每個(gè)病患的ALS的病程和癥狀差異很大,，相關(guān)致病因素也是五花八門(mén),，相繼有報(bào)道稱腦外傷、高血壓,、吸煙等因素與ASL有關(guān),，但目前公認(rèn)與ALS關(guān)系最密切的還是年齡和遺傳。年齡自不用說(shuō),，是很多神經(jīng)退行性疾病的最高風(fēng)險(xiǎn),。遺傳性因素也不惶多讓，雖然遺傳性的ALS占比不高,，但仍然有20多個(gè)基因被列入了ALS的元兇名單,。接下來(lái)我們就挑幾個(gè)重點(diǎn)的來(lái)詳述。

首先登場(chǎng)的是最早發(fā)現(xiàn)的超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）,，1993年發(fā)現(xiàn)該蛋白的突變與ALS扯上了關(guān)系,，雖然現(xiàn)在看來(lái)它對(duì)ALS的影響不是最大的（大概有20%的遺傳性ALS與之相關(guān)），但第一的身份讓它萬(wàn)眾矚目,。SOD1的工作本來(lái)是將細(xì)胞產(chǎn)生的具有活性的過(guò)氧化物（該物質(zhì)的氧原子上還有額外的電子）轉(zhuǎn)化成過(guò)氧化氫和氧氣,。而突變了的SOD1不能完成這個(gè)任務(wù)，造成神經(jīng)元的氧化損傷,，因此出現(xiàn)病癥,；不過(guò)也有說(shuō)法是突變的SOD1本身也會(huì)聚集形成內(nèi)涵體，這就有點(diǎn)像PD中的α-synuclein了,，但是在ALS中最重要的蛋白聚集并不是SOD1,，而是“另有其人”。由于發(fā)現(xiàn)得早,，做SOD1研究的人多,，大家又陸陸續(xù)續(xù)地把其致病機(jī)理扯到了影響軸突運(yùn)輸，影響脊髓毛細(xì)管出血,，誘發(fā)炎癥,，破壞髓鞘等方面。

接下來(lái),，2001年發(fā)現(xiàn)了早發(fā)型ALS相關(guān)的ALS2,，該基因編碼的蛋白負(fù)責(zé)核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)；2002年發(fā)現(xiàn)了參與RNA加工的SETX,；2004年發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的VAPB；2006年ANG和CHMP2B加入了ALS致病基因家族,，前者參與RNA加工,，后者與核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)和自噬相關(guān)。

到了2008年,，另一個(gè)大魔王浮出水面,，這就是和AD中的tau,，PD中的α-syn，HD（亨廷頓?。┲械膆tt并稱“四大惡人”的TDP-43,，編碼這個(gè)蛋白的基因叫做TARDBP，中文全名是反式反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白4（transactive response DNA-binding protein 4）,，雖然該基因的突變也就在不到5%的家族性和不到1%的散發(fā)性ASL中出現(xiàn),，看似不過(guò)“泯然眾基因”而已，不過(guò)在高達(dá)97%的病患的運(yùn)動(dòng)皮層和脊髓中都發(fā)現(xiàn)了TDP-43的內(nèi)涵體（出現(xiàn)TDP-43內(nèi)涵體可以不需要這個(gè)基因本身的突變,，和AD中的tau何其相似?。。?，讓其搖身一變,，炙手可熱。TDP-43平時(shí)主要參與和mRNA相關(guān)的工作,，比如轉(zhuǎn)錄調(diào)控,，mRNA的剪切加工，轉(zhuǎn)運(yùn)或者代謝什么的,。但在ALS的研究中,，人們發(fā)現(xiàn)本應(yīng)該在細(xì)胞核內(nèi)工作的TDP-43大量涌入了細(xì)胞質(zhì)，從而導(dǎo)致了細(xì)胞核內(nèi)“勞動(dòng)力”不足,，TDP-43負(fù)責(zé)的mRNA無(wú)法加工成成品,，同時(shí)聚集在細(xì)胞質(zhì)中的TDP-43開(kāi)始躁動(dòng)，形成包涵體,，危害神經(jīng)元的存活,。

圖2. TDP-43沉積和ALS的相關(guān)基因的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[4]

2009年，對(duì)于ALS的遺傳研究來(lái)說(shuō)又是一個(gè)豐收的年份,，除了發(fā)現(xiàn)另一個(gè)核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)融合蛋白FIG4以外,，還發(fā)現(xiàn)了FUS（Fused in sarcoma）蛋白。FUS是一個(gè)RNA結(jié)合蛋白,，它的突變?cè)诩易逍訟LS和散發(fā)性ALS中的貢獻(xiàn)分別是4%和1%,。針對(duì)這個(gè)蛋白最開(kāi)始的研究是在脂肪肉瘤領(lǐng)域（liposarcoma），可以說(shuō)它本來(lái)的功能和TDP-43有一定程度的類似,，它們的突變都能促使各自蛋白發(fā)生聚集,，從而殺死神經(jīng)元。

再往后,，SPG11（胞內(nèi)轉(zhuǎn)移酶,，與軸突生長(zhǎng)相關(guān)），OPTN（自噬相關(guān)）,，ATXN2（RNA加工）,，VCP（自噬）,，SIGMAR1（蛋白酶系統(tǒng)，自噬）和UBQLN2（泛素蛋白酶系統(tǒng),，自噬）等相繼被揪出,。其中UBQLN2（2011年發(fā)現(xiàn)）這個(gè)蛋白是位于X染色體上的，也是目前發(fā)現(xiàn)的所有有關(guān)ALS基因中唯一一個(gè)位于性染色體上的,，雖然其突變只在ALS人群中占2.1%,，但是否可以成為闡明ALS發(fā)病的男女差異的突破口呢？

但是,，2011年ALS真正的主角不是UBQLN2,，而是C9ORF72，不得不說(shuō),，起這個(gè)名字的人真是太懶了,，C9指的是9號(hào)染色體，ORF72指的是第72個(gè)開(kāi)放閱讀框,。ALS病人中這個(gè)C9ORF72片段中的內(nèi)含子部分中,，有一個(gè)GGGGCC序列會(huì)發(fā)生400-2000次的重復(fù)，而在大部分非ALS患者中這個(gè)片段的重復(fù)在10次以內(nèi),。這種大量重復(fù)在家族性ALS中占比36.7%,，散發(fā)性ALS占比為6.3%。另外值得注意的是,，C9ORF72的這種改變?cè)诩易逍缘腇TD（額顳頁(yè)癡呆,，以后講癡呆的時(shí)候會(huì)詳細(xì)介紹）中也是常客（25%）,。所以在遺傳性的ALS中會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)FTD的身影,。如果是在延髓性的ALS中，C9ORF72相關(guān)的病患比例會(huì)進(jìn)一步提高（44%）,。從對(duì)這個(gè)基因的命名就可以看出,，目前C9ORF72的功能還并不是十分確定，只有少數(shù)報(bào)道說(shuō)它參與自噬和內(nèi)涵體運(yùn)輸,。有意思的是,，該基因發(fā)生改變的ALS病患大多是在歐美，而在亞洲絕大部分地區(qū)是相當(dāng)罕見(jiàn)的,。

接下來(lái)的時(shí)間里,，雖然也陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)了接近10個(gè)與ALS相關(guān)的基因，但還沒(méi)有出現(xiàn)C9ORF72同樣量級(jí)的ALS基因,。所有的基因詳情和比較見(jiàn)圖3,，圖中為最熱點(diǎn)的ALS基因標(biāo)上了顏色，沒(méi)有標(biāo)顏色的并不代表不重要,，只是目前研究相對(duì)較少而已,。

ALS的相關(guān)基因信息列表[4]