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一 原創(chuàng) 范東東 新浪醫(yī)藥 2022-02-13 17:58
目前,，癌癥患者有多種治療方法可供選擇,，包括化療、靶向治療和免疫治療等,。
 目前,，患者有多種治療方法可供選擇，包括化療,、靶向治療和免疫治療等,。 靶向治療：使用是一種能夠靶向控制癌細(xì)胞生長、分裂和擴(kuò)散的蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)藥物,。其中,，BRAFV600E突變、BCR-ABL融合蛋白、HER-2和表皮生長因子受體（EGFR）是靶向治療的一些重要靶點(diǎn),。大多數(shù)靶向藥物大致可分為兩類,，包括小分子抗體和單克隆抗體。例如,，羅氏王牌生物制劑Herceptin（trastuzumab）是一種美國FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體，主要用于治療某些過表達(dá)HER-2間的乳腺癌和胃癌患者,，而阿斯利康另一款美國FDA批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑Iressa（gefitinib）則是一種一線治療用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的小分子藥物,，該藥物主要針對(duì)EGFR第19外顯子缺失或第21外顯子（L858R）替代突變。 免疫療法：利用的是患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力,。免疫治療是多種實(shí)體腫瘤的第一線治療選擇,，而免疫系統(tǒng)的檢查點(diǎn)蛋白也可以被認(rèn)為是有效的治療靶點(diǎn)。例如,，程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）是人體免疫T細(xì)胞表面的檢查點(diǎn)蛋白,，程序性死亡配體1（PD-L1）則是在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白。PD-1和PD-L1之間的相互作用,，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,。目前，幾種基于抗體的PD-1/PD-L1阻斷療法已經(jīng)證明了對(duì)幾種人類常見腫瘤的治療存在益處,，美國FDA目前已經(jīng)批準(zhǔn)的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的治療性抗體如下表所示,。 表1：FDA批準(zhǔn)的PD-1和PD-L1治療方法  除此之外，研究人員目前也正在積極研究新的靶點(diǎn),，包括具有Ig和EM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）,。在小鼠癌癥模型中，共同阻斷TIGIT和PD-L1的抗體可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能,，抑制腫瘤生長,。 2021年1月，羅氏基于II期CITYSCAPE試驗(yàn)的數(shù)據(jù),，宣布tiragolumab（一種抗TIGIT抗體）和atezolizumab聯(lián)合使用,，在pd-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中顯示出了令人鼓舞的療效和安全性。 目前來看,，單獨(dú)使用小分子靶向治療和免疫治療均顯示出良好的臨床效果,。此外，這兩種方法的結(jié)合使用也有可能在患者中產(chǎn)生協(xié)同和更加持久的治療結(jié)果,。例如,，一項(xiàng)聯(lián)合dabrafenib（靶點(diǎn)為BRAFV600E）、trametinib（靶點(diǎn)為BRAFV600E或V600K或V600K）和pembrolizumab進(jìn)行的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，與單獨(dú)接受三種藥物的患者相比,，聯(lián)合用藥在改善無進(jìn)展生存期和增強(qiáng)反應(yīng)存在優(yōu)勢(shì)，不過三聯(lián)用藥的患者也顯示出了不良反應(yīng)的增強(qiáng)。  注：左圖為2020年全球腫瘤估計(jì)死亡人數(shù) 右圖為2020年女性腫瘤估計(jì)死亡人數(shù) 數(shù)據(jù)來源：GLOBCAN 2020 圖形來源：Global Cancer Observatory 根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),，肺癌是全球男性和女性癌癥死亡的主要原因,，2020年預(yù)計(jì)有180萬人死亡（占比18%），其次是結(jié)直腸（占比9.4%）,、肝臟（占比8.3%）和胃部（占比7.7%）,。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）則是其中最常見的肺癌類型。在全球范圍內(nèi),，乳腺癌是女性中最致命的癌癥（占比15.5%）,。EGFR與許多人類惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）,、NSCLC,、結(jié)腸直腸癌（CRC）和乳腺癌。為此,，美國FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)了多項(xiàng)針對(duì)這些類型腫瘤的EGFR抑制劑,。EGFR配體阻斷抗體cetuximab和panitumumab可以靶向EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域，而gefitinib和erlotinib是酪氨酸激酶抑制劑,，可與EGFR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用,。未來，生物制藥市場(chǎng)上有望設(shè)計(jì)出更多包含這些蛋白的胞外或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域產(chǎn)品,。 A.人類EGFR His標(biāo)簽（AA 25-645） B.人類EGFR His和GST標(biāo)簽（AA668-1210） 圖注：含有蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)物 除此之外，腫瘤細(xì)胞為了保護(hù)自己,，還可以通過遠(yuǎn)離免疫細(xì)胞,，來逃避患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。這一過程是通過配體－受體結(jié)合激活信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的,。受體－配體的相互作用也損害了患者對(duì)抗腫瘤的免疫力,。例如，在許多癌癥類型中,，CD47（配體）與信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白a（SIRPa）受體的結(jié)合,，會(huì)觸發(fā)了一個(gè)抑制性信號(hào)通路，使得惡性細(xì)胞能夠逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬消除,，而一些免疫檢查點(diǎn)治療性抗體則能夠通過阻斷配體－受體的結(jié)合來增加患者的抗腫瘤活性,。 目前，阻斷PD-1及其配體PD-L1的治療性抗體已被科學(xué)研究證明具有臨床療效,，而抗CD47抗體也可以通過阻斷CD47與SIRPa的結(jié)合來增強(qiáng)患者機(jī)體對(duì)于腫瘤細(xì)胞的吞噬作用,。因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)支持以及相關(guān)研究的工具時(shí),，充分考慮到配體－受體配對(duì)試驗(yàn)造成的影響是十分重要的,。 
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