|
*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
一文帶你了解原研達(dá)比加群酯的研發(fā)之路,。 達(dá)比加群酯是繼華法林之后 50 年來上市的首個(gè)新型口服抗凝藥物,，為直接凝血酶抑制劑,， 以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用，與藥物食物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低[1],。那么,，達(dá)比加群酯究竟擁有哪些優(yōu)勢？仿制藥又如何做一致性評價(jià),？本期我們就一起來聊聊這些事兒,。 追根溯源：原研達(dá)比加群酯的研發(fā)歷程原研藥的研發(fā)是一個(gè)非常耗時(shí)、艱難和昂貴的過程,，需經(jīng)過對上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市,，通常花費(fèi)10-15年的研發(fā)時(shí)間和數(shù)億美元,。原研達(dá)比加群酯的研發(fā)旅程始于1992年,，當(dāng)時(shí)，德國比伯拉赫團(tuán)隊(duì)決定開發(fā)一種以凝血酶作為靶點(diǎn)的新型抗凝藥物,。1996 年,，通過對數(shù)以千計(jì)的化合物進(jìn)行篩選檢驗(yàn)，德國比伯拉赫的勃林格殷格翰藥物化學(xué)部門研發(fā)出了達(dá)比加群[2,3],，這是一種高選擇性凝血酶抑制劑,， 可以高親和力與凝血酶結(jié)合[4]（圖1）。圖 1 達(dá)比加群的化學(xué)結(jié)構(gòu)接下來的幾年中,，化學(xué)家對達(dá)比加群的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,，改善其特性。為進(jìn)一步提高達(dá)比加群生物利用度,，化學(xué)家們開發(fā)了達(dá)比加群的前體藥物——達(dá)比加群酯（圖2）,。圖 2 達(dá)比加群酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)達(dá)比加群酯的兩個(gè)極性末端被一個(gè)化學(xué)“帽”所隱藏，這使得其胃腸道滲透性優(yōu)于達(dá)比加群,，可以通過細(xì)胞膜滲透,。在達(dá)比加群酯的吸收過程中，這些“帽”被體內(nèi)破壞鍵的酶所除去,，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群（圖3）,。從確定研發(fā)方案到早期的臨床 II 期試驗(yàn)，原研達(dá)比加群酯的研發(fā)經(jīng)歷了大約8年時(shí)間,。圖 3 達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群 廣泛驗(yàn)證：原研達(dá)比加群酯在不同患者群體中進(jìn)行了臨床研究原研藥在上市前需要經(jīng)過 II 期和 III 期臨床試驗(yàn),，以及上市后更廣泛的 IV 期觀察，有充分的臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)[5],。原研達(dá)比加群酯已在老年患者[6],、腎功能受損患者[7],、中度肝功能不全患者[8]和合并用藥患者[9]等不同的患者群體中進(jìn)行了臨床研究，其療效和安全性已得到廣泛驗(yàn)證,。其用于房顫卒中預(yù)防的大規(guī)模的III期臨床研究——RE-LY研究納入全球951個(gè)臨床試驗(yàn)中心的18113房顫患者[10],。結(jié)果顯示，在療效方面,，原研達(dá)比加群酯150mg預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞的療效明顯優(yōu)于華法林,，而原研達(dá)比加群酯110mg與華法林相當(dāng)[10]（圖4）。在安全性方面,，原研達(dá)比加群酯110mg和150mg較華法林均能顯著降低顱內(nèi)出血和危及生命大出血風(fēng)險(xiǎn)[10,11]（圖5）,。圖 4 卒中和體循環(huán)栓塞復(fù)合終點(diǎn)累積發(fā)生率 圖5 原研達(dá)比加群酯較華法林降低出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)比加群酯因其更優(yōu)的獲益、固定劑量用藥,、無需常規(guī)凝血監(jiān)測,、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，日漸獲得臨床青睞,，其也成為了國內(nèi)抗凝血藥物仿制藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn),。什么是仿制藥一致性評價(jià)和生物等效性試驗(yàn)？為提高我國仿制藥整體質(zhì)量水平,，我國法規(guī)規(guī)定仿制藥需進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià),。自2012年，國務(wù)院陸續(xù)頒布多項(xiàng)政策要求全面提高仿制藥品的質(zhì)量,，分期分批開展仿制藥一致性評價(jià)工作[12],。仿制藥一致性評價(jià)是指仿制藥按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[13]。最新法規(guī)要求,，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)方法進(jìn)行一致性評價(jià),，生物等效性是仿制藥一致性評價(jià)的核心標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性試驗(yàn)（BE）主要參數(shù)為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）,、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和血漿藥物峰濃度（Cmax）,。其中AUC反映藥物吸收程度，后兩者則反映藥物制劑吸收,、分布,、代謝和排泄情況[13]。一致性評價(jià)的基礎(chǔ)是假設(shè)健康人群服用藥物的研究數(shù)據(jù)等同于真實(shí)世界患者的藥物使用情況[13],。此外,，國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心明確規(guī)定了生物等效的判定標(biāo)準(zhǔn)為上文所述主要參數(shù)（AUC和Cmax等）90%置信區(qū)間的數(shù)值為參比制劑（原研藥）的80%-125%（圖6）。因?yàn)?20%到 25%生物利用度對照標(biāo)準(zhǔn)帶來的一個(gè)問題,，即盡管一種仿制藥與原研藥具有生物等效性,，但他們的生物利用度并非100%一致[12]。另一方面,，生物等效性實(shí)驗(yàn)只是考察仿制藥和原研藥在吸收速度和吸收程度之間的差異,。但藥物療效和安全性受輔料,、制備工藝等多因素影響。因此,，生物等效不等同于臨床等效,，臨床等效需要進(jìn)一步的臨床對比研究以獲得可靠的數(shù)據(jù)[14]。新藥的研發(fā)是一個(gè)非常耗時(shí),、艱難和昂貴的過程,。巨大的人力,、物力,、資金和時(shí)間的投入確保了原研達(dá)比加群酯的品質(zhì)。原研達(dá)比加群酯已在廣泛的房顫人群中進(jìn)行研究,，包括老年患者,、肝腎功能不全以及合并多種用藥的患者，其療效和安全性已得到廣泛驗(yàn)證,。[1]Joanne van Ryn,et al. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1116-27.[2]Hauel NH,et al. J Med Chem. 2002;45:1757.[3]Eisert WG,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010;30:1885-9.[4]Van Ryn J,et al. Front Pharmacol.2013;4:12.[5]Suzanne Dunne,et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2013 Jan 5;14:1.[6]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2008;47:47-59.[7]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2010;49:259-68.[8]Stangier J,et al. J Clin Pharmacol.2008;48:1411-9.[9]Heidbuchel H,et al. Europace.2015;17:1467-507.[10]Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.[11]Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(15):1464-5.[12]申玲玲,等.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2020;39(5):722-727.[13]曾俊芬,宋金春.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2019;38(7):884-887.[14]梁穎,李焱.藥品評價(jià).2017;14(15):5-7.此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息,，不代表平臺立場
|
