在這個胰腺腫瘤中,，T細胞（粉紅色）已經(jīng)浸潤腫瘤細胞（綠）,。圖片來源：麻省理工學(xué)院/William Freed-Pastor

胰腺癌是美國第三大致命癌癥，每年約有6萬美國人罹患此病,。確診后,，只有不到10%的患者能存活5年，甚至侵襲性最強類型的患者5年生存率僅為1%,。其中,，胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌中最常見的類型，也是各類實體瘤中最為兇險的癌癥之一,，有“癌癥之王”之稱,。

長期以來，研究人員一直在尋找減緩或阻止胰腺癌生長和擴散的方法,，但化療,、免疫療法等均效果有限。目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標準治療為化療組合,，但客觀緩解率只有23%,。不過，8月以來陸續(xù)刊登的幾篇論文,，或許有望突破胰腺癌治療困局,。

組合用藥有了新希望

胰腺導(dǎo)管腺癌因其腫瘤異質(zhì)性、高度的結(jié)締組織成形性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,，對目前的治療具有極強的耐藥性,。

實際上，人體的免疫系統(tǒng)含有T細胞,，它們可以識別并摧毀表達癌蛋白的細胞,，但大多數(shù)腫瘤會產(chǎn)生一種高度免疫抑制的環(huán)境，使這些T細胞失效,，從而幫助腫瘤存活,。

免疫檢查點療法的工作原理就是去除這些“剎車”，使T細胞恢復(fù)活力,。有一類免疫治療藥物已經(jīng)在治療多種癌癥方面取得了成功,，它針對的是PD-L1（一種關(guān)閉T細胞的癌癥相關(guān)蛋白）和PD-1（一種PD-L1結(jié)合的T細胞蛋白）之間的相互作用。但免疫檢查點療法在胰腺癌治療領(lǐng)域遭遇了失敗,。

一些研究人員假設(shè),，失敗原因可能是胰腺腫瘤不表達那么多的癌蛋白，即新抗原,。這將減少T細胞的攻擊目標,，因此即使T細胞受到檢查點抑制劑的刺激，它們也無法識別和摧毀腫瘤細胞,。

美國哈佛醫(yī)學(xué)院教授盧坤平,、周小珍等人將重點放在了脯氨酸異構(gòu)酶Pin1上。Pin1通過影響其他蛋白的結(jié)構(gòu)和磷酸化,，調(diào)節(jié)很多與細胞周期有關(guān)的重要蛋白,，其信號傳導(dǎo)的失調(diào)對多種癌癥以及阿爾茨海默病的發(fā)展產(chǎn)生影響。

研究人員發(fā)現(xiàn),，Pin1在胰腺導(dǎo)管腺癌患者的癌細胞和癌癥相關(guān)成纖維細胞中都有過量表達,，并且Pin1高表達與患者的不良生存率相關(guān)。在多種胰腺癌模型小鼠中,，研究人員使用臨床上已開發(fā)的Pin1抑制劑,，與免疫療法PD-1抑制劑、化療藥物吉西他濱協(xié)同作用,，結(jié)果顯示可以消除或持續(xù)緩解小鼠體內(nèi)的腫瘤,。8月12日，相關(guān)論文刊登于《細胞》,。

研究人員表示,，在引入兩種致癌基因Kras和p53突變的胰腺癌小鼠模型中，如果僅用吉西他濱和PD-1抑制劑治療,，大部分小鼠在3個月內(nèi)死亡,。然而，加入Pin1抑制劑后顯著提高了生存率,，70%的小鼠在治療后至少存活6個月,，并且體內(nèi)的腫瘤消失了。

原因可能是,，靶向Pin1可以同時阻斷多條癌癥信號通路,，并且通過作用于癌癥相關(guān)成纖維細胞，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性,。此外,，靶向Pin1還可以誘導(dǎo)癌細胞多表達PD-1配體PD-L1，以及細胞攝取吉西他濱的轉(zhuǎn)運蛋白ENT1,，讓癌細胞更容易被消滅,。

另一種針對胰腺癌耐藥性的組合用藥方案也取得了不錯的結(jié)果,。

《中國科學(xué)報》在麻省理工學(xué)院獲悉，在小鼠胰腺癌模型研究中,，該機構(gòu)研究人員發(fā)現(xiàn),，大多數(shù)胰腺癌細胞表達一種叫做CD155的蛋白質(zhì)，它激活T細胞上一種叫做TIGIT的受體,。當(dāng)TIGIT被激活時,，T細胞進入一種被稱為“T細胞衰竭”的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下,，它們無法攻擊胰腺腫瘤細胞,。研究人員觀察到大約60%的患者存在TIGIT表達和T細胞衰竭，而且腫瘤細胞中CD155的水平很高,。

研究人員測試了多種抑制PD-1,、TIGIT實驗藥物，以及CD40激動劑抗體的藥物組合,。CD40激動劑抗體是一種能激活T細胞并將它們驅(qū)入腫瘤的藥物,。在小鼠實驗顯示，PD-1抑制劑本身幾乎沒有效果,，但CD40激動劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑結(jié)合,，就能夠阻止一些動物的腫瘤生長，但沒有實質(zhì)性地縮小腫瘤,。

然而,，當(dāng)他們將CD40激動劑抗體、PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑結(jié)合時,，大約有一半的胰腺癌縮小了,，在25%的老鼠中，腫瘤完全消失了,。此外,，停止治療后，腫瘤沒有再生長,。8月5日,，相關(guān)論文刊登于《癌細胞》。

“胰腺癌在臨床上是一種毀滅性的疾病,?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡摺⒙槭±砉W(xué)院科赫綜合癌癥研究所的William Freed-Pastor說,，“如果這種方法能在患者身上產(chǎn)生持久的反應(yīng),，它將對至少一部分患者的生活產(chǎn)生重大影響?！?/p>

另辟蹊徑 從鐵下手

胰腺癌的成功部分在于其能巧妙地重新連接正常細胞生存機制,，以保持自身營養(yǎng)供應(yīng),，并保持擴張。

密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心研究團隊領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究展示了如何抑制一種叫做GOT1的關(guān)鍵酶,，可以在此類癌細胞中打開一個開關(guān)——使它們從利用營養(yǎng)物質(zhì)促進生長轉(zhuǎn)向保存營養(yǎng)物質(zhì)以維持能量水平,。

8月11日,，發(fā)表在《自然—通訊》上的一項細胞培養(yǎng)研究結(jié)果顯示,，在這種狀態(tài)下，癌細胞會釋放鐵儲備,，并且容易受到一種程序化的,、依賴鐵的細胞死亡形式——鐵死亡的影響。

鐵死亡是一種鐵依賴性的,，區(qū)別于細胞凋亡,、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式,。鐵死亡的主要機制之一是,，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸,，發(fā)生脂質(zhì)過氧化,，從而誘導(dǎo)細胞死亡。

“如果胰腺癌的'霸權(quán)’來自于不同于其他癌癥的營養(yǎng)代謝方式,，我們的目標是靶向代謝的各個方面,，以獲得治療效益?！闭撐耐ㄓ嵶髡逤ostas Lyssiotis說,。

GOT1通路能幫助癌細胞維持能量平衡。研究人員發(fā)現(xiàn)GOT1能抑制線粒體代謝和促進分解代謝,，在敲低了GOT1水平后,，細胞易于出現(xiàn)鐵死亡。研究人員表示,，這主要通過自噬通過自噬增強了不穩(wěn)定鐵的可用性,。

“當(dāng)我們抑制這種酶時，它不會殺死細胞,，但它會使細胞處于一種緊張的狀態(tài),，所以它必須使用這些營養(yǎng)來維持現(xiàn)狀，而不是生長,?！盠yssiotis說。

研究多樣性十?dāng)?shù)年未變

雖然捷報頻傳,，但美國胰腺癌臨床研究存在的問題也不容小覷,。

8月17日,，研究人員在《胃腸病學(xué)》上表示，在分析胰腺癌最新治療進展時發(fā)現(xiàn),，美國黑人,、西班牙裔和原住民等群體仍然缺席相關(guān)臨床試驗。

研究人員搜索了2005年至2020年在美國進行的胰腺癌治療臨床試驗數(shù)據(jù)庫,，并將重點放在有結(jié)果的試驗上——總共207項試驗,，共有8429名參與者。數(shù)據(jù)顯示,，在過去15年里,，胰腺癌試驗報告參與者種族的比例穩(wěn)步上升。然而,，少數(shù)裔參與者的實際加入率一直沒有變化,，十多年來一直維持在不成比例的低水平。

論文主要作者,、佛羅里達大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科住院醫(yī)師Kelly Herremans說：“現(xiàn)在的有關(guān)規(guī)定只是對報告數(shù)量進行了要求,，但對于誰被真正納入臨床試驗并沒有要求。真實情況讓我覺得很震驚,?！?/p>

具體而言，在所有胰腺癌臨床試驗參與者中,，只有8%是黑人,，西班牙裔占試驗參與者的6%，原住民為0.3%,。

“如果臨床試驗沒有良好的多樣性,，我們怎么知道是否有某些藥物在某些人群中更有效？”論文通訊作者,、弗吉尼亞大學(xué)梅西癌癥中心首席外科醫(yī)生Jose Trevino說,，“我們可能會拋棄對種族和少數(shù)民族患者而言非常好的治療選擇?！?唐鳳)

相關(guān)論文信息：
https:///10.1016/j.cell.2021.07.020

https:///10.1016/j.ccell.2021.07.007

https:///10.1038/s41467-021-24859-2

https:///10.1053/j.gastro.2021.06.079