幾十年來(lái)，世界各地的醫(yī)生和科學(xué)家一直在追求將動(dòng)物器官移植到人體內(nèi)這一目標(biāo),，即異種移植,。

上周在馬里蘭州的巴爾的摩，首例接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)的人目前身體情況良好,。雖然目前異種移植還存在很多的技術(shù)和倫理障礙,，但移植外科醫(yī)生希望這次手術(shù)的進(jìn)展可以讓他們能夠?yàn)楦嗟娜颂峁┊惙N器官移植。

紐約哥倫比亞大學(xué)的外科醫(yī)生和免疫學(xué)家梅根·賽克斯說(shuō):“異種移植是一個(gè)漫長(zhǎng)的道路,，但是現(xiàn)在我們已經(jīng)開(kāi)始了第一次的嘗試,。這是一件讓人十分激動(dòng)的事，我們已經(jīng)開(kāi)始準(zhǔn)備迎接新的挑戰(zhàn)了,?！?/span>

到目前為止，這個(gè)攜帶轉(zhuǎn)基因豬心臟生活了一周的人,，將為異種移植的可能性和發(fā)展提供大量參考數(shù)據(jù),。

千載難逢的機(jī)會(huì)

上周的手術(shù)標(biāo)志著豬的器官首次被移植到有機(jī)會(huì)存活和康復(fù)的人體內(nèi)。2021年,，紐約大學(xué)朗格尼健康中心(New York University Langone Health)的外科醫(yī)生將同一批轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植到兩名腦死亡的人體上,。這些器官并沒(méi)有被排斥，而且這兩名需要靠呼吸機(jī)維持身體機(jī)能的腦死亡接受者身上表現(xiàn)整正常,。

除開(kāi)這兩例之外,，其他大多數(shù)研究都是在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上進(jìn)行的。研究人員希望,，1月7日的這場(chǎng)手術(shù)能夠推動(dòng)將異種移植運(yùn)用到臨床所面臨的監(jiān)管和倫理問(wèn)題,。

“從這4個(gè)病人身上，我們可以學(xué)到很多從40只猴子身上都學(xué)不到的東西,，”波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的移植外科醫(yī)生大衛(wèi)·庫(kù)珀說(shuō),。“現(xiàn)在是我們將其應(yīng)用到臨床的時(shí)候了，所有人都迫不及待想看看這些心臟和腎臟在病人身上的表現(xiàn),?！?/span>

近年來(lái)，隨著CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)的出現(xiàn),，異種移植取得了重大進(jìn)展,，這使得創(chuàng)造不易被人類免疫系統(tǒng)攻擊的豬器官變得更容易。最新的移植是在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(UMMC)進(jìn)行的,，這次使用的豬器官改動(dòng)了10個(gè)基因,。

研究人員曾向FDA申請(qǐng)?jiān)谌松砩线M(jìn)行豬心臟的臨床試驗(yàn)，但被拒絕了,。據(jù)領(lǐng)導(dǎo)移植研究團(tuán)隊(duì)的馬里蘭大學(xué)外科醫(yī)生穆罕默德·穆希丁說(shuō),，該機(jī)構(gòu)擔(dān)心這些豬器官的安全，所以希望研究人員在進(jìn)行人體移植之前先將心臟移植到10只狒狒身上,。

但是57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特給了穆希丁的團(tuán)隊(duì)一個(gè)直接進(jìn)行人體移植的機(jī)會(huì),。貝內(nèi)特已經(jīng)接受了近兩個(gè)月的心臟支持，由于心律不齊,，他無(wú)法接受機(jī)械心臟泵,。他也不能接受人體移植，因?yàn)樗胁蛔袷蒯t(yī)生治療指示的歷史,?？紤]到病人所面臨的死亡問(wèn)題，研究人員得到了FDA的許可,，給班尼特移植了一個(gè)豬心臟,。

手術(shù)進(jìn)行得很順利，“心臟功能看起來(lái)很好”,，莫希丁說(shuō),。他和他的團(tuán)隊(duì)將監(jiān)測(cè)貝內(nèi)特的免疫反應(yīng)和他的心臟表現(xiàn)。他們將繼續(xù)朝著可控臨床試驗(yàn)的方向努力,，但穆希丁表示,，如果合適的病人出現(xiàn)，他們希望能夠有機(jī)會(huì)申請(qǐng)到更多的手術(shù)機(jī)會(huì),。

澳大利亞悉尼大學(xué)(University of Sydney)退休移植外科醫(yī)生杰里米·查普曼(Jeremy Chapman)說(shuō),，如果貝內(nèi)特的手術(shù)被證明是成功的，更多團(tuán)隊(duì)將會(huì)開(kāi)始嘗試類似的手術(shù),，同時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理學(xué)家將需要定義一個(gè)人有資格獲得豬器官的條件,。他說(shuō)，很多時(shí)候需要移植器官的病人并不需要進(jìn)行如此高風(fēng)險(xiǎn)的異種移植手術(shù),，比如腎臟,，大多數(shù)等待腎移植的人可以進(jìn)行透析治療。

查普曼將這個(gè)過(guò)程比作使用實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物，因?yàn)檫@些藥物太危險(xiǎn),，無(wú)法在有其他選擇的人身上進(jìn)行測(cè)試,。他說(shuō)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理學(xué)家需要判斷成功的幾率要大于讓人等待器官移植的風(fēng)險(xiǎn),。

意義非凡的一周

目前,，豬移植受到豬供應(yīng)量和監(jiān)管障礙的限制。目前只有一家公司—維吉尼亞州布萊克斯堡的Revivicor擁有合適的設(shè)備和臨床級(jí)的豬,。

“這是瘋狂,、令人興奮的一周，”Revivicor首席執(zhí)行官大衛(wèi)·阿亞里斯(David Ayares)表示,。該公司的豬是在阿拉巴馬州伯明翰附近的一個(gè)設(shè)施中飼養(yǎng)的，目前Revivicor正在弗吉尼亞州建造一個(gè)更大的設(shè)施,，希望最終每年能供應(yīng)數(shù)百個(gè)器官,。

阿亞里斯20年來(lái)一直在豬器官的改造，測(cè)試各種基因改造是如何限制人類和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物的排斥反應(yīng)的,。為了制造用于移植的豬心臟,，該公司敲掉了3個(gè)引發(fā)人類免疫系統(tǒng)攻擊的豬基因，并添加了6個(gè)幫助身體接受器官的人類基因,。最后一項(xiàng)修改的目的是防止心臟對(duì)生長(zhǎng)激素作出反應(yīng),，以確保400公斤重的動(dòng)物的器官保持人類的大小，也就是限制豬心臟大小,。

雖然這種組合似乎起了作用,，但還不清楚需要進(jìn)行多少次修改。賽克斯說(shuō):“在評(píng)估每一個(gè)基因修改時(shí),，需要非常多的科學(xué)依據(jù),。”他補(bǔ)充說(shuō),，“相關(guān)的科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)這種基因編輯非常重要,，我們需要確保基因編輯之后的器官對(duì)人體是無(wú)害的,?！?/span>

Mohiuddin說(shuō)，因?yàn)獒翎舻拿看我浦泊蠹s需要50萬(wàn)美元,，測(cè)試多種組合將是非常昂貴的,。Cooper和其他人說(shuō)，異種移植的未來(lái)可能包括根據(jù)特定的器官和接受者進(jìn)行修改,。例如,，庫(kù)珀自己研究發(fā)現(xiàn)，在接受豬腎的狒狒身上，生長(zhǎng)激素的改變會(huì)導(dǎo)致尿液運(yùn)輸問(wèn)題,。但他的團(tuán)隊(duì)希望能盡快給人進(jìn)行腎臟移植,，如果能得到適當(dāng)基因改造的豬的話。

就目前情況而言,，其他器官應(yīng)用于臨床可能還需要一段時(shí)間,。目前肝臟移植名單的等候時(shí)間縮短了，這使得很多人并不會(huì)主動(dòng)選擇接受豬器官移植,。雖然目前需要肺移植的人非常多,，很多人等不到合適的肺源，但賽克斯說(shuō),，脆弱的豬肺已經(jīng)被證明很難移植到靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上,，而且人體的排異反應(yīng)非常劇烈。

庫(kù)珀,、查普曼和其他人說(shuō),，目前來(lái)說(shuō)重要的是研究人體而不是狒狒的移植。查普曼說(shuō),， “物種之間的差異阻止了我們用這個(gè)模型做進(jìn)一步的臨床預(yù)測(cè)結(jié)果”

非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物往往有人類沒(méi)有的抗體,，這些抗體會(huì)攻擊豬器官上的蛋白質(zhì)，所以很多工作都在讓這些器官適合狒狒,，而不是人類,。

此外，研究人員還需要能夠研究豬心臟的生理機(jī)能—例如,，豬心臟的跳動(dòng)速率是否與人類心臟相同——以及病人對(duì)移植的反應(yīng)是否與健康的狒狒一樣,。

其他幾家公司也在用不同基因改造的豬進(jìn)行實(shí)體器官移植，不過(guò)還沒(méi)有一家像聯(lián)合治療公司(United Therapeutics)那樣擁有醫(yī)療級(jí)別的設(shè)施,。馬薩諸塞州劍橋市的eGenesis公司正在培育一種不能傳遞逆轉(zhuǎn)錄病毒的豬,，這種病毒存在于所有豬的基因組中。新西蘭奧克蘭的NZeno正在培育小型豬,，它們的腎臟與人類的腎臟大小相同,，因此不需要改變生長(zhǎng)激素。查普曼認(rèn)為,，目前還有很多組織機(jī)構(gòu)正在研究豬的轉(zhuǎn)基因移植,，但目前尚未披露相關(guān)信息。

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