文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2021,54(5) : 429-433 作者：蔡遠(yuǎn)貴 曾進(jìn)勝
卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)和生存質(zhì)量,，其發(fā)生機(jī)制,、臨床評(píng)估和干預(yù)已成為國內(nèi)外卒中研究的熱點(diǎn)。大量研究結(jié)果證實(shí)卒中后缺血未波及的認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)繼發(fā)性損害是造成PSCI的機(jī)制之一,。在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)這些遠(yuǎn)隔認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元丟失參與認(rèn)知障礙的發(fā)生,，減輕這些繼發(fā)性損害可改善認(rèn)知功能；非人靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)卒中后遠(yuǎn)隔腦區(qū)有神經(jīng)元丟失,，卻未發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積,；臨床影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)這些遠(yuǎn)隔腦區(qū)的繼發(fā)性損害與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性，但與β-淀粉樣蛋白沉積的關(guān)系并不明確,。由于遠(yuǎn)隔腦區(qū)繼發(fā)性損害發(fā)生時(shí)間相對(duì)較晚，且有更寬的治療時(shí)間窗,，對(duì)其行干預(yù)保護(hù)有望成為PSCI治療的新靶點(diǎn),，具有重要的臨床意義,。 卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指卒中發(fā)生后出現(xiàn)的不同程度認(rèn)知障礙,，可表現(xiàn)為非癡呆性認(rèn)知障礙和癡呆［1］,，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。目前PSCI的發(fā)病機(jī)制尚未明確,。一般認(rèn)為,，卒中病灶大小、部位和卒中發(fā)病次數(shù)等是決定認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素,，但這并不能解釋所有PSCI的發(fā)生,，尤其是卒中后數(shù)月才逐漸出現(xiàn)的遲發(fā)性認(rèn)知障礙。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明,，卒中后遠(yuǎn)離梗死灶,、缺血未波及的認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)（如丘腦和海馬等）繼發(fā)性神經(jīng)損害參與認(rèn)知障礙疾病進(jìn)程，相關(guān)研究進(jìn)展正日益受到關(guān)注,。 一,、嚙齒類動(dòng)物腦梗死后遠(yuǎn)隔腦區(qū)繼發(fā)性損害與認(rèn)知障礙 大量研究證實(shí)，嚙齒類動(dòng)物大腦中動(dòng)脈供血區(qū)皮質(zhì)梗死后,，同側(cè)缺血未波及的丘腦,、海馬、黑質(zhì)和錐體束等部位發(fā)生神經(jīng)元丟失,、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和β-淀粉樣蛋白（β-amyloid,， Aβ）沉積等病理變化［2, 3, 4］。丘腦和海馬是重要的認(rèn)知相關(guān)腦結(jié)構(gòu),。丘腦背內(nèi)側(cè)核信息輸入可增強(qiáng)皮質(zhì)功能連接,，參與注意力、執(zhí)行能力和工作記憶等認(rèn)知過程［5, 6］,。由于丘腦在認(rèn)知方面的重要作用,，新近有人提出“認(rèn)知丘腦”（cognitive thalamus）的概念［7］。海馬則一直以來被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū),。因此這些遠(yuǎn)隔腦區(qū)的繼發(fā)性損害不僅直接影響感覺運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù),，還可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。 局部Aβ沉積是嚙齒類動(dòng)物大腦皮質(zhì)梗死后,，丘腦繼發(fā)性損害的典型病理表現(xiàn),。Aβ通過引起突觸功能障礙、神經(jīng)元凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活等發(fā)揮神經(jīng)毒性作用［8］,， 可能是導(dǎo)致丘腦和海馬繼發(fā)性神經(jīng)元丟失的病理基礎(chǔ),，參與認(rèn)知障礙的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)自噬參與卒中后丘腦處Aβ的生成,，使用自噬抑制劑或Aβ形成相關(guān)的γ-分泌酶的抑制劑,，可減少丘腦Aβ沉積和神經(jīng)元丟失［9, 10］,。Sanchez-Bezanilla等［11］發(fā)現(xiàn)小鼠卒中后星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4（aquaporin 4， AQP4）功能失調(diào)可降低Aβ清除效率,，引起卒中梗死灶周圍,、丘腦和海馬CA1區(qū)Aβ沉積增多，并與小鼠視覺辨別任務(wù)障礙相關(guān),。因此,，PSCI被認(rèn)為與阿爾茨海默病有類似的發(fā)病機(jī)制［12］。 除Aβ沉積外,，卒中后遠(yuǎn)隔腦區(qū)繼發(fā)性損害導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制還涉及多個(gè)方面,，包括擴(kuò)散性抑制［13］、線粒體轉(zhuǎn)位蛋白（translocator protein,，TSPO）調(diào)控的線粒體凋亡途徑［14］和丘腦至海馬纖維連接異常等［15, 16］,，調(diào)控這些機(jī)制可改善嚙齒類動(dòng)物卒中后認(rèn)知障礙。但嚙齒類動(dòng)物與人類在神經(jīng)解剖和生理等方面存在較大差異,，其大腦中動(dòng)脈閉塞后,，海馬和丘腦損害可能與大腦深動(dòng)脈的潛在受累相關(guān)，不能完全排除缺血性損害因素［17］,。因此這些研究結(jié)論并不能直接推延至人類,。
二、非人靈長類動(dòng)物腦梗死后遠(yuǎn)隔腦區(qū)繼發(fā)性損害與認(rèn)知障礙 Aβ沉積是嚙齒類動(dòng)物腦梗死后遠(yuǎn)隔繼發(fā)性損害和認(rèn)知障礙的病理基礎(chǔ),，神經(jīng)退行病變和腦卒中在病理學(xué)和分子機(jī)制上相互作用,，共同參與認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展［12］。但嚙齒類動(dòng)物淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,，APP）結(jié)構(gòu)與人類不同,，其Aβ生成和代謝過程可能也有差異［18］。關(guān)于卒中是否加速腦內(nèi)Aβ沉積引起認(rèn)知障礙的臨床研究則易受到卒中部位,、卒中類型和年齡等因素影響而出現(xiàn)不一致的結(jié)論［19, 20］,。因此選擇與人類腦組織血管結(jié)構(gòu)類似的非人靈長類動(dòng)物，模擬研究相關(guān)機(jī)制有著重要意義,。在狨猴短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞模型中,，腦梗死45 d后并未發(fā)現(xiàn)丘腦有Aβ沉積［21］。但狨猴屬于無腦回靈長類動(dòng)物（lissencephalic primate）,，與人類腦組織結(jié)構(gòu)差異大［22］,；僅研究腦梗死后45 d 1個(gè)時(shí)間點(diǎn)，并不能排除卒中更長時(shí)間有Aβ沉積可能,。相較于狨猴,，食蟹猴有多腦回，其腦結(jié)構(gòu)和血管解剖與人類相似［23］,。此外,，食蟹猴和人類編碼APP的基因具有高度同源性,，是研究Aβ病理的良好動(dòng)物模型［24］。進(jìn)一步在食蟹猴一側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞模型中觀察到,，腦梗死12個(gè)月后同側(cè)丘腦和海馬神經(jīng)元減少，膠質(zhì)細(xì)胞增生,，但未發(fā)現(xiàn)局部有Aβ沉積,，且腦脊液和血漿中Aβ水平與對(duì)照組相比也無明顯升高［25］。提示非人靈長類動(dòng)物腦梗死后,，遠(yuǎn)隔損害機(jī)制與嚙齒類有所不同,，Aβ沉積可能不參與非人靈長類卒中后認(rèn)知障礙的病理過程。
三,、卒中后遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害與認(rèn)知障礙的臨床研究 腦部Aβ沉積與PSCI關(guān)聯(lián)性的臨床研究尚未得到一致性的結(jié)果,。早期尸檢研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者腦內(nèi)存在Aβ沉積,， 腦卒中可能促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)生［26, 27］,。但隨后的尸檢研究未證實(shí)腦卒中與腦內(nèi)Aβ沉積有因果關(guān)系［28］。近年來,，碳11-匹茲堡復(fù)合物B正電子發(fā)射斷層掃描（carbon 11-labeled Pittsburgh compound B positron emission tomography,， 11C-PiB PET）被廣泛用于卒中與腦部Aβ沉積的關(guān)聯(lián)性研究。11C-PiB作為Aβ顯像劑可動(dòng)態(tài)觀察活體人腦Aβ沉積水平,。使用11C-PiB PET發(fā)現(xiàn),，有Aβ沉積的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，3年內(nèi)認(rèn)知功能下降更為明顯［19］,。但另一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示,，卒中患者和卒中后癡呆患者的腦內(nèi)Aβ水平與對(duì)照組相比無明顯差異［29］。使用11C-PiB PET評(píng)估卒中后腦內(nèi)Aβ沉積和分布的隨訪研究發(fā)現(xiàn),，缺血性卒中后18個(gè)月內(nèi)全腦Aβ沉積并不增加［20］,。此外，一項(xiàng)長達(dá)7年的隨訪研究結(jié)果顯示,，PSCI患者很少出現(xiàn)腦內(nèi)Aβ沉積［30］,。臨床上，PSCI與Aβ沉積關(guān)聯(lián)性研究更傾向于Aβ沉積不是導(dǎo)致PSCI的關(guān)鍵因素,，但尚未得到最后確認(rèn),。臨床研究樣本較小，存在卒中類型,、卒中部位和年齡等異質(zhì)性因素影響,，卒中前存在糖尿病、阿爾茨海默病和腦白質(zhì)病變等基礎(chǔ)疾病,，均可能影響研究結(jié)論的一致性,。有必要擴(kuò)大樣本量,、采用更敏感的成像方法和同時(shí)檢測腦脊液Aβ含量以進(jìn)一步驗(yàn)證。 有研究者利用MRI結(jié)構(gòu)分析比較發(fā)現(xiàn),，PSCI患者出現(xiàn)丘腦繼發(fā)性萎縮,，且與認(rèn)知障礙相關(guān)［31］。通過MRI彌散張量成像技術(shù)觀察到,，局灶性腦梗死患者3個(gè)月后的丘腦微結(jié)構(gòu)異常與認(rèn)知障礙相關(guān)［32］,。Kuchcinski等［33］使用磁共振R2*MAP技術(shù)，檢測腦梗死患者丘腦局部鐵積累,，發(fā)現(xiàn)丘腦鐵積累與認(rèn)知障礙相關(guān),。而對(duì)皮質(zhì)下梗死患者在卒中后第1、4,、12周進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估和結(jié)構(gòu)磁共振成像的研究發(fā)現(xiàn),，左半球皮質(zhì)下梗死患者中，與前額葉,、顳葉和運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮質(zhì)纖維聯(lián)系的同側(cè)丘腦亞區(qū)萎縮和言語記憶障礙有關(guān)［34］,。這些研究從丘腦整體到亞區(qū)，結(jié)果均提示卒中后丘腦繼發(fā)性改變與認(rèn)知障礙相關(guān),。丘腦不僅扮演著解剖學(xué)上連接皮質(zhì)下和皮質(zhì)區(qū)域的中繼站角色,，與認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)存在纖維聯(lián)系的亞區(qū)還起著重要的認(rèn)知調(diào)節(jié)作用。 除丘腦繼發(fā)性損害外,，有研究者用MRI檢測大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死患者急性期和2年后的海馬損害,，使用Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)評(píng)估患者認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)患者同側(cè)海馬出現(xiàn)不能用梗死灶大小解釋的繼發(fā)性萎縮,，同時(shí)伴有認(rèn)知障礙［13］,。該研究納入對(duì)象為老年患者，而老年患者常伴有阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性病變,，可直接導(dǎo)致海馬萎縮,。為排除神經(jīng)退行性病變等混淆因素，另有研究者觀察了年輕卒中患者海馬繼發(fā)性萎縮狀況,，隨訪發(fā)現(xiàn)左半球卒中患者同側(cè)海馬體積進(jìn)行性縮小,，且萎縮體積與視空間記憶受損相關(guān)［35］。卒中后海馬繼發(fā)性損害參與認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展,，對(duì)其繼發(fā)性損害的評(píng)估和調(diào)控可能成為預(yù)測和干預(yù)卒中后認(rèn)知障礙的一個(gè)重要方面,。
四、展望 腦順應(yīng)性是大腦抵抗病理損傷和恢復(fù)維持大腦功能的能力,，目前認(rèn)為早發(fā)性PSCI主要與卒中病灶特征相關(guān),，而遲發(fā)性PSCI與腦順應(yīng)性下降相關(guān)［36］。丘腦和海馬等認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)繼發(fā)性損害引起神經(jīng)元丟失，在導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)損傷和功能網(wǎng)絡(luò)連接異常的同時(shí),，降低了腦順應(yīng)性,。因此卒中后遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害在一定程度上解釋了PSCI特別是遲發(fā)性PSCI的發(fā)生機(jī)制。更值得關(guān)注的是,，遠(yuǎn)隔腦區(qū)繼發(fā)性損害發(fā)生在卒中后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi),，有較寬的治療時(shí)間窗，針對(duì)繼發(fā)性損害的治療有望保護(hù)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)完整性,，同時(shí)提高腦可塑性并改善認(rèn)知功能,。加強(qiáng)卒中后遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害與認(rèn)知障礙研究，將為認(rèn)知障礙的防治提供新思路,。 參考文獻(xiàn)略
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