視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders,，NMOSD）是一組自身免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,，CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMOSD的發(fā)病機(jī)制主要與水通道蛋白4（aquaporin-4,，AQP4）抗體相關(guān),，是不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的獨(dú)立疾病實(shí)體,。NMOSD好發(fā)于青壯年,，女性居多，臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（optic neuritis,，ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis,，LETM）為主要臨床特征，復(fù)發(fā)率及致殘率高,。

早在19世紀(jì),，由Devic描述了一組視神經(jīng)和脊髓相繼嚴(yán)重受累的病例，最終命名德維克?。―evic disease）,，又名視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）,。NMO曾被歸屬為MS的特殊亞型,，2004年Lennon等研究并證實(shí)AQP4-IgG高度聚集于脊髓灰質(zhì)、中腦導(dǎo)水管腦室周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中,，直接參與了NMOSD的發(fā)病,。2006年Wingerchuk將AQP4-IgG納入NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)AQP4-IgG的深入研究發(fā)現(xiàn)，某些局限形式的脫髓鞘疾病,，如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N（ON/r-ON）,、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM（LETM/r-LETM）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等,，與NMO具有相同或類似的發(fā)病機(jī)制,。Wingerchuk等2007年把上述臨床表型命名為NMOSD。2015年,，國際NMO診斷小組（International Panel for Neuromyelitis Optica Diagnosis,，IPND）將經(jīng)典的NMO及局限形式的NMOSD整合為廣義概念的NMOSD，并以AQP4-IgG作為分層,，制定了診斷標(biāo)準(zhǔn),。中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)2016年頒布了《中國NMOSD診斷與治療指南》，使NMOSD的正確診療率顯著提高,。

NMOSD中約70％-80％患者AQP4-IgG表達(dá)陽性,。在AQP4-IgG陰性NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)，約20％-25％患者的血清中存在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,，MOG）抗體,，其臨床表現(xiàn)與NMOSD存在著一定的異質(zhì)性。目前,，更多的學(xué)者認(rèn)為MOG-IgG是一種特異性致病抗體,，并將其相關(guān)疾病命名為MOG-IgG相關(guān)疾病（MOG-IgG associated disorders,，MOGAD）,，獨(dú)立于MS和NMOSD。2020年中國神經(jīng)免疫專家制定了《MOGAD診斷和治療中國專家共識(shí)》,。

2020年發(fā)布了基于住院登記信息的流行病學(xué)數(shù)據(jù),；同時(shí)國際上完成了多項(xiàng)針對(duì)AQP4-IgG陽性NMOSD的RCT研究，均取得了顯著療效,；一些新型作用靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物在中國食品藥品監(jiān)督管理局遞交了申請(qǐng),，已經(jīng)或即將獲批上市；NMOSD治療迎來了高效,、高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療的時(shí)代,。基于對(duì)流行病學(xué)及新藥物循證數(shù)據(jù)的更新以及MOGAD的定義分類,，完善疾病管理，中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)組織國內(nèi)專家對(duì)NMOSD指南進(jìn)行了改版更新,。

NMOSD的病因不明,，吸煙、低維生素D水平、EB病毒感染等環(huán)境因素與遺傳易感的共同作用導(dǎo)致了疾病的發(fā)生,。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,，依據(jù)2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMOSD患病率在全球各地區(qū)約為（0.5-10）/（10萬人·年）,，在非高加索人群中更為易感,。2020年中國發(fā)布了基于住院登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，NMOSD發(fā)病率約為0.278/（10萬人·年）,，兒童0.075/（10萬人·年）,，成人0.347/（10萬人·年）。NMOSD見于各年齡階段,，以青壯年居多,，平均發(fā)病年齡約40歲；AQP4-IgG陽性患者,，女男患病比例高達(dá)（4.7-11）∶1,。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病,，90％以上為多時(shí)相病程,，其中40％-60％在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，約90％在3年內(nèi)復(fù)發(fā),。自然病程患者中,，約50％在5-10年內(nèi)遺留有嚴(yán)重的視覺功能或運(yùn)動(dòng)功能障礙。

NMOSD有6組核心臨床癥候：ON,、急性脊髓炎,、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征,、急性間腦綜合征和大腦綜合征,；同時(shí)具有與之相對(duì)應(yīng)的影像學(xué)特征性表現(xiàn)。具體見表1,、圖1-3,。

3.1 AQP4-IgG 

是具有高度特異性的診斷標(biāo)志物，特異度高達(dá)90％,，敏感度約70％,。推薦使用基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的免疫熒光技術(shù)（cell based transfection immunofluorescence assay，CBA）或流式細(xì)胞技術(shù)進(jìn)行血清檢測,。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay,，ELISA）較為敏感，但特異度有所降低,，不推薦作為確立診斷的檢測方法,，但縱向監(jiān)測抗體滴定度對(duì)疾病進(jìn)展和治療的評(píng)估有一定價(jià)值,。

3.2 腦脊液（CSF）  

壓力多數(shù)正常；急性期白細(xì)胞多大于10×10^6/L,，約1/3患者大于50×10^6/L,，少數(shù)病例可達(dá)500×10^6/L；可見中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞增多,。急性期生化：蛋白多明顯增高,，可大于1g/L，糖及氯化物多正常,；約20％患者CSF特異性寡克隆區(qū)帶（OCB）陽性,，IgG明顯增高。

3.3 MOG-IgG  

MOG-IgG是MOGAD的生物診斷標(biāo)志物,，幾乎不與AQP4-IgG同時(shí)陽性,，具有重要鑒別診斷價(jià)值。推薦采用CBA法對(duì)血清及CSF MOG-IgG進(jìn)行檢測,。需要注意的是,，一些疾病急性期可表現(xiàn)為一過性MOG-IgG陽性，需結(jié)合臨床進(jìn)行解讀,。

3.4 其他自身免疫抗體

約近50％AQP4-IgG陽性NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性,，常見有血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體,、抗SSB抗體,、甲狀腺過氧化酶抗體（TPO）陽性等。

3.5 神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain,，NfL）

血清NfL作為神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)記物可在多種疾病中被觀察到,。盡管其特異度不高，但在動(dòng)態(tài)反映神經(jīng)元損傷程度上被認(rèn)為是較好的生物學(xué)指標(biāo),，有利于觀察疾病的進(jìn)展及不可逆性損傷,，可以作為NMOSD殘障進(jìn)展和治療評(píng)價(jià)的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)需要綜合如高血壓,、糖尿病,、腦梗死等合并癥因素的共同影響。

3.6 其他  

NMOSD也可以表現(xiàn)為一些理化指標(biāo)的異常：如高三酰甘油血癥,、肌酸激酶異常等,。

4.1 視敏度

視力多明顯下降，嚴(yán)重患者殘留視力小于0.1,，甚至全盲,。

4.2 視野

可單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損,。

4.3 眼底

慢性病變多有視神經(jīng)萎縮,，表現(xiàn)為視乳頭蒼白,。

4.4 視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）

多有明顯異常,，P100波幅降低及潛伏期延長，嚴(yán)重者誘發(fā)不出波形,。

4.5 光學(xué)相干斷層掃描（optic coherence tomography,，OCT）

多見較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度變薄,。

NMOSD的診斷原則：以“病史＋核心臨床癥候＋影像特征＋生物標(biāo)記物”為基本依據(jù),，以AQP4-IgG作為分層，并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷,，此外還需排除其他疾病可能,。NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（IPND，2015）見表2,。

NMOSD的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要,，需要注意疾病的復(fù)雜性以及檢測方法的局限性等因素影響。NMOSD患者首次發(fā)作或病程在某一階段AQP4-IgG檢測均可能為陰性,。對(duì)于早期或臨床及影像特征不典型的病例,，應(yīng)該充分完善實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)檢查，同時(shí)與可能疾病相鑒別,，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪,，查找相關(guān)支持或排除證據(jù)。對(duì)合并其他自身抗體陽性患者,，如自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,，AE），需結(jié)合臨床綜合評(píng)價(jià)哪一個(gè)是責(zé)任致病抗體,，切忌唯抗體陽性診斷,。

6.1 NMOSD需與下列疾病鑒別

（1）CNS炎性脫髓鞘病：MOGAD、MS,、ADEM,、TDLs等；（2）系統(tǒng)性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、白塞病,、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病,、系統(tǒng)性血管炎等,；（3）血管性疾病：缺血性視神經(jīng)病、腦小血管病,、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺,、脊髓血管畸形,、亞急性壞死性脊髓病等；（4）感染性疾病：結(jié)核,、艾滋病,、梅毒、布氏桿菌感染,、熱帶痙攣性截癱等,；（5）代謝中毒性疾病：中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性,、肝性脊髓病,、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等,；（6）遺傳性疾病：Leber視神經(jīng)病,、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等,；（7）腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病：脊髓膠質(zhì)瘤,、室管膜瘤、淋巴瘤,、淋巴瘤樣肉芽腫,、脊髓副腫瘤綜合征等；（8）其他：顱底畸形,、脊髓壓迫癥等,。

6.2 NMOSD與MS和MOGAD的鑒別診斷 

具體見表3。

6.3 不支持NMOSD診斷的警示征（Red Flag）

具體見表4,。

NMOSD的治療分為急性期治療,、序貫治療（預(yù)防復(fù)發(fā)治療）、對(duì)癥治療和康復(fù)治療,。

NMOSD藥物治療原則：NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷,；其殘障主要?dú)w因于發(fā)作后視覺功能缺損的累積。對(duì)于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復(fù)發(fā)病程的患者,，一經(jīng)診斷應(yīng)盡早開始序貫治療,，并堅(jiān)持長程治療。

NMOSD治療藥物的選擇應(yīng)在遵循循證證據(jù)基礎(chǔ)上,，結(jié)合安全性,、有效性以及患者意愿進(jìn)行。長期免疫抑制治療有增加機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),，推薦定期進(jìn)行安全及有效指標(biāo)監(jiān)測,，有條件的地區(qū)單位可開展免疫抑制劑藥物基因篩查及血藥濃度監(jiān)測，做到個(gè)體化指導(dǎo),。

近年來,，一些新興治療靶點(diǎn)單克隆抗體藥物不斷涌現(xiàn),，RCT研究結(jié)果顯示出顯著療效，為NMOSD治療領(lǐng)域提供了更高的循證依據(jù),。國際上已有3種藥物被美國FDA或歐盟正式批準(zhǔn)用于治療NMOSD,，包括補(bǔ)體抑制劑、IL-6受體阻斷劑以及B淋巴細(xì)胞耗竭劑,。2021年4月30日中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)薩特利珠單抗用于治療12周歲以上AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,，成為中國大陸首個(gè)獲批NMOSD治療適應(yīng)證的藥物。

7.1 急性期治療  

治療目標(biāo)：減輕急性期癥狀,、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥,。

治療人群：有客觀臨床及影像發(fā)作證據(jù)的急性發(fā)作期患者,。

7.1.1 糖皮質(zhì)激素（以下簡稱“激素”）：靜脈注射甲潑尼松龍（intravenous methylprednisolone，IVMP）治療可促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)（A級(jí)推薦）,。

（1）治療原則：對(duì)于急性發(fā)作或復(fù)發(fā)患者IVMP治療可迅速阻斷病情進(jìn)展,，待病情穩(wěn)定后，遵循先快后慢原則,，逐漸階梯減量,，同時(shí)需視序貫藥物起效時(shí)間，最終減至小劑量長期維持或停用,。

（2）推薦用法：甲潑尼松龍1g靜脈點(diǎn)滴,，1次/d，3-5d,；視病情減量至500mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d，3d,；240mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d，3d,；120mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d，3d,；改為潑尼松60mg口服,，1次/d，5-7d,；50mg口服,，1次/d，5-7d,；順序階梯遞減至中等劑量30-40mg/d后,，依據(jù)序貫免疫治療藥物起效時(shí)效快慢,，逐步放緩減量速度，例如每2周遞減5mg,，至5-10mg口服,，1次/d，長期維持或停用,。

（3）注意事項(xiàng)：在激素沖擊后,，需銜接序貫治療藥物。靜脈激素沖擊治療應(yīng)注意靜滴速度,，推薦持續(xù)3-4h緩慢靜滴,。推薦同時(shí)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血，對(duì)于年齡較大患者,，應(yīng)監(jiān)測凝血功能,，預(yù)防發(fā)生血栓。激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊亂以及血糖,、血壓,、血脂異常等。注意補(bǔ)鉀,、補(bǔ)鈣,、補(bǔ)充維生素D，較長時(shí)間應(yīng)用激素可加用雙磷酸鹽類藥物,。盡可能減少中等劑量以上激素療程,，以預(yù)防骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥,。

7.1.2 血漿置換（plasma exchange,，PE）及免疫吸附（immunoadsorption，IA）：PE的治療機(jī)制是從血液循環(huán)中消除病理性AQP4-IgG,、補(bǔ)體和細(xì)胞因子,。此外，還可引起抗體再分布的脈沖誘導(dǎo)和隨后的免疫調(diào)節(jié)變化,，改變細(xì)胞因子平衡和Fc受體活化的修飾,。IA作為PE的一種新型替代治療方法，是將患者的血漿通過特定免疫吸附柱吸附去除抗體和免疫復(fù)合物后重新輸回體內(nèi),。IA通過選擇性吸附致病性抗體,，起到類似PE的作用機(jī)制，同時(shí)無需血漿補(bǔ)充,。推薦有條件的單位可以開展,。

對(duì)于中重度發(fā)作的NMOSD患者，早期PE/IA或與IVMP聯(lián)合應(yīng)用對(duì)促進(jìn)長期臨床功能殘障恢復(fù)有益（A級(jí)推薦）。

（1）治療原則：對(duì)高AQP4-IgG抗體滴定度,、重癥,、視功能損害嚴(yán)重、激素沖擊療效不佳或不耐受IVMP患者早期聯(lián)合或輔助治療,。

（2）推薦用法：PE/IA,，單次置換劑量以患者血漿容量的1.0-1.5倍為宜，隔日1次,，2周內(nèi)重復(fù)5-7次,。

（3）注意事項(xiàng)：PE需有創(chuàng)靜脈置管，應(yīng)避免導(dǎo)管相關(guān)感染,，在置換過程中注意心臟負(fù)荷相關(guān)低血壓及過敏,、電解質(zhì)紊亂等。

7.1.3 靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,，IVIg）：對(duì)大劑量甲潑尼松龍沖擊療效不佳的患者,，IVIg可能對(duì)NMOSD急性期殘障功能恢復(fù)有益（B級(jí)推薦）。

（1）治療原則：對(duì)激素沖擊療效不佳,、合并感染、低免疫球蛋白血癥及妊娠期患者可選擇IVIg治療,。

（2）推薦用法：人免疫球蛋白,，0.4g/（kg·d），靜脈點(diǎn)滴,，連續(xù)5d為1個(gè)療程,。

（3）注意事項(xiàng)：應(yīng)避免IVIg后馬上進(jìn)行PE治療。在治療過程中注意心臟負(fù)荷,、高血液黏稠度及過敏等,。

7.2 序貫治療（預(yù)防復(fù)發(fā)治療）

治療目標(biāo)：預(yù)防復(fù)發(fā)，減少疾病反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙累積,。

治療人群：適用于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG未知或陰性,、復(fù)發(fā)病程的NMOSD患者。確診后盡早啟動(dòng)治療,，并堅(jiān)持長程治療,。

治療藥物：分為單克隆抗體藥物及免疫抑制劑兩大類。按照循證證據(jù)級(jí)別及國內(nèi)藥物可及性推薦如下：

7.2.1 薩特利珠單抗（satralizumab）：該藥是一種人源化IgG2亞型重組抗IL-6R單克隆抗體,，可通過阻斷IL-6R的信號(hào)傳導(dǎo)達(dá)到抑制淋巴細(xì)胞炎癥過程的作用,。薩特利珠單抗單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑可顯著延緩AQP4-IgG陽性NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（A級(jí)推薦）。

（1）治療人群：12周歲以上兒童及成人AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,。

（2）推薦用法：薩特利珠單抗120mg皮下注射,，首次先給予負(fù)荷劑量：第0、2、4周皮下注射,；以后每4周重復(fù)皮下注射,。

（3）注意事項(xiàng)：薩特利珠單抗耐受性良好，常見不良反應(yīng)有鼻咽炎,、頭痛,、上呼吸道感染、中性粒細(xì)胞輕度下降等,。推薦在第一次用藥前進(jìn)行乙型肝炎病毒（HBV）和結(jié)核病篩查,。在開始治療的1年內(nèi)，每4周定期監(jiān)測肝功能及中性粒細(xì)胞,。

7.2.2 利妥昔單抗（rituximab,，RTX）：RTX是一種人鼠嵌合性CD20單克隆抗體，通過B細(xì)胞耗竭最大程度減少漿細(xì)胞繼而減少抗體產(chǎn)生,，從而減少抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,，ADCC）。RTX能顯著減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展（A級(jí)推薦）,。

（1）推薦用法：國際方案：按體表面積375mg/m2靜脈滴注,，每周1次，連用4周,；或1000mg靜脈滴注,，共用2次（間隔2周）。國內(nèi)方案：單次500-600mg靜脈滴注,，或100mg靜脈滴注,，1次/周，連用4周,，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用,。大部分患者治療后可維持B淋巴細(xì)胞耗竭約6-8個(gè)月。推薦監(jiān)測B淋巴細(xì)胞亞群,，若CD19或CD20陽性細(xì)胞比例＞1％或CD27陽性記憶性B淋巴細(xì)胞比例＞0.05％,，則建議重復(fù)進(jìn)行RTX注射治療。

（2）注意事項(xiàng)：RTX表現(xiàn)出可接受的耐受性,，不良事件主要為輸液相關(guān)的不良反應(yīng),；RTX開始靜脈點(diǎn)滴速度要慢，輸注前可應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚,、潑尼松龍以減少副反應(yīng),；RTX不良反應(yīng)多見中性粒細(xì)胞減低，少部分患者出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥,；對(duì)臥床患者,，有繼發(fā)嚴(yán)重感染可能，如卡氏肺孢子蟲性肺炎。

7.2.3 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,，MMF）：MMF為T細(xì)胞免疫抑制劑,，能特異性抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸（IMPDH）的活性，因而具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用,。MMF能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展（B級(jí)推薦）,。

（1）推薦用法：1.0-2.0g/d，口服,。

（2）注意事項(xiàng)：MMF依從性較好,，副作用主要為胃腸道癥狀和繼發(fā)感染機(jī)會(huì)?？杀O(jiān)測MMF血藥波谷及波峰濃度,。

7.2.4 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：AZA為廣譜免疫抑制劑,，能抑制DNA,、RNA及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖,，阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞,，產(chǎn)生免疫作用。AZA能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展（B級(jí)推薦）,。

（1）推薦用法：按體重2-3mg/（kg·d）,，通常在AZA達(dá)到優(yōu)效以后（4-5個(gè)月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。

（2）注意事項(xiàng)：AZA的不良反應(yīng)發(fā)生概率較高,。常見不良反應(yīng)有：白細(xì)胞降低、肝功能損害,、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng),，可增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。首次應(yīng)用前可測定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMTP）活性或相關(guān)藥物基因檢測,；推薦定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能及AZA血藥濃度,。

7.2.5 氨甲蝶呤（methotrexate）：該藥為廣譜免疫抑制劑，是一種二氫葉酸還原酶抑制劑,。小樣本臨床研究表明,，氨甲蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復(fù)發(fā)和功能障礙進(jìn)展（B級(jí)推薦）。

（1）推薦用法：15mg/周,，單用或與小劑量潑尼松合用,。

（2）注意事項(xiàng)：其耐受性和依從性較好。副作用主要有白細(xì)胞減少及繼發(fā)感染,。

7.2.6 托珠單抗（tocilizumab）：該藥是針對(duì)IL-6R為靶點(diǎn)的單克隆抗體,，通過抑制IL-6從而在阻斷T細(xì)胞活化、漿細(xì)胞免疫球蛋白分泌、巨噬細(xì)胞活性等過程中發(fā)揮作用,。與AZA比較,，托珠單抗可顯著降低AQP4-IgG陽性患者的疾病復(fù)發(fā)（B級(jí)推薦）。

（1）推薦用法：8mg/kg,，靜脈輸注,，每4周重復(fù)1次。

（2）注意事項(xiàng)：托珠單抗可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少,、貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高,。推薦在第一次用藥前進(jìn)行HBV和結(jié)核病篩查。在開始治療的1年內(nèi),，每4周定期監(jiān)測肝功能及中性粒細(xì)胞,。

7.2.7 他克莫司（tacrolimus）：他克莫司又名FK506，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物,，隸屬于大環(huán)內(nèi)酯類,，是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放,，全面抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用,。小樣本臨床試驗(yàn)表明他克莫司對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效（C級(jí)推薦）。

（1）推薦用法：2-3mg/d,，分2次空腹口服,。

（2）注意事項(xiàng)：他克莫司可導(dǎo)致血糖升高、血鎂降低,、震顫,、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。推薦在第一次用藥前進(jìn)行HBV和結(jié)核病篩查,。有條件時(shí)可監(jiān)測他克莫司血藥濃度,，谷濃度在4-10ng/mL。

7.2.8 環(huán)磷酰胺：該藥為烷化劑,，可用于其他治療無效時(shí)的替代治療,，為二線藥物。小樣本臨床試驗(yàn)表明環(huán)磷酰胺對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效（C級(jí)推薦）,。

（1）推薦用法：600mg靜脈滴注,，1次/2周，連續(xù)5個(gè)月,；600mg靜脈滴注,，每個(gè)月1次，共12個(gè)月,。年總負(fù)荷劑量不超過10-15g,。

（2）注意事項(xiàng)：主要副作用有惡心,、嘔吐、感染,、脫發(fā),、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào),、停經(jīng)和出血性膀胱炎,。預(yù)防出血性膀胱炎可同時(shí)應(yīng)用美司鈉（uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對(duì)抗,。白細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)及時(shí)減量或停用,。

7.2.9 米托蒽醌：通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，導(dǎo)致B細(xì)胞和T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,。該藥為二線藥物,，對(duì)于其他藥物治療效果不佳者可作為替代治療,。米托蒽醌能減少NMOSD復(fù)發(fā)（C級(jí)推薦）。

（1）推薦方法：按體表面積（10-12）mg/m2靜脈滴注,，每個(gè)月1次，共3個(gè)月,，后每3個(gè)月1次再用3次,，總量不超過100mg/m2,。

（2）注意事項(xiàng)：主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病。應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別為12％,、0.4％和0.8％。使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測其心臟毒性,，每次注射前應(yīng)檢測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），若LVEF＜50或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌,。此外,，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個(gè)療程結(jié)束后,，也應(yīng)定期監(jiān)測LEVF,。

7.2.10 伊納利珠單抗（inebilizumab,，MEDI-551）：該藥是一種人源化的IgG亞型CD19單克隆抗體,，可導(dǎo)致B細(xì)胞及表達(dá)CD19的漿細(xì)胞耗竭,，從而抑制抗體及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用,。伊納利珠單抗可顯著降低NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)和減緩殘疾進(jìn)展（A級(jí)推薦）,。

（1）推薦人群：AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,。

（2）推薦用法：初始負(fù)荷劑量,，第0、2周300mg,，靜脈注射,。以后每6個(gè)月重復(fù)靜脈注射300mg,。

（3）注意事項(xiàng)：常見不良事件為尿路感染、關(guān)節(jié)痛,、輸液反應(yīng),、鼻咽炎、頭痛和背痛,，輸液相關(guān)反應(yīng)及感染發(fā)生率較低,。推薦在第一次用藥前進(jìn)行HBV和結(jié)核病篩查。治療期間監(jiān)測免疫球蛋白水平,。

美國FDA已經(jīng)授予MEDI551突破性療法稱號(hào),，用于治療成人AQP4-IgG陽性NMOSD。國內(nèi)尚未上市,。

7.2.11 依庫珠單抗（eculizumab）：該藥是一種重組人源化的IgG2/4單克隆抗體，為終端補(bǔ)體蛋白C5抑制劑,，可以防止其分裂成C5a和C5b片段參與的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),，從而阻斷炎癥和膜攻擊復(fù)合體形成,，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的破壞和神經(jīng)元的損傷,。依庫珠單抗單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑可顯著降低AQP4-IgG陽性患者的疾病復(fù)發(fā)（A級(jí)推薦）。

（1）推薦人群：AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,。

（2）推薦用法：推薦方案為第0、2,、3,、4周900mg,，以后每2周1200mg,。采用靜脈注射,，輸注時(shí)間控制在25-45min（歐盟）或35min（美國）,，每次注射后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測患者1h,。如果在給藥期間發(fā)生不良事件,，醫(yī)師可自行決定減緩或停止輸液，總輸液時(shí)間不得超過2h。

（3）注意事項(xiàng)：有增加腦膜炎球菌和包裹性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn),，推薦首次用藥前2周接種腦膜炎球菌疫苗,。常見不良反應(yīng)是上呼吸道感染,、頭痛,、鼻咽炎和惡心。

依庫珠單抗是2019年歐盟,、美國,、加拿大和日本特別批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療成人AQP4-IgG陽性NMOSD患者的藥物,。國內(nèi)尚未上市。

7.3 應(yīng)該避免應(yīng)用的藥物

一些治療MS的藥物,，如β干擾素,、芬戈莫德、那他珠單抗,、阿倫單抗可能會(huì)導(dǎo)致NMOSD的惡化，不推薦應(yīng)用,。

7.4 生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

NMOSD患者妊娠期復(fù)發(fā)的概率與非妊娠期相似,；分娩或流產(chǎn)后的0-6個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著升高。年齡較小,、AQP4-IgG滴度較高和治療不足的患者發(fā)生妊娠相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高,。對(duì)于育齡期患者，激素及人免疫球蛋白是安全的,，其他免疫抑制劑及單克隆抗體藥物尚缺乏充足臨床循證數(shù)據(jù),，不推薦或謹(jǐn)慎使用。

7.5 對(duì)癥治療

7.5.1 痛性痙攣：卡馬西平,、加巴噴汀,、普瑞巴林、巴氯芬等藥物,。

7.5.2 慢性疼痛,、感覺異常：阿米替林、普瑞巴林,、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）,、去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）。

7.5.3 頑固性呃逆：巴氯芬,。

7.5.4 抑郁焦慮：SSRI,、SNRI、NaSSA類藥物以及心理治療,。

7.5.5 乏力,、疲勞：莫達(dá)非尼、金剛烷胺,、氨吡啶（鉀通道阻滯劑）,。

7.5.6 震顫：鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

7.5.7 膀胱直腸功能障礙：尿失禁可應(yīng)用丙咪嗪,、奧昔布寧,、哌唑嗪、鹽酸坦索羅辛等,；尿潴留應(yīng)導(dǎo)尿,，便秘可用緩瀉藥，重者可給予灌腸處理,。

7.5.8 性功能障礙：改善性功能藥物等,。

7.5.9 認(rèn)知障礙：膽堿酯酶抑制劑等。

7.5.10 肌張力增高：巴氯芬,，肉毒毒素A,。

7.5.11 其他：對(duì)于合并高膽固醇、高三酰甘油血癥患者,，推薦他汀類藥物降脂治療,。

7.6 康復(fù)治療及生活指導(dǎo)  

NMOSD的康復(fù)治療同樣重要。對(duì)伴有肢體,、吞咽等功能障礙的患者,，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練，在應(yīng)用大劑量激素治療時(shí),，避免過度活動(dòng),，以免加重骨質(zhì)疏松及股骨頭負(fù)重。當(dāng)激素減量到小劑量時(shí),，可鼓勵(lì)活動(dòng),，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練。生活中保持心情愉快,，戒煙,，不飲酒，作息規(guī)律,，合理飲食,，保持適當(dāng)戶外陽光下活動(dòng)，補(bǔ)充維生素D等,。

一個(gè)多世紀(jì)以來,，人們對(duì)NMOSD的認(rèn)識(shí)取得了長足的進(jìn)步，AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)以及參與NMOSD發(fā)病的機(jī)制研究進(jìn)一步促進(jìn)了免疫治療靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā),，新的高效治療藥物如選擇性補(bǔ)體抑制,、IL6-R阻斷、B細(xì)胞耗竭等單克隆抗體的應(yīng)用研究提供了更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。這些新的藥物療法獲批無疑將成為NMOSD治療的一個(gè)里程碑,。