目前人們對兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的發(fā)病機制,、臨床表現(xiàn)、診斷,、治療,、預后的認識仍處在了解及研究階段。很多方面尚未達成共識,，存有諸多爭議,，但作為預后不容樂觀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，嚴重病例確實會遺留永久中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害,，因此,，早期識別、診斷及治療兒童NMOSD對于改善患兒的預后及長期的生活質(zhì)量均有重要的臨床和社會意義,。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。粌和?；臨床表現(xiàn),；診治進展；視力障礙

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica,，NMO）譜系疾?。∟MOSD）是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病， 典型臨床表現(xiàn)多為長節(jié)段,、 橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis,，LETM）和嚴重的視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）,。既往在過去很長的一段時間里，NMO一直被認為是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,，MS）的變異型,，2007年國外學者提出了NMOSD的概念。隨著特異性抗體水通道蛋白4（aquaporin-4,，AQP4）抗體（AQP4-IgG）的發(fā)現(xiàn),，近年研究認為AQP4是與NMOSD發(fā)病密切相關的生物學標記物，但中國兒童患者AQP4-IgG陰性患者并不少見,，其免疫學發(fā)病機制尚難于解釋。盡管髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody,，MOG-Ab）的發(fā)現(xiàn)帶來不同的觀點,，但目前人們對NMOSD的認識仍需要不斷深入,。

1    流行病學

2007年Wingerchuk等首次提出NMOSD的概念， 主要包括AQP4-IgG陽性NMO,、 亞洲視神經(jīng)脊髓型MS以及少見的NMO特征性腦部病變綜合征等,。2015年國際NMO診斷小組（IPND）取消了NMO的單獨定義,，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范圍。目前國際上尚無準確的NMOSD流行病學數(shù)據(jù),， NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近,，為（1～5）/（10萬人·年）， 但在非白種人群（亞洲,、 拉丁美洲,、 非洲、 西班牙裔和美洲原住民）中更為易感,。國內(nèi)迄今尚缺乏針對兒童NMOSD的流行病學相關調(diào)查數(shù)據(jù),， 但一致認為近年來兒童中NMOSD的發(fā)病率較以往有所增長。流行病學研究表明,， 在世界范圍內(nèi),， 黑人擁有最高的NMOSD患病率,； 亞洲人中東亞地區(qū)（中國人和日本人）比其他亞洲民族患病率更高［1］。女性患病率明顯高于男性,， 女性患者的復發(fā)率也高于男性患者,， 合并出現(xiàn)自身免疫性疾病和腦干病變的可能性更高［2］。

2    病因與發(fā)病機制

NMOSD的確切病因與發(fā)病機制尚不明確,，因其有特異性AQP4-IgG抗體,，一度被認為是以體液免疫為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。但隨著對其發(fā)病機制及疾病模型的進一步研究發(fā)現(xiàn),，NMOSD為一種T淋巴細胞及B淋巴細胞共同作用的神經(jīng)免疫性疾病,，在疾病早期，T淋巴細胞免疫可能發(fā)揮更為重要的作用,。研究顯示,，AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最豐富的水通道蛋白之一，主要分布在軟腦膜,、腦室周圍,、導水管周圍以及脊髓中央灰質(zhì)區(qū)，更確切地說AQP4集中表達在血腦屏障周圍,，呈線性排列在星形膠質(zhì)細胞足突上,。AQP4抗體是NMOSD高度特異性的一種抗體，其特異度高達91%,。NMOSD患者中血清AQP4抗體陽性率明顯高于腦脊液,；在血清及腦脊液AQP4抗體同為陽性時，血清抗體滴度明顯高于腦脊液,，且血清抗體滴度與腦脊液抗體陽性率呈正相關,。AQP4抗體是針對星形膠質(zhì)細胞足突的自身抗體，血清AQP4抗體通過多種途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),，星形膠質(zhì)細胞足突表面的AQP4與Na+依賴的興奮性氨基酸受體2（EAAT2）在細胞膜表面形成大分子復合物［3］,，使得AQP4-IgG以偶聯(lián)形式通過AQP4的內(nèi)化，減少EAAT2,，從而減少谷氨酸攝入,，細胞外谷氨酸濃度升高，造成神經(jīng)興奮性毒性,，尤其是表達谷氨酸受體的少突膠質(zhì)細胞,，造成脫髓鞘病變［4］,。另外,，炎癥等刺激因素通過細胞介導免疫反應途徑，引發(fā)抗體依賴性細胞毒性反應,，導致AQP4細胞裂解,；而炎性反應中的某些因素破壞血腦屏障,，加大了AQP4抗原與血清抗AQP4抗體結(jié)合，增加腦脊液AQP4抗體陽性率,，但AQP4-IgG可能并不是血腦屏障破壞的最初原因,。兒童 NMO及NMOSD的發(fā)病機制與成人大致相同， 但由于兒童的髓鞘發(fā)育不完全成熟,， 免疫功能尚不完善,， 免疫及髓鞘損傷機制有待進一步探討。

AQP4-IgG陰性的免疫發(fā)病機制往往難以解釋,。近年來發(fā)現(xiàn),，在NMOSD 患者中MOG-Ab較正常人高，常見于AQP4抗體陰性的患者,。MOG-Ab抗體主要分布于髓鞘細胞表面,，以往在鼠腦中發(fā)現(xiàn)，MOG-Ab可導致髓鞘堿性蛋白變性以及軸索蛋白表達異常,，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,，但僅會造成暫時性的髓鞘損傷及脫失，不會引起炎性細胞浸潤以及軸索改變,，而且這些改變可以在短期內(nèi)恢復,。與AQP4抗體不同，MOG-Ab很少激活補體反應,，進而募集大量炎性細胞導致軸索及神經(jīng)元損傷,。MOG-Ab陽性的NMOSD患者往往具有以下臨床特點：（1）好發(fā)于男性，男女比例約為1∶0.6,，兒童多見,；（2）實驗室檢查：多合并腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶分布：多累及雙側(cè)視神經(jīng),，視盤水腫顯著,；脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可見脊髓圓錐受累,，脊髓水腫較AQP4-IgG陽性患者顯著,，顱內(nèi)病灶多累及深層灰質(zhì)核團以及第四腦室周圍；（4）治療：激素治療反應性好,，少部分患者具有激素依賴性,，停用激素后較易復發(fā)。盡管MOG-Ab在AQP4-IgG陰性患者中產(chǎn)生獨特的臨床特征,，仍不能全面解析NMOSD發(fā)病與復發(fā)的機制,。

除免疫因素外， NMOSD具有基因易患性,， 其發(fā)病與復發(fā)存在地域性和季節(jié)性差異,。研究顯示33%以上的NMOSD患者發(fā)病與HLA等位基因DRBl*0501與DRBI*0301位點密切相關,； 在白種人或高加索人群中， 最常見的是DRBI*0301位點,，黑人或亞洲人NMO發(fā)病主要與DRBl* 0501位點相關［5］,。

3    臨床表現(xiàn)

NMOSD的臨床表現(xiàn)多種多樣，變化不一,，經(jīng)典NMOSD要求具備6項核心癥狀之一,，包括急性單側(cè)或雙側(cè)ON、急性脊髓炎,、極后區(qū)綜合征,、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征,、大腦綜合征,。兒童NMOSD患者特征為：多表現(xiàn)為大腦半球受累；男孩多見,，男女之比3∶1,；多是單向病程；腦脊液改變呈類MS樣改變,；多數(shù)患兒主要以視神經(jīng)和脊髓受累為主,，且有復發(fā)傾向。
3.1　視神經(jīng)損害　AQP4-IgG陽性的ON病灶多累及視神經(jīng)后段及視交叉,，可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)ON或球后ON,。血清中抗AQP4抗體陽性的患者視力損害較重，視功能預后差,。文獻［6］檢測43例復發(fā)性ON患者血清AQP4抗體表達水平時發(fā)現(xiàn),，AQP4抗體陽性患者視功能預后較差，進展為NMO的發(fā)生率明顯高于AQP4抗體陰性者,。Kitley等［7］對英國及日本的NMOSD患者預后進行多中心研究隨訪發(fā)現(xiàn),，AQP4抗體陽性者視神經(jīng)壞死和脫髓鞘性損害的發(fā)生較AQP4抗體陰性者多。以ON為核心臨床癥狀的NMOSD患者多表現(xiàn)為單眼或雙眼視力下降,、眼痛,、視野缺損，頻繁復發(fā)的ON往往造成視神經(jīng)萎縮,。少數(shù)患者出現(xiàn)視覺振動,、眼球震顫、掃視異常,、陣發(fā)性眼球運動或異常前庭眼反射,，推測發(fā)生機制與視覺皮質(zhì)V5區(qū)損傷及眼球穩(wěn)定系統(tǒng)、視覺前庭相互協(xié)調(diào)功能障礙相關［8］,。
3.2　脊髓病變　急性期脊髓呈彌漫性腫脹,、 部分中心病灶軟化,， 累及多個脊髓節(jié)段的壞死,、 空洞和軸索變性,，嚴重者可累及整個脊髓。目前發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG相關性LETM主要以頸段及上胸段為主,，而MOG-Ab相關性LETM的脊髓病灶多累及下胸段或腰段,，可見脊髓圓錐受累，脊髓水腫較AQP4-IgG陽性患者顯著,。以LETM為核心臨床癥狀的患者可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體以及偏側(cè)肢體活動無力,、淺感覺障礙和（或）疼痛、括約肌排尿,、糞障礙,，甚至痛性痙攣發(fā)作、低頭屈頸觸電樣征（Lhermitte征）,。一些特殊癥狀如神經(jīng)性皮膚游走性瘙癢與感覺異常,、神經(jīng)過敏、麻木或疼痛等感覺癥狀相伴行,。
3.3　腦病或腦（膜）炎　NMOSD的顱內(nèi)病灶主要累及半卵圓中心,、基底節(jié)區(qū)以及腦室旁、丘腦,、腦干邊緣,，少數(shù)患者可累及小腦。少數(shù)患者可在首次發(fā)病出現(xiàn)腫瘤樣脫髓鞘病變或類MS樣病灶,，多數(shù)患者在頻繁復發(fā)后可伴有顱腦多發(fā)脫髓鞘病灶,。臨床上患兒表現(xiàn)為可逆性、對稱或不對稱性腦損害病變,，包括腦病,、腦（膜）炎、精神行為異常,、嗜睡,、肢體活動障礙、癲癇,、頭痛,、腦神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào),、眼肌麻痹,、視覺癥狀等。部分患兒因病變累及極后區(qū),，出現(xiàn)極后區(qū)綜合征可出現(xiàn)無法用其他原因解釋的頑固性發(fā)作性呃逆,、惡心和（或）嘔吐,，內(nèi)分泌紊亂等。當病灶累及丘腦或下丘腦導致急性間腦綜合征,，可表現(xiàn)為發(fā)作性睡病,、嗜睡、低鈉血癥,、低血壓,、低體溫等，罕見者出現(xiàn)無動性緘默癥,。約有50%的患者合并有其他自身免疫性疾病,，若抗SSA抗體、抗SSB抗體,、甲狀腺相關抗體等陽性,，則更支持NMOSD的診斷。在一項對NMOSD患者認知功能障礙的Meta分析中結(jié)果顯示,，NMOSD患者的認知功能下降［7］,。在35%～67%的NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)了認知功能障礙，特別是在注意力,、記憶和信息處理速度方面,。認知功能障礙與白質(zhì)損傷、臨床變量和抑郁癥有關［7,，9］,。
3.4　MOG-Ab陽性NMOSD臨床表現(xiàn)　MOG-Ab陽性的NMOSD較AQP4抗體陽性者年齡更小，女性為主導不明顯,。主要表現(xiàn)為復發(fā)的ON或長節(jié)段LETM,，少部分表現(xiàn)為LETM或急性播散性腦脊髓炎。筆者所在醫(yī)院MOG-Ab陽性的患兒共15例,，平均發(fā)病年齡7.3歲,， 中位數(shù)8歲， 其中男7例,、 女8例,。患兒來源自城市7例,，農(nóng)村8例,。其中11例患兒存在前驅(qū)感染史。6例患兒臨床表現(xiàn)為視力下降,、模糊,；4例首發(fā)癥狀表現(xiàn)為抽搐；2例表現(xiàn)為頭痛； 1例為表現(xiàn)為下肢運動無力,； 2例為初發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱伴嗜睡,。15例MOG-Ab陽性病例中6例被確診NMOSD，1例確診ADEM,，1例確診MS（資料已總結(jié),，待發(fā)表）?？梢奙OG-Ab陽性與AQP4抗體陽性MOSD患兒的臨床特點以及發(fā)病機制尚需進一步深入廣泛研究,。

4    輔助檢查

4.1　AQP4抗體　作為NMOSD的特異性標記物,，AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)為NMOSD作為有別于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的獨立疾病提供了重要依據(jù),，其在NMOSD患者中陽性率可達4%～85%。AQP4抗體陽性常提示更高的復發(fā)風險,、更長節(jié)段的脊髓炎及更嚴重的病情,。一項世界范圍內(nèi)5個中心的NMOSD患者回顧性分析，根據(jù)其AQP4抗體量分為低,、中,、高3組多指標對比發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡,、性別和種族分布平均年齡差異無統(tǒng)計學意義,；在平均10年的隨訪中，3個組的平均殘疾水平差異無統(tǒng)計學意義,；病灶的分布及預防治療方案差異無統(tǒng)計學意義,。AQP4抗體A效價的測定不能在NMOSD患者發(fā)病時進行疾病的準確預測?？笰QP4抗體滴度較低的患者與NMOSD中度者和抗AQP4抗體滴度高者疾病輕重程度可能相同［8-11］,。目前認為NMOSD與多數(shù)患者體內(nèi)的AQP4血清學抗體有關， 但由于兒童年齡及其免疫功能特點,， 部分患兒急性期檢測陰性時應考慮到重復做此項檢查以及進行其他自身免疫性指標的檢測,。除完善患兒基本血液常規(guī)實驗室檢查外， 血清,、 腦脊液感染性病因檢測同樣是幫助疾病診斷的重要輔助檢查之一,。
4.2　MOG-Ab　臨床工作中發(fā)現(xiàn)有10%～40%的NMOSD應用當前最敏感的檢測方法仍無法檢測出AQP4抗體， 近期研究發(fā)現(xiàn)部分AQP4抗體陰性的NMOSD血清中存在MOG-Ab,。MOG是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘最外層含量極微的髓鞘蛋白成分,，是免疫球蛋白IgG1的一種亞型。一項來自日本和巴西215例NMOSD患者的MOG-Ab檢測研究發(fā)現(xiàn),， 在AQP4抗體血清陰性組中MOG-Ab陽性率為21.1%［9-12］,。這種現(xiàn)象對NMOSD發(fā)病機制提出了一個新的挑戰(zhàn)， 血清MOG-Ab陽性的患者或許是區(qū)別于AQP4抗體陽性患者的另一種獨立疾病實體， 但二者有相似的臨床表現(xiàn),。NMOSD抗體檢測通常采用Cell-basedassays（CBA）方法和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbentassay,， ELISA）二種方法檢測， 前者敏感度和特異度均較高,。
4.3　神經(jīng)影像學檢查　磁共振成像（MRI）在NMOSD診斷及與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病尤其是MS的鑒別診斷中扮演重要角色,。50%～85%的急性期NMOSD患者存在腦部MRI異常，這些病灶常＞2 cm,，多分布在AQP4抗體高表達區(qū)域,，如Ⅲ和Ⅳ腦室旁、中腦,、腦干,、小腦，1/3患兒可見增強效應,。典型腦干異常信號可見于1/3的NMOSD患者,，其中極后區(qū)和孤束核的病變是NMOSD最為特異性的頭顱MRI表現(xiàn)之一，見于7%～46%的NMOSD患者,。另外,，NMOSD的MRI表現(xiàn)還與疾病狀態(tài)有關，部分患兒在病程早期甚至緩解期MRI呈陰性表現(xiàn)［13］,。在NMOSD患者中,，頭MRI病變并不少見，完善頭部MRI檢查對于明確病情輕重,，治療時間長短及評估預后有著重要意義,。有調(diào)查在80例NMOSD患者中，81.02%患者觀察到MRI異常,，其中32.9%在腦干,、小腦，20.2%在視神經(jīng)交叉,，13.9%在丘腦,、下丘腦，13.9%出現(xiàn)在胼胝體,，8.8%出現(xiàn)在皮質(zhì)脊髓束,，1.2%出現(xiàn)在大腦半球白質(zhì)，剩余為非特定區(qū)域的病變［14］,。無癥狀的MRI病灶也較常見,，但本研究發(fā)現(xiàn)不同抗體呈陽性和陰性的患者頭MRI異常差異無統(tǒng)計學意義。

傳入的視覺通路是NMOSD最常受影響的白質(zhì)通路,。磁共振彌散張量成像（DTI）可以顯示微結(jié)構(gòu)或非明顯的腦組織損傷并量化病理過程,。DTI促進主要白質(zhì)纖維束的重建，以評估結(jié)構(gòu)功能和損傷功能關系。DTI在研究NMOSD損傷模式下的傳入視覺通路時,，依賴于多種因素,，即前視路損傷、炎性病變（后視途徑損傷）以及全腦彌漫炎性和神經(jīng)退行性過程,。DTI測量和視覺結(jié)果參數(shù)的結(jié)合可提高常規(guī)臨床診斷程序,，并可能進一步提高個體預后對視覺功能和個性化疾病結(jié)果的準確性。然而,，由于DTI采集和后處理技術的固有局限性,，以及之前研究的異質(zhì)性和模棱兩可的數(shù)據(jù)，對DTI作為傳入視覺通路功能障礙的潛在生物標記物的真實評估能力仍然有限,。
4.4　視網(wǎng)膜光學相斷層掃描（OCT）　在55%NMOSD的ON病例中,，視覺障礙是最常見的初發(fā)表現(xiàn)，嚴重損害患者的視覺系統(tǒng)和視網(wǎng)膜,，并造成嚴重的視力損害,。近年來,，OCT對視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分研究已被證明是一種有效的診斷和評估NMOSD疾病方法,，多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復。此外,，OCT不僅顯示了由于多次發(fā)作的傳入視覺系統(tǒng)的嚴重損傷,，而且還顯示出了特定于NMOSD內(nèi)部病理。對于未來的鑒別診斷,， 評估潛在的治療目標同樣重要［15］,。

5    診斷

2015年NMO診斷國際專家組對NMOSD診斷標準進行了修訂，并達成2015年NMOSD診斷標準國際共識［6］,。NMOSD核心癥狀包括：（1）ON,；（2）急性脊髓炎；（3）極后區(qū)綜合征：無法解釋的呃逆或惡心嘔吐發(fā)作,；（4）急性腦干綜合征,；（5）癥狀性發(fā)作性睡病或急性間腦綜合征伴典型NMOSD間腦MRI病灶；（6）病灶性腦病綜合征伴典型NMOSD顱內(nèi)MRI征象,。該共識根據(jù)AQP4-IgG抗體表達狀態(tài),，分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性或未知狀態(tài)的NMOSD。對于AQP4抗體陽性的患者診斷標準為：（1）≥1個核心癥狀,；（2）使用最適宜的方法檢測到血清AQP4-IgG陽性,；（3）排除其他診斷。而對于AQP4抗體陰性或未知狀態(tài)的NMOSD,，有更為嚴格的診斷標準：（1）≥2個核心癥狀,，繼發(fā)于1個或多個臨床發(fā)作，且符合以下要求：至少1個核心癥狀是ON，伴有LETM的急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征,；空間播散性,；需要附加MRI表現(xiàn)支持。（2）使用最適宜的方法檢測到血清AQP4-IgG陰性或無法檢測,。（3）排除其他診斷,。AQP4抗體陰性或未知狀態(tài)的NMOSD附加MRI條件為：（1）急性ON，需頭MRI有下列表現(xiàn)之一： ①頭MRI正?；騼H有非特異性白質(zhì)病變,；②視神經(jīng)長T2信號或T1增強信號＞1/2視神經(jīng)長度，或病變累及視交叉,。（2）急性脊髓炎：長脊髓病變＞3個連續(xù)椎體節(jié)段,，或有脊髓炎病史的患者相應脊髓萎縮＞3個連續(xù)椎體節(jié)段。（3）最后區(qū)綜合征：延髓北側(cè),，最后區(qū)病變,。（4）急性腦干綜合征：腦干室管膜周圍病變。該共識并未提及兒童NMOSD的診斷標準,，由于部分兒童腦部病變可出現(xiàn)在ON或脊髓炎前后不同時間期限內(nèi),，故在臨床診斷過程中應根據(jù)患兒不同情況處理。在作出NMOSD診斷之前,，應謹慎做好鑒別診斷,。急性播散性腦脊髓炎臨床表現(xiàn)與NMODS有很多相似之處，但急性播散性腦脊髓炎患兒臨床特點為AQP4抗體呈陰性,，起病時呈多灶性腦損害表現(xiàn),，單一病程為主，腦病表現(xiàn)為主,，起病前1個月內(nèi)多有前驅(qū)感染或疫苗接種史,，起病年齡較NMOSD小。除此之外,，NMOSD還應與特發(fā)性急性脊髓炎,、特發(fā)性急性ON以及MS等進行必要鑒別。

6    治療策略

NMOSD的治療與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病大致相同,。鑒于NMOSD具有臨床反復發(fā)作及發(fā)作后殘疾疊加的特點,， 減少復發(fā)是其治療的重點之一。NMOSD治療分為急性期治療,、 緩解期的序貫治療（免疫抑制治療）,、對癥治療和康復治療。NMOSD急性期治療主要是大劑量激素沖擊為主,， 目的是減輕神經(jīng)脫髓鞘損害,； 緩解期的序貫治療主要是應用免疫抑制劑,，重在減少復發(fā)。MOG-Ab陽性對激素及血漿置換效果明顯,， 盡管在激素撤退或停止時存在迅速復發(fā)傾向,， 但聯(lián)合使用免疫抑制藥物治療可有效控制復發(fā)， 因此,，MOG-Ab陽性與AQP4抗體陽性患兒治療上并無區(qū)別,。

目前國際上尚無兒童NMOSD診治指南， 我國成人《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》 中推薦主要使用糖皮質(zhì)激素治療NMOSD,。用藥原則為先使用大劑量激素沖擊治療,， 之后緩慢減量， 最后小劑量維持治療1～2年［16］,。早期使用糖皮質(zhì)激素可以在短時間內(nèi)使NMOSD患者的神經(jīng)功能得到及時有效恢復,。臨床觀察發(fā)現(xiàn)， 大多數(shù)患者在治療后的1周內(nèi)臨床癥狀改善,。對于病情重,、 復發(fā)次數(shù)較多的患者， 對激素沖擊治療的敏感性降低或出現(xiàn)激素抵抗,，如果1～2 周后臨床未見顯效,， 可以重復沖擊 1 個療程， 也可合并免疫球蛋白和（或）合并免疫抑制劑治療,。研究表明適當延長激素使用時間可有效減少NMOSD患者神經(jīng)功能加重或復發(fā)風險［16］,。對于難治性或進行性加重的NMOSD也可立即進行血漿置換治療， 但由于價格貴,， 需要特殊裝備， 臨床上較少開展,。兒童NMOSD病例在急性期可使用靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）沖擊治療,， 盡管尚缺乏循證依據(jù)，但臨床中確實觀察到較好的治療效果,。免疫球蛋白與激素聯(lián)合治療已經(jīng)用于臨床上嚴重病例,。

緩解期用于維持序貫治療和預防再次發(fā)作的藥物， 雖然沒有公認的兒童NMOSD 診治指南和共識認可,， 但目前通常使用的藥物有一線藥物包括： 硫唑嘌呤,、 嗎替麥考酚酯、 甲氨蝶呤,、 利妥昔單抗（rituximab）等,。二線藥物包括： 環(huán)磷酰胺、 他克莫司,、 米托蒽醌,， 定期IVIG也可用于NMOSD預防治療,， 特別適用于不宜應用免疫抑制劑者， 如兒童及妊娠期患者［17］,。由于硫唑嘌呤可出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制,， 因此在臨床上已逐步減少硫唑嘌呤的使用。但由于其臨床應用時間較長,， 價格便宜,， 國內(nèi)易于購買， 仍為指南推薦的一線用藥,。目前國內(nèi)外許多臨床醫(yī)學中心開展了關于NMOSD緩解期免疫抑制劑治療的臨床研究,， 其中較為成熟的為利妥昔單抗， 利妥昔單抗是一種針對B細胞表面CD20的單克隆抗體,， 臨床試驗結(jié)果顯示B細胞消減治療能減少NMOSD復發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展,， 也有降低擴展功能障礙狀態(tài)量表（EDSS）評分的作用。利妥昔單抗尤其對復發(fā)性NMOSD患者,， 具有顯著療效,。當激素沖擊治療效果差時可以聯(lián)合使用免疫抑制劑。霉酚酸酯在本病治療劑量下,， 不良反應發(fā)生率低于移植患者,， 用藥劑量較小， 可用于硫唑嘌呤不能耐受的患者,， 費用遠低于利妥昔單抗,， 對于AQP4抗體陰性的患者可推薦優(yōu)先使用霉酚酸酯。對于上述治療無效或已用最大劑量而病情仍反復者,， 可選用二線藥物米托蒽醌,， 但鑒于其主要副反應為心臟毒性和治療相關的白血病， 兒童NMOSD患者鮮有報道使用,。對于兒童用藥應強調(diào)建立合理的藥學監(jiān)護的流程管理以及血藥濃度檢測,， 尤其是免疫抑制劑的血藥濃度檢測是調(diào)整治療策略的有力依據(jù)。

NMOSD的康復治療非常重要,，可有效減少其永久神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,，尤其是伴有肢體活動障礙、吞咽困難及語言障礙患兒更應在疾病早期,，甚至發(fā)病1周左右即開始相應的功能康復訓練,，康復訓練不限場地，可在專業(yè)康復機構(gòu),、家庭內(nèi)部和社區(qū)開展,。

7    預后

一項針對年齡30～40歲成人研究結(jié)果顯示，急性期NMODS的預后與起病時病情輕,、肢體非遲緩性癱瘓,、發(fā)病時間短,、早期開始正規(guī)治療、男性以及無明顯確切病因有關［18］ ,。有報道對成人73例NMOSD患者進行了為期5年以上臨床隨訪發(fā)現(xiàn),，NMOSD 1年內(nèi)復發(fā)率達60%，3年內(nèi)復發(fā)率高達90%,，5年內(nèi)所有患者均復發(fā),，其復發(fā)主要與感染、勞累,、熱刺激,、情緒波動、合并其他自身免疫性疾病,、激素或免疫抑制劑治療不規(guī)律等因素相關［19］,，推測這些影響因素可能會導致機體內(nèi)炎性因子異常分泌或內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能紊亂，加之體外細菌或病毒通過上呼吸道,、腹瀉等途徑感染外周組織,，與肺、心臟或皮膚的AQP4結(jié)合,，產(chǎn)生AQP4-IgG,，通過血腦屏障相對薄弱的室管膜周圍和軟腦
膜進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致NMOSD發(fā)病或復發(fā),。迄今為止,，兒童NMOSD患者病死率低、預后相對較成人樂觀,，大約50%的病例復發(fā),，但大樣本隨訪研究較少，尚需進一步擴大樣本,、隨機,、多中心觀察,。

總之，兒童NMOSD的發(fā)病率近年有升高趨勢,，且初發(fā)癥狀各異,， 臨床上根據(jù)臨床表現(xiàn)及體征,， 結(jié)合相關影像學檢查結(jié)果后考慮有NMOSD的可能性， 應盡快完善NMOSD相關抗體,， 但也非必須等待抗體結(jié)果,，應盡早開始相應治療， 并對患兒家屬進行NMOSD存在再次復發(fā)和預后進行知情交代,。提高臨床醫(yī)生對兒童NMOSD疾病的診斷及治療水平十分必要,。

參考文獻 (略)

（2018-01-06收稿）