3.5.1 南京傳奇（金斯瑞全資子公司,，與Janssen Biotech合作全球研發(fā)）

南京傳奇成立于2014年,，為金斯瑞旗下子公司，該公司專注于研究和發(fā)展免疫治療中嵌合抗原受體細胞技術,。其靶向BCMA 的CAR-T 療法LCAR-B38M CAR-T在中國的臨床申請獲批,，為全國首例。

南京傳奇具有創(chuàng)新的雙表位技術,。其技術與海外公司技術不同的是：

1）采用雙表位技術,，可以同時針對 BCMA 的2個表位，因此脫靶率低,，副作用小,，臨床效果更好；

2）采用羊駝納米抗體：羊駝抗體僅有可變區(qū)重鏈,，沒有輕鏈,，好處是相較于鼠源的ScFV，羊駝重鏈序列與人高度相似,，免疫原性較小,，并且由于沒有輕鏈，不易自聚,，因此持久性較強,。

2017年6月5日，在ASCO年會上,，南京傳奇生物公布其靶向BCMA的針對多發(fā)性骨髓瘤（MM）自主研發(fā)的細胞療法臨床數(shù)據(jù),，引起業(yè)界的極大震動。

在35 名接受既往治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中,，有33 人（94%）治療后2 個月獲得臨床緩解,，顯示明顯的骨髓瘤臨床緩解跡象（CR 或VGPR），客觀緩解率（ORR）達到100%,。

在最早接受治療的19例患者中,，南京傳奇對其觀察隨訪4-14個月以上。其中14名患者持續(xù)達到嚴格完全反應診斷標準,，5位出現(xiàn)部分緩解,。該試驗中 5名經(jīng)治超過1年的患者仍然處于sCR 期。

在副作用方面,，10名患者中有8名出現(xiàn)細胞因子釋放綜合癥,，大部分均為暫時性的或癥狀較輕的1級或2級,。

2017 年9月觀察三個月以上時，結果更新為三線治療無效的40名患者中,，ORR 97.5%,，CR 60%，VGPR 30%,，PR 7.5%,，治愈率仍然非常高。結果好于Bluebird和諾華的BCMA產(chǎn)品,。

2017年12月11日,，南京傳奇生物 CAR-T 技術產(chǎn)品“LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑”臨床申請IND，獲CDE 受理,，并進入了第二十五批優(yōu)先審評程序,，加快產(chǎn)品審評速度。2018年3月12日該CAR-T產(chǎn)品獲批,，為全國首例,，預計2018年初提交美國IND。該產(chǎn)品按照生物制品1類申請注冊,，靶向 B 細胞成熟抗原（BCMA,，CD269）。

2017年12月22日,，強生旗下制藥公司 Janssen Biotech, Inc. 宣布與傳奇生物簽訂合作協(xié)議,，傳奇生物將授予其關于LCAR-B38M 的全球研發(fā)、生產(chǎn)和銷售許可,。公告指出,，在海外地區(qū)，傳奇生物與Janssen Biotech將五五分成費用和利潤,，國內按照7:3的比例共同承擔成本及分享收益,。

在合作之初，Janssen將支付3.5億美元的先期資金,。隨著開發(fā)與監(jiān)管等里程碑的到來,，Janssen將提供額外的資金。

3.5.2 上海恒潤達生

恒潤達生成立于2015年,，位于上海張江,，是專注于細胞免疫治療的新型生物科技企業(yè)。主要研究方向包括CAR-T細胞治療項目,、新型DC疫苗治療項目,、干細胞基因改造iNKT細胞治療項目和CAR-NK細胞治療項目。

公司目前開展了大量處于臨床前和臨床Ⅰ期的CAR-T項目，目前已獲得由國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的兩個抗人CD19 T細胞注射液《藥物臨床試驗批件》：批文號2018L02734用于治療復發(fā)/難治性CD19陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤,；批文號2018L02739用于治療復發(fā)/難治性的CD19陽性B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。2018年05月31日,，公司的另一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品“抗人BCMA T細胞注射液”也申報了IND,，目前尚在審批中。恒潤達生是繼南京傳奇和藥明巨諾后,，國內第三家獲得CAR-T臨床批件的公司。

公司在ClinicalTrials上注冊的8個臨床試驗,，設計疾病包括：多發(fā)性骨髓瘤,、成人及兒童B細胞白血病、B細胞淋巴瘤及CD22 CAR治療CD19 CAR治療失敗或復發(fā)的B細胞淋巴瘤,。擁有15個產(chǎn)品管線,。

其靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品MatchCAR治療復發(fā)難治性B細胞白血病項目，在河南省中醫(yī)院血液科和徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科入組15例患者,，完成回輸?shù)幕颊?1例,，目前所有回輸?shù)幕颊呔_到了完全緩解（CR）（NCT02685670）；在第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院入組復發(fā)難治性B淋巴瘤患者10例,，完成回輸?shù)幕颊?例,，其中5例患者（62.5%）有不同程度的客觀緩解率（CR+PR）（NCT02652910）。

恒潤達生研發(fā)管線

圖片來源：恒潤達生官網(wǎng)

3.5.3 深圳普瑞金

普瑞金科技成立于2012年11月,，是擁有獨家自主知識產(chǎn)權的融合納米抗體平臺,，國內較早致力于按照藥物標準研發(fā)CAR-T療法的細胞藥物專業(yè)公司。

普瑞金投資建立羊駝養(yǎng)殖與抗體免疫研發(fā)基地,，搭建了納米抗體技術平臺,，自主掌握了全線的抗原制備、免疫抗原,、建庫篩選,、抗體生產(chǎn)全線納米抗體產(chǎn)業(yè)化技術，將生產(chǎn)成本降至普通抗體1/10,，達到質控標準,。

“納米抗體+CAR-T協(xié)同開發(fā)”是普瑞金目前主要的研發(fā)管線。2018年6月14日,，普瑞金生物的首個項目申報臨床,，此次申報的“靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞注射液”適應癥為B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)，預計10月獲得臨床批件,。

普瑞金的靶向CD19產(chǎn)品目前已臨床入組20例,，其中采用加入安全開關的更新CART產(chǎn)品有9例患者，其中8例出現(xiàn)CR，CR率達89%,。同時,，安全開關的加入也降低了毒副反應，雖然有6例患者出現(xiàn)不良反應事件,，但沒有患者出現(xiàn)3/4AE,、SAE或2級以上的CRS。

另外,，同款CD19產(chǎn)品還在開展治療淋巴瘤的臨床試驗,，目前已入組患者16例，其中兩例使用添加安全局開關的CD19產(chǎn)品,，均達到CR,。

同時，普瑞金正在進行多項CAR-T臨床研究,，累計治療患者近百例,。后續(xù)產(chǎn)品管線豐富。

3.5.4 博生吉安科（由安科生物與博生吉合資成立）

博生吉成立于2010年05月31日,，公司經(jīng)營范圍包括研發(fā)癌癥診斷試劑盒,、抗癌藥物、生物醫(yī)藥制品等,。2015年6月,，安科生物出資2000萬增資博生吉，占15%股份,，使得博生吉成功建設了功能齊全的CAR-T細胞制備GMP車間,。

2016年2月，安科生物再次獲得博生吉5%的股份,，同年十月,，兩家公司成立合資公司博生吉安科。在細胞治療領域,，博生吉在 CAR-T,、CAR-NK療法的研究處在國內前列，安科生物通過參股博生吉重點覆蓋 CAR-T 和CAR-NK等細胞治療領域,。

2017年12月28日,，博生吉安科提交的“靶向 CD19 嵌合抗原受體 T 細胞輸注劑”新藥臨床試驗申請，獲得 CFDA正式受理,。2018年1月博生吉安科與德國美天旎公司達成合作諒解備忘錄在合肥建設基于CliniMACS Prodigy 和 MACSQuant 平臺的全自動 CAR-T 細胞制備工廠,，提高全自動生產(chǎn)和質控技術。

博生吉安科目前已經(jīng)有多個 CAR-T 項目處于臨床試驗階段,，以 CD19 為靶點的 CAR-T 產(chǎn)品于 2016 年 10 月正式啟動臨床試驗,，結果理想,，完全緩解率達到 90% 及以上。

目前除了 CD19 靶點,，還有 3 個靶點處于臨床試驗階段,；博生吉安科同時布局實體腫瘤（肺癌、胰腺癌）,，靶點為 MUC1,，臨床試驗獲得療效。

根據(jù)已有數(shù)據(jù)顯示博生吉安科的 CAR-T 產(chǎn)品在 CRS 致死,、神經(jīng)毒性,、制備失敗率等風險值上優(yōu)于諾華、Kite,、Juno 同靶點產(chǎn)品,，具有優(yōu)秀的風險管控能力。

在 CD19 CAR-T 細胞（靶向 CD19 的嵌合抗原受體修飾的 T 細胞）治療的研發(fā)上,，博生吉安科 CD19-CART 自科研臨床試驗啟動以來，已治療 21 名復發(fā)難治性患者,。累計入組治療的19名B-ALL 患者,，CR 率為 91.7%；2 名 B-NHL 患者,，CR 率為 100%,，并預計在 2019 年進行 CAR-T 的臨床研究申請。

目前,，博生吉安科正在與多家醫(yī)院合作,，開展 CAR-T 臨床研究（包括合肥市第一人民醫(yī)院、合肥市濱湖醫(yī)院等）,。其中,，與合肥市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科合作，采用獨特的雙抗體結構,，進行靶向MUC1產(chǎn)品的臨床實驗效果良好,。

該產(chǎn)品以慢病毒負載同時具有抗 Mucin1 及抗 PD-L1 兩種 CARs 分子的 NK92 細胞，以 CD28-CD137 作為信號刺激分子,，縮短 NK92 細胞上的 PD-1 分子肽鏈,，形成 PD-1/MUC1CAR-pNK92 細胞作為最終效應細胞回輸治療。

公司至今共計納入了包括肺癌,、胰腺癌,、結腸癌、卵巢癌在內的 10 例腫瘤患者入組接受治療,，其中 2 例脫組,，經(jīng)過治療,，7 例疾病穩(wěn)定(SD)，1 例疾病進展(PD),。所有受試患者未出現(xiàn)包括細胞因子風暴及骨髓抑制等在內的嚴重不良反應,，有著較好的生物安全性及耐受性。

3.5.5 上?？茲铮ㄗ袅λ帢I(yè)占股）

科濟生物醫(yī)藥有限公司于2014年10月在上海成立,，是一家主要專注實體腫瘤CAR-T細胞療法臨床研發(fā)的生物制藥公司。2016年1月份,，佐力藥業(yè)全資子公司佐力創(chuàng)新醫(yī)療增資8910萬元科濟生物,，持有科濟生物 7.85%的股權，布局CAR-T領域,。

2015年6月,，科濟生物開展了全球首個針對肝細胞癌的靶向GPC3靶點的CAR-GPC3 T 臨床試驗，并在2017年6月于ASCO 2017年會上公布一期臨床試驗結果,。結果表明,，13名接受CAR-T細胞治療的患難治復發(fā)的肝細胞癌患者均耐受良好，沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)或3級以上不良反應,。

由于GPC3靶點針對肝細胞癌具有高度特異性,，脫靶毒性發(fā)生的可能性得到有效降低，在臨床上表現(xiàn)出良好的耐受性,。在Ib/II 期臨床試驗種,，有 5 名可進行療效評估的患者，1名患者出現(xiàn)部分緩解 (PR), 2 名疾病穩(wěn)定 (SD) ,，2名患者疾病進展(PD),。

除一名疾病進展病人在治療后 12 月死亡以外，其他 4 名病人都仍然存活,，生存期已分別超過 14 個月,、20 個月、14 個月和 10 個月,。實驗結果良好,。

2017年12月11日，科濟生物已經(jīng)向上海食藥監(jiān)局遞交了CAR-GPC3T細胞制劑用于治療難治,、復發(fā)的肝細胞癌的藥品注冊IND申請,，目前已被受理。

2017年5月,，科濟生物啟動針對胃癌,、胰腺癌的靶向Claudin18.2 的CAR-T臨床試驗。Claudin18.2調控細胞膜性質,，控制物質交換,。

之前ASCO會議報道Claudin18.2 抗體 IMAB362 在高表達 Claudin18.2 晚期胃癌患者中,，IMAB362 與化療組合生存期是化療的兩倍（16.7對9個月），效果非常好,。

3.5.6 西比曼生物科技集團（唯一NASDAQ上市的中國細胞治療科技公司）

西比曼生物科技集團成立于2009年,，并于2014年6月18日在美國納斯達克掛牌上市，是唯一在美國納斯達克上市的中國細胞治療生物醫(yī)藥科技公司,。

西比曼通過和中國人民解放軍總醫(yī)院,、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、GE和賽默飛等戰(zhàn)略合作,，實現(xiàn)CAR-T領域的研究和布局,。

其中與中國人民解放軍總醫(yī)院合作研發(fā)的靶向CD-19的藥物C-CAR011目前正在開展臨床Ⅰ期試驗，其適應癥為r/r B-ALL,。與南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院合作研發(fā)的靶向CD-19的藥物C-CAR011也已進入臨床Ⅰ期試驗,，其適應癥為難治性DLBCL。

此外,，西比曼與GE 和賽默飛合作,，布局建立細胞自動化、工業(yè)化生產(chǎn)的GMP實驗室,。

2018年4月21日,，西比曼生物科技集團以“上海賽比曼生物科技有限公司”主體，申報了兩項IND：CBM.CD19嵌合抗原受體T細胞注射液治療r/r B-ALL和難治性DLBCL,，目前正在審批中。

除了CD19靶點,，西比曼還與中國人民解放軍總醫(yī)院生命科學院分子免疫學研究室主任韓為東教授進行戰(zhàn)略合作,，進行 CD20 CAR-T研究，治療復發(fā)或難治 B 細胞非霍奇金淋巴瘤,，Ⅱa臨床試驗結果總的客觀反應率為 81.8%,。2016年8月，其抗 CD20 CAR-NKT 專利獲得國家知識產(chǎn)權局授權,。

該專利成為國內第一個獲得國家專利的 CD20 靶向惡性腫瘤的免疫細胞治療技術,。

西比曼和中國人民解放軍總醫(yī)院 (301醫(yī)院)合作開展針對 B 淋巴細胞性白血病和惡性淋巴瘤患者的 I 期臨床研究，在CART-CD20 靶向性免疫細胞治療 7 例化療無效的晚期彌漫性大B淋巴細胞瘤(DLBCL)臨床 I 期研究結果顯示,，在有巨大淋巴腫瘤負荷的患者中,，獲得高達 75%的有效率（3/4）。這是首次報告 CART-CD20 聯(lián)合減低瘤負荷治療方案,。

在 CART-CD19 靶向性免疫治療 9 例成年人,、化療無效、復發(fā)的急性 B 系淋巴細胞性白血病的臨床 I 期研究結果顯示,，其總體有效率（ORR）為67.7%,。

從2017年下半年至今,，隨著諾華,、Kite的CAR-T產(chǎn)品上市， CAR-T產(chǎn)業(yè)也強勢吸引了眾多的資本介入,。2017年8月Gilead收購Kite,，2018年1月Celgene收購Juno，都為全球CAR-T產(chǎn)業(yè)的上升提供了風向標,。

在中國,，隨著《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》等政策的頒布，截止2018年7月25日,，CDE受理的CAR-T產(chǎn)品IND申報共有24個,，涉及公司17家。

且隨著2017年12月強生3.5億美元牽手南京傳奇LCAR-B38M CAR-T,，金斯瑞股票大漲,。技術項目的發(fā)展與資本進駐的熱情讓人們看到了中國制造的彎道超車的機會。

CAR-T療法雖已取得一定進步,，但在體內增殖,、持續(xù)性、腫瘤識別和殺傷能力,、克服免疫抑制性微環(huán)境,、安全性與克服副作用等方面，還需要持續(xù)完善,。同時,，合規(guī)性和政策調控也對細胞免疫療法的發(fā)展起到至關重要的影響。

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