咳嗽反射是由支配氣道的機械或化學(xué)敏感性迷走神經(jīng)傳入纖維的激活引起的,，機械刺激的感覺主要由有髓鞘的Aδ迷走神經(jīng)末梢的咳嗽感受器介導(dǎo),，它們主要起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，從鼻咽到喉,、氣管,、支氣管均有分布，對氣道輕微機械變化（如肺容積變化,、氣道平滑肌收縮和氣道黏膜水腫等）十分敏感,。化學(xué)刺激物和內(nèi)源性炎性介質(zhì)的識別主要由C纖維介導(dǎo),，C纖維是無髓鞘的迷走傳入神經(jīng),，能被辣椒素、檸檬酸,、緩激肽等激活,，它們起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié)，頸靜脈神經(jīng)節(jié)C纖維終止于肺外（喉,，氣管,，主支氣管）和肺內(nèi)組織，而結(jié)狀神經(jīng)節(jié)C纖維主要終止于肺內(nèi)^［3］,。由此可見,，迷走感覺神經(jīng)投射到喉和支氣管肺泡的所有層面，當(dāng)呼吸道病毒感染時,，肺部免疫反應(yīng)將直接影響迷走神經(jīng),。

1. 炎癥細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子：由病毒感染募集炎癥細(xì)胞后釋放的細(xì)胞因子，可直接或間接激活氣道感覺神經(jīng),，是最初導(dǎo)致咳嗽敏感性增高的原因,。病毒是引起細(xì)胞免疫的重要抗原，病毒感染后肺抗原提呈細(xì)胞接受病毒抗原并遷移到縱隔淋巴結(jié),，在那里它們將主要組織相容性復(fù)合體負(fù)載的抗原有效地呈遞到幼稚T細(xì)胞并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng),，使CD8⁺ T淋巴細(xì)胞與CD4⁺ Th1淋巴細(xì)胞活化、增殖,，成為效應(yīng)T細(xì)胞^{［4, 5, 6］},。病毒感染后咳嗽豚鼠模型BALF中淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增高^［7］，感染后慢性咳嗽患者的外周血與誘導(dǎo)痰的CD8⁺CD28^- T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增高,，其中重度咳嗽患者組增高程度更明顯^［8］,?；罨腃D8⁺ T淋巴細(xì)胞與CD4⁺ Th1淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生穿孔素滲透至受感染宿主細(xì)胞以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^［9］，有助于病毒消除,。肺部聚集的T淋巴細(xì)胞可釋放干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子^［6］,。局部增高的IFN-γ可與肺部巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合，通過 JAK/STAT1/IRF-1信號通路刺激IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）,、IFN-γ誘導(dǎo)單核細(xì)胞因子（MIG）的表達與分泌^{［10, 11］},，IP-10與T淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進肺部募集活化的CD8⁺ T淋巴細(xì)胞與CD4⁺ Th1淋巴細(xì)胞^［12］,，二者又會分泌IFN-γ,、TNF-α等細(xì)胞因子，形成炎癥正反饋,，導(dǎo)致氣道上皮損傷,。呼吸道病毒進入宿主后，被肺泡上皮細(xì)胞表面Toll樣受體識別,，一方面通過銜接子髓樣分化因子88激活核因子-κB（NF-κB）,，導(dǎo)致IL-6、IL-8,、IL-1β,、TNF-α等細(xì)胞因子釋放，另一方面可通過β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）發(fā)出信號,，激活干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）,，促進1型干擾素（IFN-α、IFN-β）和趨化因子（IP-10,、MIG）的表達^［13］,。另外，呼吸道病毒感染后巨噬細(xì)胞遷移到肺組織,，識別病毒相關(guān)的病原體相關(guān)分子模式,，激活I(lǐng)RF和NF-κB信號通路，介導(dǎo)Ⅰ型干擾素,、趨化因子和促炎細(xì)胞因子的表達^［14］,。病毒感染后肺效應(yīng)T淋巴細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子,，促進氣道炎癥的形成,，也可能是激活氣道感覺神經(jīng)的主要原因（圖1）。

事實上,，迷走神經(jīng)C纖維可大量表達IFNs、TNF-α與IL-1β等細(xì)胞因子的受體^［3］,，可與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合,，導(dǎo)致氣道感覺神經(jīng)元膜電位去極化,、興奮性增高。例如,，IFN-γ可通過JAK/STAT-PKA-AMPA途徑誘導(dǎo)迷走神經(jīng)元Ca²⁺內(nèi)流和膜電位去極化,，使神經(jīng)纖維的靜息電位更加接近閾電位，從而增加氣道的咳嗽敏感性^{［3,，15］},。IFN-α與IFN-β通過刺激神經(jīng)末梢的1型干擾素受體和激活JAK1，引起迷走神經(jīng)支氣管肺C纖維末梢的動作電位放電,，C纖維激活,，從而產(chǎn)生咳嗽反射^［16］。TNF-α和IL-1β可直接與小鼠肺感覺神經(jīng)元上的受體結(jié)合,，誘導(dǎo)肺部迷走神經(jīng)C纖維的Ca²⁺內(nèi)流,，增強其對低劑量辣椒素的敏感性，導(dǎo)致咳嗽高敏^{［17, 18］},。這些細(xì)胞因子與迷走感覺神經(jīng)C纖維的受體結(jié)合,，導(dǎo)致迷走感覺神經(jīng)膜電位去極化，降低咳嗽閾值和增加對外界刺激的敏感性,，形成過度咳嗽的臨床表現(xiàn)（圖1）,。

2. TRP通道表達上調(diào)：瞬時受體電位（TRP）通道蛋白可選擇性地激活迷走神經(jīng)C纖維，引起患者和清醒動物的咳嗽,?？紤]非選擇性陽離子TRP通道對許多內(nèi)源性炎性介質(zhì)敏感，它們很可能在病毒感染導(dǎo)致咳嗽高敏感的過程中同時被激活,。細(xì)胞實驗結(jié)果表明,，病毒感染后病毒蛋白直接與細(xì)胞表面Toll樣受體相互作用來誘導(dǎo)炎性介質(zhì)分泌，上調(diào)瞬時感受器電位香草酸受體1（TRPA1）,、瞬時感受器電位錨蛋白1（TRPV1）和鈣離子酸敏感離子通道3的表達^［19］,。在動物實驗中，3型副流感病毒感染后迷走神經(jīng)節(jié)中TRPV1和TRPA1的基因表達上調(diào),，導(dǎo)致豚鼠的咳嗽敏感性增強^{［20, 21］},。迷走神經(jīng)支氣管肺C纖維中TRPA1和TRPV1具有協(xié)同作用^［22］，可能在增加咳嗽敏感性時有明顯的增效作用,。在臨床上,，TRPA1和TRPV1可介導(dǎo)難治性慢性咳嗽患者的咳嗽超敏反應(yīng)^［23］。因此,，病毒感染后TRP通道的上調(diào)以及各通道間的相互作用,，可增加迷走感覺神經(jīng)C纖維的活化程度，導(dǎo)致咳嗽敏感性增加,。

3. 氣道神經(jīng)源性炎癥：神經(jīng)源性炎癥是指感覺神經(jīng)末梢（包括C纖維末梢等）釋放的神經(jīng)肽或遞質(zhì),，如P物質(zhì),、神經(jīng)肽A、神經(jīng)肽B,、降鈣素基因相關(guān)肽等所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)^［24］,，表現(xiàn)為血管通透性增高、血漿外滲以及組織水腫等^［25］,。病毒感染后咳嗽患者誘導(dǎo)痰上清及痰細(xì)胞的P物質(zhì),、降鈣素基因相關(guān)肽含量顯著升高，提示氣道神經(jīng)源性炎癥存在^［26］,。其可能的機制有：各類炎性介質(zhì)刺激咳嗽感受器并引起神經(jīng)肽的釋放,；感染及炎癥導(dǎo)致氣道上皮損傷，損傷后的上皮細(xì)胞合成中性內(nèi)肽酶減少,，使得神經(jīng)肽降解減少,。神經(jīng)肽既可以直接刺激感受器，又可以導(dǎo)致血管通透性增加,、氣管黏膜充血水腫,，間接刺激咳嗽感受器，導(dǎo)致咳嗽高敏狀態(tài)^［27］,。

4. 外周神經(jīng)重塑：病毒感染后的亞急性和慢性咳嗽往往超過免疫清除病毒感染所需的時間,，同時伴隨外周感覺神經(jīng)的敏感性改變,，表明病毒感染可能會誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元表型和結(jié)構(gòu)的可塑性變化,。病毒感染后神經(jīng)營養(yǎng)因子可能向迷走神經(jīng)節(jié)中的感覺神經(jīng)元胞體發(fā)出逆行信號,，促進轉(zhuǎn)錄變化和神經(jīng)元生長，引起位于遠端感覺神經(jīng)節(jié)的胞體中基因表型發(fā)生變化^［28］,。近年研究中發(fā)現(xiàn)咳嗽敏感性增高的患者氣道上皮中感覺神經(jīng)纖維長度和分支點數(shù)量顯著增加,，說明這些神經(jīng)可能通過增加上皮中纖維末端的密度和擴大纖維的感受野來增加氣道感覺神經(jīng)的敏感性，導(dǎo)致咳嗽高敏^{［29, 30］},。有文獻報道以嚴(yán)重咳嗽為主的哮喘患者行支氣管熱成形術(shù),，通過減少氣道神經(jīng)纖維數(shù)量，使咳嗽癥狀緩解^［31］,。這表明感覺神經(jīng)元表型變化及氣道感覺神經(jīng)纖維重塑,，也可能引起慢性咳嗽。

支氣管肺感覺神經(jīng)元終止于腦干核團中的二級神經(jīng)元,，結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元終止于孤束核，頸靜脈感覺神經(jīng)元主要終止于三叉旁核,。這些二級神經(jīng)元投射到參與產(chǎn)生反射性咳嗽的腦干呼吸回路,，或者投射到感覺辨別（產(chǎn)生咳嗽沖動）和行為性咳嗽調(diào)節(jié)（咳嗽的誘導(dǎo)和抑制）所需的皮層下和皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。因此，中樞網(wǎng)絡(luò)是咳嗽運動模式和相關(guān)感覺的指揮中心,。

1. 中樞神經(jīng)敏化：目前認(rèn)為一些呼吸道病毒可能通過感染呼吸道的迷走感覺神經(jīng)纖維,，然后逆行到達腦干和大腦,，也可能是感染后的外周神經(jīng)炎癥或免疫信號通過血液途徑到達大腦區(qū)域,，最終引起膠質(zhì)細(xì)胞活化和中樞神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致中樞敏化,。病毒性肺炎的小鼠表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞活化,、星形膠質(zhì)細(xì)胞表達標(biāo)志物增加，在其腦干勻漿中檢測到炎性介質(zhì)IFN-α和IL-1 β的轉(zhuǎn)錄升高^［32］,?？人砸彩切滦凸跔畈《靖腥竞蟮某Ｒ姲Y狀，研究發(fā)現(xiàn)新冠患者的腦脊液中存在IL-6,、IL-18等促炎細(xì)胞因子^［33］,；同時在神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者腦部發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥特征^［34］，說明感覺神經(jīng)元的炎癥可能為超敏反應(yīng)提供核心基礎(chǔ),。目前常用的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁,、普瑞巴林等對部分難治性慢性咳嗽患者具有一定的療效^{［35, 36］}，也提示中樞敏化可能是病毒感染后咳嗽的發(fā)病機制之一,。

2. 中樞神經(jīng)控制失衡：已知病毒性呼吸道感染患者的咳嗽沖動會明顯增強^［37］,，在表現(xiàn)出咳嗽超敏反應(yīng)的患者中進行功能磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)吸入辣椒素后的咳嗽主要與促進咳嗽的腦干和感覺皮層活動增加,，而抑制咳嗽的中樞網(wǎng)絡(luò)活動減少有關(guān)^［38］,。相反，吸煙者表現(xiàn)出咳嗽敏感性降低,，主要與大腦中感覺皮層活動減少和抑制咳嗽的網(wǎng)絡(luò)活動增加有關(guān)^［39］,。難治性慢性咳嗽患者更難主動抑制辣椒素或其他有害刺激誘發(fā)的咳嗽^{［40, 41］}。因此,，肺病毒感染后的神經(jīng)病理生理變化可能會改變中樞網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),，產(chǎn)生咳嗽感覺增強或者抑制能力減弱的中樞神經(jīng)控制失衡表現(xiàn)，但是相關(guān)的機制還需進一步探討,。

病毒感染后炎癥細(xì)胞募集及其釋放的細(xì)胞因子、TRP通道上調(diào),、氣道神經(jīng)源性炎癥和氣道神經(jīng)重塑介導(dǎo)了外周神經(jīng)敏化過程,，促使咳嗽敏感性的增高，而中樞敏化和中樞神經(jīng)控制失衡則為中樞性咳嗽的關(guān)鍵,。對病毒感染后咳嗽與難治性慢性咳嗽而言,，調(diào)節(jié)咳嗽的神經(jīng)系統(tǒng)可能經(jīng)歷了激活、敏化和重塑過程,。

目前在呼吸道病毒感染后咳嗽機制中,，更多的是關(guān)于外周及中樞神經(jīng)機制的討論,。隨著對機制、臨床表現(xiàn)和咳嗽管理的進一步了解,，有望出現(xiàn)更好的治療選擇,，以改善感染后咳嗽患者的癥狀及預(yù)后。

參考文獻（略）