黃冰源 李艷梅 馬雄

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科

對(duì)免疫學(xué)家來說,，應(yīng)注意糖酵解、三羧酸循環(huán),、脂代謝,、氨基酸代謝等多種代謝途徑在不同免疫細(xì)胞中所起的調(diào)節(jié)功能不同。Norata GD等提出飲食和腸道菌群可顯著影響從系統(tǒng)到細(xì)胞不同層面的“免疫-代謝對(duì)話”,，通過營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和特定代謝產(chǎn)物激活相關(guān)代謝誘導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化以促進(jìn)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),，代謝微環(huán)境可對(duì)免疫細(xì)胞重編程，使調(diào)節(jié)性和效應(yīng)性兩種表型的免疫細(xì)胞表現(xiàn)出具有一定“可塑性”,，進(jìn)而參與感染及自身免疫相關(guān)炎癥過程的調(diào)節(jié),。這類發(fā)現(xiàn)可為研究免疫相關(guān)疾病的治療打開機(jī)會(huì)之窗。

其中腸道菌群更是一大研究熱點(diǎn),，如Plovier H等發(fā)現(xiàn)給予小鼠模型口服Akkermansiamuciniphila菌可預(yù)防肥胖-代謝綜合征-NAFLD,，對(duì)Akk菌進(jìn)行低溫巴氏消毒,，結(jié)果其減輕炎癥、減少小鼠脂肪堆積,、胰島素抵抗和血脂異常的能力反而得到提高,；并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)從Akk菌外膜分離出的Amuc-1100蛋白可與TLR2互作，改善腸道上皮緊密連接相關(guān)屏障功能,，單獨(dú)行使細(xì)菌的部分益生功能,。

圖1.多重打擊示意圖

圖2.NASH的免疫應(yīng)答

對(duì)于NASH進(jìn)展過程中的炎癥免疫調(diào)控，巨噬細(xì)胞占重要作用,?！拔覀冋n題組曾關(guān)注并發(fā)現(xiàn)高脂飲食和內(nèi)毒素血癥情況下肝細(xì)胞釋放促炎因子CCN1趨化巨噬細(xì)胞，加重肝內(nèi)的炎癥,?！备闻K受到外界刺激（細(xì)菌、病毒,、藥物,、代謝產(chǎn)物等）后，TLR和NLR通過識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMP）及危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）,，激活下游的 MyD88誘導(dǎo)肝臟中的巨噬細(xì)胞（包括原有的庫普弗細(xì)胞和趨化進(jìn)入肝臟的單核細(xì)胞等）發(fā)生擴(kuò)增并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子,，如TNF、IL-6,、IL-10及CXC趨化因子配體（CXCL）10等,。

TLR4作為TLR家族中的一員，為免疫細(xì)胞表面識(shí)別PAMP的一個(gè)識(shí)別受體,，也是LPS的受體,，能夠誘導(dǎo)庫普弗細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。在NAFLD發(fā)病機(jī)制中,，表達(dá)TLR4的肝細(xì)胞持續(xù)暴露于腸源性LPS下,，通過MyD88-NF-κB通路，誘導(dǎo)后續(xù)炎癥反應(yīng),，增加肝細(xì)胞損傷,，而凋亡肝細(xì)胞又可開啟DAMP形成惡性循環(huán)。與此類似的,，在高脂飲食肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞表面NK細(xì)胞激活受體NCR1的配體上調(diào),，刺激NK細(xì)胞增殖和或IFN-γ產(chǎn)生，使得免疫細(xì)胞向促炎方向分化,。NK細(xì)胞,、NCR1或IFN-γ的缺失可減輕促炎性巨噬細(xì)胞積累并可改善胰島素敏感性。

“我們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)高脂飲食時(shí)肝內(nèi)NKT細(xì)胞顯著減少，腸道益生菌通過增加肝內(nèi)NKT細(xì)胞可緩解胰島素抵抗和肝細(xì)胞脂肪變性,，另外我們也發(fā)現(xiàn)高脂飲食引起肝內(nèi)氧應(yīng)激誘導(dǎo)Treg細(xì)胞凋亡,，進(jìn)而使得效應(yīng)性T細(xì)胞及炎癥因子失控導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，且這一機(jī)制與Treg細(xì)胞Bcl-2表達(dá)水平較低有關(guān),?！?/p>

初始T細(xì)胞向Treg/Th17的分化是一個(gè)相互平衡的過程，改變脂肪酸合成通路后,，細(xì)胞亞群會(huì)發(fā)生顯著的變化,。通過抑制脂肪酸合成的關(guān)鍵酶ACC-1，使初始T細(xì)胞更多地向CD4調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）方向發(fā)展,，而在脂肪酸合成功能正常情況下,，則更多地向Th17細(xì)胞亞群分化。樹突狀細(xì)胞內(nèi)的脂肪含量也影響該細(xì)胞向促炎還是抑炎方向發(fā)展,。

此外有研究報(bào)道肥胖情況下肝細(xì)胞內(nèi)UR1因子增多誘導(dǎo)DNA損傷,，導(dǎo)致Th-17、IL-17A增多,，加重了肝內(nèi)胰島素抵抗,，加劇NASH甚至進(jìn)展至肝細(xì)胞癌，可見肝細(xì)胞與免疫細(xì)胞間存在活躍的免疫代謝對(duì)話,。而Ma C等發(fā)表在Nature的研究也指出：肝細(xì)胞在能量過剩情況下代謝產(chǎn)生過多的亞油酸,，后者作用于CD4 T細(xì)胞引起其線粒體增大、氧應(yīng)激增強(qiáng)導(dǎo)致線粒體功能障礙,。使用抗氧化制劑可以阻斷這一選擇性的CD4 T細(xì)胞的缺失,，從而緩解炎癥甚至阻斷肝細(xì)胞癌的發(fā)生。