迷走神經(jīng)的抗炎特性：迷走神經(jīng)刺激的潛在治療意義

xyf4345 2021-09-26

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1. 摘要

大腦和內(nèi)臟在自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相互作用,，其中迷走神經(jīng)（VN）包含大約80%的傳入和20%的傳出纖維，在內(nèi)臟功能的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起著多個關(guān)鍵作用,。最近的數(shù)據(jù)表明VN具有抗炎作用,。這種迷走神經(jīng)功能是通過幾種途徑介導(dǎo)的，其中一些途徑仍有爭議,。第一個是抗炎的下丘腦-垂體-腎上腺軸,，由迷走神經(jīng)傳入纖維刺激，導(dǎo)致腎上腺釋放皮質(zhì)醇,。第二種途徑稱為膽堿能抗炎途徑,，通過迷走神經(jīng)傳出纖維介導(dǎo)，迷走神經(jīng)傳出纖維與腸神經(jīng)元突觸,，腸神經(jīng)元在與巨噬細胞的突觸連接處釋放乙酰膽堿（ACh）,。乙酰膽堿與巨噬細胞的α-7-煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，抑制促炎細胞因子腫瘤壞死（TNF）α的釋放,。最后一個途徑是脾交感抗炎途徑,，VN刺激脾交感神經(jīng)。脾神經(jīng)遠端釋放的去甲腎上腺素（去甲腎上腺素）與釋放乙酰膽堿的脾淋巴細胞的β2腎上腺素能受體相連,。最后,，乙酰膽堿通過α-7-煙堿乙酰膽堿受體抑制脾臟巨噬細胞釋放TNFα,。從治療的角度來看,，對這些途徑的理解是有趣的，因為它們可以以各種方式靶向刺激TNFα相關(guān)疾?。ㄈ缪装Y性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的抗炎調(diào)節(jié),。其中，VN刺激,，無論是作為一種侵入性或非侵入性程序,，正在變得越來越頻繁，并且正在進行一些臨床試驗，以評估這種療法緩解慢性炎癥的潛在有效性,。

（資料來源：Bruno Bonaz, Valérie Sinniger, Sonia Pellissier. Anti‐inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol. 2016 Oct 15; 594(20): 5781–5790. Published online 2016 May 1. doi: 10.1113/JP271539）,。

2. 研究背景

迷走神經(jīng)（VN）是人體最長的神經(jīng)（從腦干到腹部），支配大多數(shù)器官,，尤其是胃腸道,。VN是自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的關(guān)鍵組成部分。它是一種混合神經(jīng),，包含80%的傳入纖維,，傳遞內(nèi)臟、軀體和味覺,，20%的傳出纖維代表ANS的副交感神經(jīng)分支,，導(dǎo)致乙酰膽堿（ACh）在與平滑肌、內(nèi)臟神經(jīng)纖維或分泌細胞的突觸連接處釋放,。VN在消化道水平上調(diào)節(jié)胃腸運動和分泌,。VN被一些作者認為是身體的第六感覺。

3. 迷走神經(jīng)解剖學(xué)

迷走神經(jīng)傳出纖維起源于位于延髓的迷走神經(jīng)背側(cè)運動核（DMN）,，在人類中,，迷走神經(jīng)傳出纖維支配從食道到結(jié)腸脾曲的消化道，而腸道的其余部分,，即左結(jié)腸和直腸,，則由骶骨（S2–S4）副交感核支配。然而,，對于一些解剖學(xué)家來說,，VN支配著人類的所有消化道。在大鼠中,，VN支配除直腸外的所有消化道（迷走神經(jīng)傳出纖維不直接到達腸道固有層,，而是與支配固有層的腸道神經(jīng)元形成突觸，釋放作用于煙堿或毒蕈堿受體的乙酰膽堿,。）

迷走神經(jīng)傳入纖維起源于消化道粘膜至肌層,。感覺傳入細胞體位于脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)，將信息傳遞到孤束核（NTS）和最后區(qū),，與迷走神經(jīng)的DMN密切相關(guān),，形成迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體。該復(fù)合體參與“內(nèi)介質(zhì)”的自主神經(jīng),、內(nèi)分泌和邊緣反應(yīng)（圖1）,。內(nèi)臟信息隨后通過臂旁核、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸,、丘腦傳遞到前腦區(qū)域,，如下丘腦,、杏仁核和皮質(zhì)，最后內(nèi)臟傳入島葉皮質(zhì),，與中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CAN）相對應(yīng)的前扣帶回和前額葉皮質(zhì),。CAN反過來能夠調(diào)節(jié)ANS，特別是通過以下投射：（i）下丘腦室旁核（PVH）投射到脊髓水平的DMN和交感神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前神經(jīng)元,，（ii）杏仁核投射到DMN,，（iii）巴林頓核投射到骶副交感神經(jīng)核，（iv）A5去甲腎上腺素能組與脊髓節(jié)前交感神經(jīng)元,。

4. 迷走神經(jīng)與免疫系統(tǒng)

（1）傳入迷走神經(jīng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸抗炎通路

VN是神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫軸的主要組成部分,，參與協(xié)調(diào)的神經(jīng)、行為和內(nèi)分泌反應(yīng),，提供重要的第一線先天防御,，防止感染/炎癥，幫助恢復(fù)體內(nèi)穩(wěn)態(tài),。

（2）傳出迷走神經(jīng)與膽堿能抗炎通路

最近,，特雷西的研究小組描述了一種“炎癥”反射。這涉及抗炎性迷走神經(jīng)反射,，迷走神經(jīng)傳入纖維激活迷走神經(jīng)傳出纖維,。這些作者報告，在嚙齒類動物感染性休克模型中,，在外周（i.v.）注射LPS后,，通過遠端切割VN的VN刺激（VNS）以及迷走神經(jīng)傳出纖維預(yù)防感染性休克。這種效應(yīng)是由于VN遠端釋放乙酰膽堿,，抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子,，如TNFα。

（3）迷走神經(jīng)協(xié)同效應(yīng)激活脾交感神經(jīng)

在脾神經(jīng)遠端釋放的去甲腎上腺素與脾淋巴細胞的β2腎上腺素能受體結(jié)合,，該受體釋放ACh,，進而與脾巨噬細胞的α7nAchR結(jié)合，最終抑制脾臟釋放TNFα,。因此,，VN可能在外周巨噬細胞水平或次級淋巴器官（即脾臟）水平上具有抗TNFα作用。

5. 迷走神經(jīng)強化的治療意義

炎癥反射,，即CAP,，基于其抗TNFα作用，開辟了新的治療選擇,。事實上,，TNFα是關(guān)鍵細胞因子的炎癥性疾病是靶向CAP治療的良好候選。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和炎癥性腸?。↖BD）是這種方法的潛在治療目標，特別是作為抗TNFα治療的替代方案，后者是金標準治療,。這些治療作用于巨噬細胞和其他細胞因子產(chǎn)生細胞釋放TNFα的下游,。因此，如表1所總結(jié)的,，上游作用的處理將是有意義的,。在這些治療中，VNS似乎特別有趣,。

6. 迷走神經(jīng)刺激術(shù)

（1）迷走神經(jīng)電刺激

FDA分別于1997年和2005年批準VNS用于治療耐藥癲癇和抑郁癥,。已經(jīng)有80000名患者因癲癇和中風(fēng)而接受了移植手術(shù)，其中有4000抑郁癥患者（數(shù)據(jù)來自美國德克薩斯州休斯頓賽博電子公司）,。大約50%的患者癲癇發(fā)作頻率達到臨床顯著降低(≥ 50%）,，其中約12%的癲癇發(fā)作減少了90%。在一項為期3年的隨訪研究中,，VNS在癲癇治療中發(fā)揮了一定的潛伏期作用,，其有效性隨著時間的推移而提高。

（2）迷走神經(jīng)手法刺激

,！患者坐位或仰臥位,，術(shù)者站在背后或坐在頭側(cè)；,！術(shù)者一手置于頭頂,，掌心對向百會；另一手的食指或中指,，深按患者左側(cè)的胸鎖乳突肌的胸骨頭外側(cè)的凹陷1~2分鐘,；！先做左側(cè),，然后做右側(cè),。