肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥,，是一種以腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì),、腦干和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性改變?yōu)樘卣鞯倪M(jìn)行性麻痹行疾病，其臨床表現(xiàn)主要為逐漸加重的肌肉無力,、萎縮,、肌束震顫、延髓麻痹及椎體損害,，最終導(dǎo)致吞咽困難,，呼吸肌無力而死亡。ALS的核心病理改變?yōu)檫\(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡,，伴隨有星形膠質(zhì)細(xì)胞,、小膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞增生的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。ALS的另一個(gè)典型病理學(xué)特征是脊髓下行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和外周肌肉的神經(jīng)肌肉接頭的退化和功能喪失以及外周肌肉系統(tǒng)的萎縮和痙攣,。

全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，每年新發(fā)ALS患者為每10萬人中1-2例，發(fā)病率和患病率隨著年齡的增大而增加,，大約10%的ALS為家族遺傳性,，其余為散發(fā)性。對(duì)ALS致病基因與致病機(jī)制的研究一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),。自從第一個(gè)ALS致病基因SOD1被報(bào)道以來,，一共有近50個(gè)基因相繼被報(bào)道，其突變/功能異常參與或者影響了ALS的發(fā)生和發(fā)展,，其中包括TDP43,、FUS、C9orf72,、HNRNPA1,、SQSTM1、VCP,、OPTN,、PFN,、CHCHD2以及CHCHD10等。這些基因廣泛參與了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,、RNA代謝及穩(wěn)定性和細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)變化等過程的調(diào)控,。其中TDP43、FUS,、C9orf72和SOD1基因突變導(dǎo)致了約70%的家族遺傳性ALS的發(fā)生,。TDP43和SOD1致病突變的病理學(xué)原因是突變蛋白在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞體中的異常累積導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。正常生理狀態(tài)下,，TDP43主要定位在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞核中,，參與RNA代謝調(diào)控。TDP43由細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)定位和蛋白聚集體的累積是遺傳性和散發(fā)ALS的典型特征,，常被認(rèn)為是ALS病變運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的標(biāo)志之一,。

RNF220是中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員毛炳宇團(tuán)隊(duì)鑒定的一個(gè)新的泛素連接酶，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中具有重要作用,。該團(tuán)隊(duì)早期研究發(fā)現(xiàn),，泛素連接酶RNF220通過調(diào)控不同靶蛋白不同類型的泛素化修飾參與多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程的調(diào)控。雖然RNF220-/-小鼠出生致死,，但是約1/3的RNF220+/-小鼠成年后表現(xiàn)出進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)障礙,，最后癱瘓而死。開放場(chǎng)和轉(zhuǎn)棒等行為學(xué)分析發(fā)現(xiàn),，RNF220+/-小鼠的運(yùn)動(dòng)能力顯著降低,。通過組織切片和病理學(xué)染色分析發(fā)現(xiàn)，RNF220在成年小鼠的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中特異表達(dá),，且其蛋白主要定位在細(xì)胞質(zhì)中,；與野生型小鼠相比，RNF220+/-小鼠脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中的TDP43蛋白表現(xiàn)出由細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)定位現(xiàn)象且蛋白水平增多,；RNF220+/-小鼠的腓腸肌肌纖維的直徑變小,，表現(xiàn)出萎縮現(xiàn)象且肌肉出現(xiàn)去神經(jīng)支配現(xiàn)象。因此,，RNF220+/-小鼠表現(xiàn)出類似人ALS的行為和病理學(xué)特征,。體內(nèi)外的生化分析發(fā)現(xiàn)，RNF220通過促進(jìn)TDP43蛋白K48類型的經(jīng)典泛素化修飾參與TDP43蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控,。

該研究揭示了ALS相關(guān)蛋白TDP43穩(wěn)定性調(diào)控新機(jī)制，豐富了人們對(duì)ALS致機(jī)理的認(rèn)識(shí),，為ALS的診療提供了新的潛在靶標(biāo)和動(dòng)物模型支撐,。近日，該研究結(jié)果以Haploinsufficiency of the TDP43 ubiquitin E3 ligase RNF220 leads to ALS-like motor neuron defects in mouse為題發(fā)表在Journal of Molecular Cell Biology上,。昆明動(dòng)物所副研究員馬鵬程和博士研究生李雨薇為文章共同第一作者,，毛炳宇為文章通訊作者,。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和云南省重點(diǎn)項(xiàng)目的支持。(生物谷Bioon.com）