patterns in neuromyelitis optica spectrum disorders (arrows, original pictures)

2.急性脊髓炎：MRI顯示特征性脊髓縱向延伸的長節(jié)段橫貫性損害,，矢狀位可見連續(xù)病變，超過3個(gè)或以上的椎體節(jié)段,，少數(shù)病例幾乎縱貫全脊髓,，頸髓病變可向上與延髓最后區(qū)病變相連。軸位病變多累及中央灰質(zhì)和部分白質(zhì),，呈圓形或H型,，后索易受累。急性期病變可見明顯腫脹,，呈長T₁,、長T₂表現(xiàn)，增強(qiáng)后部分呈亮斑樣或斑片樣,、線樣強(qiáng)化,，相應(yīng)脊膜也可強(qiáng)化。慢性恢復(fù)期可見脊髓萎縮或空洞（仍需符合超過3個(gè)或以上的椎體節(jié)段,；圖2,，3A~C）,。長節(jié)段病變可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷的不連續(xù)長T₂信號(hào)。少數(shù)脊髓病變首次發(fā)作可<2個(gè)椎體節(jié)段,。

圖2  視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的典型脊髓病變表現(xiàn),。A：T₂WI可見延髓、C₁~C₇高信號(hào)病變,，頸髓呈長節(jié)段橫貫性損害,，并有脊髓腫脹，延髓與脊髓病變相延續(xù),，似鳥嘴狀,；B：T₁WI顯示C₁~C₆節(jié)段有多個(gè)脊髓空洞形成（原創(chuàng)圖片）

Figure 2  Typical spinal cord magnetic resonance imaging patterns in neuromyelitis optica spectrum disorders (original pictures)

圖3 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的典型脊髓和延髓病變。A：T₂WI矢狀位顯示脊髓長節(jié)段高信號(hào)病變（箭頭）,；B,、C：T₂WI軸位顯示脊髓高信號(hào)病變（箭頭）；D：T₂WI顯示延髓最后區(qū)病變與脊髓長節(jié)段延續(xù)（箭頭）,；E：T₁WI增強(qiáng)掃描顯示延髓病變與脊髓長節(jié)段病變延續(xù)（箭頭）；F：矢狀位T₁WI增強(qiáng)掃描顯示延髓最后區(qū)高信號(hào)病變（箭頭,，原創(chuàng)圖片）

Figure 3  Typical lesion of spinal cord and medulla in neuromyelitis optica spectrum disorders (arrows, original pictures)

3.最后區(qū)綜合征：以延髓背側(cè)為主,，主要累及最后區(qū)域，呈片狀或線狀長T₂信號(hào),，可與頸髓病變相連（圖3D~F）,。

4.急性腦干綜合征：可見腦干背蓋、四腦室周圍彌漫性病變（圖4A~C）,。

圖4  視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的腦干及間腦病變,。A：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）像顯示腦干被蓋和第四腦室周圍高信號(hào)病變（箭頭）；B：FLAIR像顯示腦干被蓋高信號(hào)病變（箭頭）,；C：T₁WI增強(qiáng)掃描顯示中腦頂蓋和第四腦室周圍高信號(hào)病變（箭頭）,；D、E：FLAIR像顯示間腦高信號(hào)病變（原創(chuàng)圖片）

Figure 4  Brain stem and diencephalon lesions in neuromyelitis optica spectrum disorders (arrows, original pictures)

5.急性間腦綜合征：位于丘腦,、下丘腦,、三腦室周圍彌漫性病變（圖4D、E）,。

6.大腦綜合征：不符合典型MS的影像學(xué)特征,，幕上部分病變體積較大，呈彌漫云霧狀,，無邊界,，通常不強(qiáng)化，可有散在點(diǎn)狀,、潑墨狀病變,。胼胝體病變較彌漫,，縱向可大于1/2胼胝體長度。部分病變可沿基底節(jié),、內(nèi)囊后支,、大腦腳錐體束走行，T₂,、FLAIR呈高信號(hào),。少數(shù)病變可表現(xiàn)類ADEM、腫瘤樣脫髓鞘或可逆性后部白質(zhì)腦病樣特征（圖5）,。

圖5  視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病典型腦部受累表現(xiàn),。A~C：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）像顯示在皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì),、胼胝體可見高信號(hào)病變,；D：FLAIR像顯示皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體高信號(hào)病變（箭頭）；E：FLAIR像顯示內(nèi)囊后肢及大腦腳等錐體束走行區(qū)高信號(hào)病變,；F：FLAIR像顯示左側(cè)丘腦高信號(hào)病變,；G：FLAIR像顯示中腦導(dǎo)水管和海馬高信號(hào)病變；H：T₂WI像顯示半卵圓中心噴墨樣點(diǎn)狀高信號(hào)病變（原創(chuàng)圖片）

Figure 5  Typical lesions of cerebral in neuromyelitis optica spectrum disorders (original pictures)

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查

1.AQP4-IgG檢測：推薦使用基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法（cell-based assay,，CBA）或流式細(xì)胞技術(shù)檢測,，使用CBA，我國NMOSD患者的診斷敏感度為84.4%,，特異度為97.3% ^［11］,。需要注意的是，AQP4-IgG陰性并不能完全除外NMOSD,，少數(shù)患者在疾病緩解期或使用免疫抑制劑治療后可能出現(xiàn)假陰性,。

2.腦脊液檢查：腦脊液細(xì)胞數(shù)常見>50×10⁶/L，可見淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞增多,，少數(shù)病例可見嗜酸性粒細(xì)胞,。OB陽性率約20%，一般仍認(rèn)為是與急性發(fā)作有關(guān)的短暫陽性,，且更有利于MS的診斷,。腦脊液GFAP在急性發(fā)作期增高，但僅持續(xù)數(shù)天至數(shù)周,。利用單分子免疫分析（single molecular array）技術(shù)可檢測到血中很微量的GFAP（sGFAP）,，NMOSD患者sGFAP水平明顯高于健康人群。NMOSD復(fù)發(fā)期sGFAP/神經(jīng)絲輕鏈蛋白比值增高,，有利于與MS的鑒別（敏感度73%,，特異度75.8%）^［12］。而另一類髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,，MOG）抗體相關(guān)疾?。∕OGAD,，詳見鑒別診斷）急性期腦脊液-髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein）水平顯著增高，反映CNS的病理損害部位不同,。

3.其他自身免疫抗體：近50%的NMOSD患者合并其他自身免疫抗體,，超過50%的NMOSD患者抗核抗體陽性，約25%的患者伴有其他自身免疫抗體,。

4.OCT：可作為以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀的NMOSD與MS早期鑒別的輔助手段,。NMOSD患者RNFL厚度比MS明顯變薄，黃斑體積明顯變小,。單側(cè)視神經(jīng)炎患眼RNFL厚度較健側(cè)減少>15 μm時(shí)則傾向于NMOSD的診斷,。

5.電生理檢查：視覺誘發(fā)電位多有明顯異常，P100潛伏期延長,。聽覺誘發(fā)電位中樞段異常提示腦干受累,。

六、診斷和鑒別診斷

（一）診斷

IPND于2015年將NMO與NMOSD統(tǒng)稱為NMOSD,，歸納了核心臨床特征并制訂了診斷標(biāo)準(zhǔn)^［4］,。

NMOSD的診斷是基于AQP4-IgG分層，以病史,、核心臨床特征,、MRI特點(diǎn)和生物學(xué)標(biāo)志物為依據(jù)，排除其他疾病,。

1.核心臨床特征：（1）視神經(jīng)炎；（2）急性脊髓炎,；（3）最后區(qū)綜合征：不能解釋的呃逆或惡心,、嘔吐發(fā)作；（4）急性腦干綜合征,；（5）急性間腦臨床綜合征或癥狀性睡眠發(fā)作伴NMOSD典型間腦MRI病灶,；（6）癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型腦病變。

2.NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（2015）詳見表1,。

（二）鑒別診斷

NMOSD應(yīng)與以下疾病相鑒別：

1.CNS炎性脫髓鞘疾?。?/span>包括MS、ADEM,、瘤樣炎性脫髓鞘等疾?。?/span>表2）。在所有的鑒別指標(biāo)中,，最具臨床意義的是6組核心臨床特征以及脊髓和腦的MRI病灶特征,；最具有特異性的是血清AQP4-IgG陽性。

2.MOGAD：在AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中,，約20%~25%的患者血清中存在MOG抗體,。因其臨床表現(xiàn)與NMOSD存在異質(zhì)性,，兒童更易罹患，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MOGAD是獨(dú)立于MS和NMOSD的一類脫髓鞘疾病,。病理上表現(xiàn)為脫髓鞘病變不伴膠質(zhì)細(xì)胞丟失,。以二者臨床表現(xiàn)最易混淆的視神經(jīng)炎和脊髓炎為例，MOGAD的視神經(jīng)炎通常累及雙側(cè)視神經(jīng),，節(jié)段長且累及神經(jīng)前部,，一般不累及視交叉，伴有視神經(jīng)鞘周圍增寬,。MOGAD的長節(jié)段脊髓炎更易于延伸至腰髓,，軸位通常呈“H”型損害。

3.其他風(fēng)濕免疫疾?。?/span>如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、干燥綜合征、神經(jīng)白塞病,、脊髓膠質(zhì)瘤,、室管膜瘤、副腫瘤綜合征,、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,、缺血性視神經(jīng)病、遺傳性腦脊髓視神經(jīng)病,、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺,、脊髓血管畸形、脊髓梗死,、艾滋病,、熱帶痙攣性截癱、中毒性視神經(jīng)病,、亞急性聯(lián)合變性,、肝性脊髓病、Leber視神經(jīng)病,、遺傳性痙攣性截癱,、脊髓壓迫癥等。NMOSD與風(fēng)濕免疫疾病或副腫瘤綜合征共存的情況,，如AQP4-IgG陽性則不予區(qū)分^［13］,。

4.不支持NMOSD診斷的警示/紅旗征：（1）進(jìn)展性臨床病程：神經(jīng)系統(tǒng)征象的惡化與發(fā)作無關(guān)，提示MS可能,；（2）不典型發(fā)作時(shí)間：發(fā)作時(shí)間小于1 h提示脊髓血管?。唬?）發(fā)病后持續(xù)惡化超過4周,，提示神經(jīng)結(jié)節(jié)病或腫瘤可能,；（4）不完全性橫貫性脊髓炎,，病變較短，提示MS可能,；（5）腦脊液特異性O(shè)B陽性（Ⅱ型）,，提示MS可能；（6）影像特征符合MS的特有表現(xiàn)或病變持續(xù)強(qiáng)化超過3~6個(gè)月,。

七,、治療

NMOSD的治療包括急性期治療、緩解期治療,、對(duì)癥治療和康復(fù)治療等,。

（一）急性期治療

主要針對(duì)有臨床和影像學(xué)發(fā)作證據(jù)的急性發(fā)作期患者，目標(biāo)是減輕急性期癥狀,，縮短病程,，改善殘疾程度和防治并發(fā)癥等。采用糖皮質(zhì)激素,、血漿置換和靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）等療法,。

1.大劑量甲潑尼龍沖擊治療：是急性期的經(jīng)典治療，根據(jù)患者全身情況,，從500~1 000 mg/d開始,，靜脈滴注3~4 h，連用3~5 d,，繼之以大劑量潑尼松口服,，從1 mg·kg^-1·d^-1開始，逐漸減量至7.5~15.0 mg/d,，長期維持,。我國兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，在聯(lián)合免疫抑制劑治療的前提下,，小劑量激素長期維持可減少患者疾病的復(fù)發(fā)^{［14, 15］}。合并其他自身免疫病患者宜選擇激素聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療,。少數(shù)患者在激素減量過程中病情再次加重,，可減慢減量過程，小劑量激素維持時(shí)間應(yīng)比MS長,。

2.血漿置換：部分重癥患者,，特別是視神經(jīng)炎或老年患者，對(duì)激素治療反應(yīng)不佳時(shí)就進(jìn)行血漿置換,。對(duì)AQP4-IgG陽性和陰性患者均有一定療效,，特別是早期應(yīng)用。建議置換5~7次,，每次用血漿1~2 L^［16］,。

3.IVIG：激素沖擊治療無效或不能耐受激素沖擊者,，可試用IVIG治療。推薦劑量0.4 g·kg^-1·d^-1,，靜脈滴注,，連續(xù)5 d為1個(gè)療程^［16］。但目前認(rèn)為,，IVIG治療NMOSD通常無明顯幫助^［17］,。

（二）緩解期治療

1.主要通過抑制免疫以降低年復(fù)發(fā)率，延緩殘疾進(jìn)展,，需長期序貫治療,。對(duì)于AQP4-IgG陽性患者和抗體陰性復(fù)發(fā)型患者應(yīng)盡早開始。為了盡快激素減量和停用,，應(yīng)在激素遞減治療的同時(shí)盡早開始序貫治療^［18］,。長期使用口服免疫抑制治療藥物，包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,；B級(jí)推薦）,，每日1.0~2.0 g，分2次口服,。還可使用硫唑嘌呤（B級(jí)推薦）,，2~3 mg·kg^-1·d^-1口服，每日常用劑量150 mg,。通常用滴定方法,，直到外周白細(xì)胞總數(shù)降至大約3×10^-9/L，而中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)保持在1×10^-9/L以上,。他克莫司（C級(jí)推薦）每日2~3 mg,，分2次空腹口服。氨甲蝶呤（B級(jí)推薦）每周15 mg,。環(huán)磷酰胺（C級(jí)推薦）600 mg靜脈滴注,，每月1次，共12個(gè)月,。年總負(fù)荷劑量不超過10~15 g,。這些治療通常是無限期繼續(xù)，因?yàn)榧膊』顒?dòng)的復(fù)發(fā)通常是在治療停止后,。

2.最近3年已有5個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)新型作用靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物^{［19, 20, 21, 22, 23］}包括依庫珠單抗^［24］（eculizumab,，A級(jí)推薦）、薩特麗珠單抗（satralizumab,，A級(jí)推薦）,、伊納利珠單抗^［25］（inebilizumab，A級(jí)推薦）和利妥昔單抗（rituximab，RTX,，A級(jí)推薦）可用于預(yù)防AQP4-IgG+NMOSD的復(fù)發(fā),。實(shí)際上，近年來利妥昔單抗在國內(nèi)已被廣泛應(yīng)用,，每次靜脈輸注500~600 mg,，每周1次，連用4周,，通常每6個(gè)月重復(fù)應(yīng)用,。我國多中心2期前瞻性雙盲對(duì)照研究采用托珠單抗（B級(jí)推薦），每次靜脈輸注8 mg/kg,，每4周重復(fù)1次^［26］,。比較特殊的是伊納利珠單抗，作為CD₁₉單克隆抗體,，最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（N-MOmentum）證實(shí)該藥類似RTX,，可有效降低患者復(fù)發(fā)。前3種藥物由于價(jià)格昂貴和尚未進(jìn)入我國,，尚無相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn),，但2021年我國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)薩特麗珠單抗用于12周歲以上的AQP4-IgG陽性NMOSD患者。

需注意,，某些治療MS的疾病修飾治療（disease modifying therapy）藥物可能使NMOSD病情加重,，如β干擾素（interferon-beta）、那他珠單抗（natalizumab）,、芬戈莫德（fingolimod）,、阿侖單抗（alemtuzumab）和富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate），應(yīng)避免使用,。

3.對(duì)癥治療：疼痛或痛性痙攣可見于80%以上的NMOSD患者,，可使用卡馬西平、加巴噴汀,、普瑞巴林,、巴氯芬治療；慢性疼痛和感覺異?？墒褂冒⒚滋媪?、普瑞巴林等。頑固性呃逆可使用巴氯芬,；抑郁、焦慮可應(yīng)用選擇性5羥色胺再攝取抑制劑,、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及去甲腎上腺素和特異性5羥色胺能抗抑郁藥物和心理治療,。疲勞、步行功能障礙可使用莫達(dá)非尼、金剛烷胺,、氨吡啶等,。尿潴留需留置尿管；長期臥床患者需預(yù)防血栓栓塞事件和呼吸,、泌尿系統(tǒng)感染,。

4.康復(fù)和心理治療：患者病情平穩(wěn)后應(yīng)盡早在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行針對(duì)性的功能康復(fù)訓(xùn)練，制訂合理的個(gè)體化治療方案,，改善患者的日常生活自理能力,。嚴(yán)重癱瘓者需注意保持功能位。對(duì)嚴(yán)重焦慮,、抑郁甚至自殺傾向患者應(yīng)給予心理治療,。建議戒煙、戒酒,、合理膳食,、適當(dāng)曬太陽并口服維生素D等。