多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,，MS）是最常見的特發(fā)性炎癥性脫髓鞘疾病之一,，視力障礙是最常見的首發(fā)癥狀，也可表現(xiàn)為肢體無力（以不對稱癱瘓常見），感覺異常,，共濟失調(diào),，精神癥狀和認知功能障礙等，極少數(shù)患者也可出現(xiàn)表達不能?，F(xiàn)報道1例以表達不能以及認知障礙起病,，影像學表現(xiàn)特異的MS患者的診治經(jīng)過，并進行相關鑒別診斷,，以期提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對該疾病的認識,，減少誤診漏診。

患者,，男,，48歲。主因反應遲鈍,，言語減少1個月于2019年5月29日入院,。患者于1個月前無明顯誘因出現(xiàn)反應遲鈍,，表現(xiàn)為應答減少,，打字出錯，后出現(xiàn)肢體乏力,，表情淡漠,，極少回應，說話偶有顛三倒四,。就診于當?shù)蒯t(yī)院,，診斷腦梗死，給予相關治療,，后出現(xiàn)嗜睡,，醒后不言語，轉至市級醫(yī)院,， MRI示：腦內(nèi)組織多發(fā)異常強化灶,，考慮炎性病變，腰椎穿刺術外送寡克隆區(qū)帶（oligoclonal bands,， OB）血與腦脊液均陰性,，24 h IgG合成率正常范圍，血寄生蟲全套陰性,。診斷急性播散性腦脊髓炎,，后沖擊甲潑尼龍，效果欠佳,，復查頭顱MRI示：雙側大腦半球多發(fā)異常信號,，考慮感染性病變,，對比之前檢查強化減低。為求進一步診治,，轉入我院,。入院體格檢查：體溫36.7℃，脈搏80次／min,，呼吸20次／min，血壓126 /74 mmHg （1 mmHg= 0.133 kPa）,，一般內(nèi)科體格檢查未見明顯異常,。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神清，不語,，有注視,，緘默，情感反應淡漠,，定向力計算力欠合作,，語言、行為均無交流,。體格檢查不配合,。智力評定不能完成。雙側瞳孔正大等圓,，光反射靈敏,。額紋及鼻唇溝對稱，余腦神經(jīng)體格檢查欠合作,。四肢可見自主活動,，肌張力正常，腱反射（+＋）,，病理征未引出,，腦膜刺激征陰性。既往糖尿病20年,，高血壓5年,，30余年前有狗咬傷史，24 h內(nèi)行狂犬疫苗接種,，4年前再次被狗咬傷,，24 h左右行狂犬疫苗接種，否認肝炎,、結核等病史,。

血常規(guī)：中性粒細胞0.777，淋巴細胞0.186,，嗜酸粒細胞0.001,，血紅蛋白111 g/L,，血小板計數(shù)110×10⁹/L；尿常規(guī)：葡萄糖+＋,，尿蛋白＋,；大便培養(yǎng)：菌群失調(diào)，有酵母樣真菌生長,；紅細胞沉降率22 mm/h,；補體：C3 0.72 g/L(0.8~1.6 g/L），血清免疫球蛋白G 5.92 g/L （7~16 g/L）,，CD20細胞105個/μl,。血生化、凝血常規(guī),、便常規(guī),、甲狀腺功能4項、術前4項,、自身抗體,、風濕4項、抗角質(zhì)蛋白抗體,、男性腫瘤全項,、真菌D-葡聚糖、病毒系列均為陰性,。腦脊液IgG合成率12.3 mg/d（-9.9~3.3 mg/d）,，血清及腦脊液寡克隆區(qū)帶：陰性，抗MOG抗體IgG陰性,，腦脊液蛋白1.1 g/L,，腦脊液細胞學示：腦脊液可見12個淋巴細胞，13個單核細胞,，3個嗜中性粒細胞,。腦脊液二代測序陰性。肺CT(6月3日）：①兩肺下葉灌注不足,；②心包少量積液,；③兩側胸腔少量積液；④主動脈硬化,。顱腦CT：幕上腦白質(zhì)多發(fā)低密度病變,。入院MRI：雙側大腦半球多發(fā)異常信號，彌散受限符合脫髓鞘病變,，感染繼發(fā),？不除外脫髓鞘病變，請結合臨床（圖1,圖2）,。認知篩查：認知異常（欠合作）,，簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination,，MMSE）8分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment,，MoCA）2分,，畫鐘檢測0分。腦電圖：中度異常,，基本節(jié)律9 Hz,，各導聯(lián)混有大量中高幅3~7 Hz慢波及較多低幅18~ 28 Hz快波，尤以前頭部導聯(lián)為著,。

立體定向腦活檢病理報告（北京會診）：少許腦白質(zhì)組織,，伴局灶髓鞘脫失,、散在的泡沫細胞聚集及顯著的膠質(zhì)細胞增生、微囊變,，可見多量的肥胖型星形細胞,，免疫組化（NF）染色顯示病變區(qū)軸索保留，未見明確血管周淋巴套袖形成,，結合病史,，影像學，特殊染色及免疫組化等不除外脫髓鞘?。ǚ腔顒悠冢?，見圖3。特殊染色Luxol Fast Blue染色：局灶髓鞘脫失,。免疫組化結果示：CD68（+）,，GFAP（+）,，IDH1（-），NeuN（-）,，NF（+）,，Ki-67（+ 1%）， MAP-2（-）,，Olig-2（少許+）,，IDH-1（-），ATRX（+）,， p53（-）,，MGMT（+），抗酸病理（-）,。

1954年ALLISON等^[1]確立了時間多發(fā)性（dis- semination in time，DIT）與空間多發(fā)性（dissemina- tion in space,，DIS）是診斷MS的基礎,，而后圍繞此標準進行了豐富與修訂，McDonald標準2017版是目前最新版^[2],，見表1,表2,表3^[3],。

根據(jù)McDonald標準2017版，本例患者1次發(fā)作,，通過MRI證實了DIS（圖1,圖2）,，通過MRI增強掃描同時出現(xiàn)增強病灶與非增強病灶證實DIT（圖2C），腦組織病理回報脫髓鞘病變,，診斷：中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘,，多發(fā)性硬化。

是一種罕見的惡性淋巴瘤,，占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的2%,，占非霍奇金淋巴瘤的1%，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤多見,，好發(fā)于免疫缺陷患者,，典型原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤多發(fā)生幕上腦深部、鄰近腦室,，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)病變,，形態(tài)可規(guī)則,，T1WI呈等或稍低信號，T2WI及T2FLAIR呈等或稍低信號,；增強掃描時因為血腦屏障破壞而表現(xiàn)為均勻環(huán)形強化,，典型病例可出現(xiàn)'握拳樣'、'團塊狀'強化,，可見'尖角征'等特征性改變^[4],。激素治療可使腫瘤縮小，癥狀減緩,，且效果明顯,。本例患者排除該病的原因主要是：1.激素治療效果欠佳，1 g甲潑尼龍沖擊后未見改善,；2.MRI強化呈環(huán)形或者半環(huán)形強化,，與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤均勻環(huán)形強化相區(qū)別；3.腦脊液細胞學未見異常淋巴細胞,，腦組織病理排除原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,。

結核性腦膜炎通常會侵犯蛛網(wǎng)膜或者軟腦膜，當侵犯腦實質(zhì)時可出現(xiàn)結核瘤,，常見的起病表現(xiàn)為頭痛發(fā)熱，惡心嘔吐,，意識障礙等,，伴有腦膜刺激征，腦脊液呈混雜細胞學反應,，MRI上也可出現(xiàn)多發(fā)環(huán)靶征樣結節(jié)或病灶,，T2環(huán)靶征的形成，由內(nèi)向外：高-低-高-低（液化壞死-干酪-炎性肉芽-纖維組織）,。而病灶多位于腦內(nèi)灰白質(zhì)交界處和基底節(jié)區(qū),，少數(shù)位于顱底，分布特點符合經(jīng)動脈的血源性播散,。本例患者排除該病的原因主要是：1.無低熱,、盜汗、腦膜刺激征等結核感染中毒臨床表現(xiàn),；2.腦脊液及腦脊液二代測序不支持,；3.無顱內(nèi)結核的其他臨床表現(xiàn)，如腦積水（梗阻或交通）,，腦膜強化等,；4.病灶的位置，本例患者病灶多位于腦室旁,，符合MS; 5.腦組織活檢抗酸染色（-）,。

是一種進行性亞急性脫髓鞘疾病，因JC病毒激活而導致局灶性或多灶性神經(jīng)功能缺損,，一般發(fā)生于細胞免疫反應缺陷患者,。MRI表現(xiàn)為T2/FLAIR高信號，主要累及皮層下及腦室旁白質(zhì),，額頂葉為著,，有較輕的占位效應。病理特征：重度脫髓鞘并見腫脹的少突膠質(zhì)細胞,，伴／不伴廣泛或局限性血管周圍明顯的炎性反應浸潤,。本例患者排除該病的原因主要是：1.缺乏免疫功能低下的證據(jù)；2.病灶位置,，本例患者多位于腦室旁,；3.腦脊液二代測序中未見病毒感染；4.治療及預后不同,。

又稱Balo病,，是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，具有特異性病理改變,，即病灶內(nèi)脫髓鞘帶與部分保留髓鞘,，故稱為同心圓硬化。頭顱MRI具有典型的特征性改變：在白質(zhì)區(qū)可見洋蔥頭樣或樹木年輪樣黑白相間類圓形病灶,，脫髓鞘區(qū)在T1WI上呈低信號環(huán),，在T2WI及FLAIR上呈高信號，正常髓鞘區(qū)在T1WI,、T2WI及FLAIR上^[5],。病理檢查提示髓鞘保留區(qū)與髓鞘丟失區(qū)交替出現(xiàn)，脫髓鞘帶中可見小血管周圍淋巴細胞浸潤并形成血管套,。本例患者排除該病的原因主要是：1.病灶數(shù)量,；2.同心圓樣改變，患者復查也未見同心圓樣改變,，反而明顯好轉,；3.病理檢查結果。

是中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性炎癥脫髓鞘性疾病中的一種,。ADEM與MS的鑒別如表4, 表5^[6],。

ADEM是廣泛累及腦和脊髓白質(zhì)的急性炎癥性脫髓鞘疾病，通常發(fā)生在感染后,、出疹后或疫苗接種后,，常起病急，病情危重，合并腦病,。其病理特征為多灶性,、彌散性髓鞘脫失，病灶多圍繞在靜脈周圍,，血管周圍有炎性細胞浸潤形成血管套袖,。臨床上常與首次發(fā)作的急性MS難以區(qū)分，有文獻表明,，從病理角度考慮,，靜脈周圍脫髓鞘常考慮ADEM,，而融合性脫髓鞘?？紤]MS。本例患者排除該病的原因主要是：1.起病形式：本例患者起病并不是典型的ADEM的急,、重,、合并腦病等特點，而是亞急性起??；2.病灶形態(tài)：本例患者可見邊界清晰的'煎蛋征'、'開環(huán)'等提示MS的影像學特征,，并不是大片狀,、邊界不清晰的典型ADEM病灶形態(tài)；3.其中時間多發(fā)MS可表現(xiàn)為同一時刻MRI增強同時存在增強病灶與非增強病灶,，而ADEM多無時間多發(fā),，表現(xiàn)為所有病灶同時增強或非增強，本例患者符合前者特征,；4.到疾病后期MS出現(xiàn)星形細胞反應伴有纖維膠質(zhì)增生，而ADEM無此表現(xiàn),。且本例患者MRI肉眼觀察病灶周圍并無明顯水腫,，如此多的病灶腦組織卻無明顯水腫，更與ADEM相區(qū)分,，見表4,表5,。

給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊，丙種球蛋白,，嗎替麥考酚酯,，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤。發(fā)病4個月后復查,，MRI顯示：顱內(nèi)腦質(zhì)多發(fā)異常信號,，較前病變范圍，程度明顯減輕（圖4）。認知明顯提高,，MSE 17分（治療前8分）,，MoCA 13分（治療前2分），畫鐘檢測0分（治療前0分）,?；颊吣苤鲃娱_玩笑，可進行簡單的生活自理,，可簡單購物等,。

MS多于20~40歲起病,，急性或亞急性，常伴腦病,，這也是區(qū)分ADEM與MS重要的癥狀,。MS常見的臨床癥狀和體征有：視力障礙是最常見且常為首發(fā)癥狀；肢體無力,，以不對稱癱瘓常見,；感覺異常，可出現(xiàn)Lhermitte征,，是多發(fā)性硬化特征性癥狀之一,；共濟失調(diào)；自主神經(jīng)功能障礙往往提示脊髓受累,；精神癥狀和認知功能障礙等,，極少數(shù)患者也可出現(xiàn)表達不能。本例患者以表達不能起病,，后出現(xiàn)認知障礙,，無肢體無力、發(fā)熱,、頸強直等,，起病形式少見，我們分析患者此次發(fā)作與額顳葉受累有關,，同時無腦病,，也暫不考慮ADEM。

影像學是MS診斷的關鍵之一,，近年來診斷標準的修訂愈顯MRI的重要性,。本例患者單個MRI切面上獨立病灶最多達23個，實為罕見,，大多分布于側腦室旁,，少數(shù)位于額顳頂枕葉，類圓形環(huán)狀或結節(jié)狀T1低信號T2高信號FLAIR高信號影，邊緣清晰,，大者約2.6 cm×1.6 cm,，增強掃描初期部分強化，閉合環(huán)形強化或者開環(huán)樣（'C'形）強化,，而后者多見于亞急性期,；急性期以細胞水腫為主，DWI中心呈低信號,，病灶周邊呈環(huán)形高信號,，其ADC值相對減低，稱'暈環(huán)征',，考慮為急性期MS病灶邊緣聚集大量巨噬細胞,，細胞外間隙縮小，水分子擴散受限,，經(jīng)激素規(guī)范治療后,，病灶多在數(shù)周內(nèi)逐漸縮小或消散；本例患者有些病灶T1相病灶中心低信號,，其外周信號稍高于中心信號,，仍為低信號,，T2相與FLAIR相病灶中心為高信號,，外周信號逐漸減低，邊界模糊,，表現(xiàn)為'融冰征'^[7],。有些病灶中心與周邊信號差別較大，尤其T2相明顯,，中心為邊界清楚的高信號,，周圍為稍低信號，形似一塊'膏藥',，稱'膏藥征'^[7],；本例患者MRS示膽堿（Cho）峰升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低,， mI稍增高，提示代謝增高,，膠質(zhì)增生，盡管腦腫瘤也有類似表現(xiàn),，但其Cho峰升高,、NAA降低程度更為顯著；發(fā)生在側腦室周圍的病灶并無明顯的與側腦室壁垂直^[8],，與典型的MS特征性征象并不完全相符，個別病灶像手指一樣平行于腦室周圍靜脈放射的方向,，病理學上稱'Dawson′s fingers'^[9]。且本例患者MR肉眼觀察病灶邊緣較清晰,，多位于腦室旁，無丘腦病變等,，與ADEM相區(qū)別,，且周圍并無明顯水腫，如此多的病灶腦組織卻無明顯水腫,，更與ADEM相區(qū)分,。

在最新的McDonald的診斷標準中，重點強調(diào)了腦脊液的診斷價值,，腦脊液OB陽性可以支持DIT，增加了MS診斷的靈敏性,，使得更多的MS可以及早確診并及早得到治療,。相關文獻指出，MS患者IgG指數(shù)與24 h IgG合成率高于視神經(jīng)脊髓炎,、神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病,、神經(jīng)系統(tǒng)非炎性疾病患者，且差異有統(tǒng)計學意義^[10],，但亞洲人OB陽性率較歐洲人低是已存在的一個現(xiàn)象^[11],。本例患者腦脊液OB陰性，IgG指數(shù)與24 h IgG合成率增高,，血液中補體C3及免疫球蛋白的降低,，從側面證明了本例患者外周免疫系統(tǒng)的激活以及免疫細胞和抗體已進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，攻擊髓鞘,，從而引起脫髓鞘反應,。本例患者腦脊液中白細胞從未升高超過正常范圍，可與ADEM相區(qū)別,。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊為多發(fā)性硬化的特征性病理改變,，多發(fā)于側腦室周圍、脊髓,、視神經(jīng)的白質(zhì),。鏡下急性期可有病灶充血水腫,，以淋巴細胞為主，病灶內(nèi)大多數(shù)髓鞘可被破壞,，伴或不伴軸索損傷,。本例患者發(fā)病1個月余后行立體定向腦活檢術，患者在局麻下安裝LEKSELL立體定向支架,，并行頭顱CT掃描獲取坐標系數(shù)據(jù),，應用ELEKTA手術計劃系統(tǒng)融合頭顱MRI及CT數(shù)據(jù)，計算靶點及穿刺點坐標,，取得病理組織,，報告（北京會診）：提示脫髓鞘改變，顯著的膠質(zhì)細胞增生,，可見多量的肥胖型星形細胞,，而ADEM無此表現(xiàn)，且與相關疾病鑒別診斷后更加確信,。

急性期推薦：①大劑量,、短療程激素沖擊療法（一線治療Ⅰ級推薦），延長激素用藥時間對神經(jīng)功能恢復并無益處（Ⅱ級推薦）^[12],；②血漿置換（二線治療）：③丙種球蛋白：作為備選方案,，適用于妊娠及哺乳期無法使用大劑量激素或激素治療無效的兒童^[13]。MS為終身性疾病,，緩解期治療目的為控制疾病進展,，防止復發(fā)。目前我國批準上市的DMT藥物包括口服特立氟胺與注射用重組人干擾素β-1b,。研究表明,，特立氟胺可顯著降低復發(fā)風險并延緩疾病發(fā)展^[14]，本例患者因經(jīng)濟原因改為口服嗎替麥考酚酯,，目前患者病情無進展,，認知障礙逐漸緩慢恢復。

綜上所述,，本例患者以認知障礙亞急性起病,，顱內(nèi)罕見多發(fā)病灶，T2相可見半環(huán)與閉環(huán)病灶,，增強掃描可見增強與未增強病灶,，病理結果支持脫髓鞘改變，該病例讓我們更好地認識到MS影像學的多變性,。