*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,，2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率不到六成,。看專家權(quán)威解析Tirzepatide如何做到實(shí)力“硬剛”降糖天花板,，探索血糖達(dá)標(biāo)方案,，實(shí)現(xiàn)血糖正常化,。近日于美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會上,，SURPASS系列研究結(jié)果公布，讓我們認(rèn)識到一種全新降糖藥——葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑周制劑——Tirzepatide（TZP）,，及其在2型糖尿?。═2DM）疾病全程中單藥、聯(lián)合口服藥以及胰島素治療階段中的臨床試驗(yàn)表現(xiàn),。
其臨床試驗(yàn)結(jié)果頓時(shí)在內(nèi)分泌學(xué)界引起了廣泛關(guān)注和熱烈討論,。對此，《醫(yī)學(xué)界》專程拜訪內(nèi)分泌領(lǐng)域權(quán)威專家——北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授,、解放軍總醫(yī)院母義明教授與上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授,，請3位專家就該系列研究結(jié)果給廣大同仁做了深度解析。獨(dú)特機(jī)制,，血糖達(dá)標(biāo)率超九成 紀(jì)立農(nóng)教授介紹,，TZP作為一種創(chuàng)新降糖藥物,，具備獨(dú)特降糖機(jī)制，能夠同時(shí)激動GIP受體和GLP-1受體,，從而發(fā)揮促進(jìn)胰島素分泌和其他的藥理作用,。“GLP-1受體激動劑已被多項(xiàng)研究和臨床實(shí)踐證實(shí)具備較強(qiáng)的血糖改善效果,，同時(shí)還能改善血脂,、血壓并控制體重；GIP受體激動劑同樣有不錯(cuò)的降糖作用,。而將二者結(jié)合而成的TZP,，展現(xiàn)出了更強(qiáng)的血糖、血壓,、血脂和體重改善效果,。”SURPASS系列研究對TZP在不同T2DM患者及用藥方案中的有效性,、安全性進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)TZP組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)（小于7%）的比例明顯高于對照組,，在高劑量組甚至有超過一半受試者HbA1c達(dá)到低于5.7%,，即血糖恢復(fù)正常。例如在SURPASS-1研究中,，對于未用降糖藥或入組前3個(gè)月內(nèi)未用降糖藥,、基線HbA1c為7.94%的T2DM早期患者， TZP單藥治療可使約90%的患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）,，可見在T2DM早期,，TZP可有效降糖[1]。對此紀(jì)立農(nóng)教授認(rèn)為,，這意味著TZP對于新診斷T2DM患者將是一個(gè)非常好的治療手段,，一周注射一次的TZP可以幫助大多數(shù)T2DM患者實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，甚至能幫助部分患者將血糖降至正常范圍,。這樣的治療手段和療效不僅能夠改善患者體驗(yàn),，還可以增強(qiáng)他們管理糖尿病的信心。彭永德教授解讀了針對疾病進(jìn)展期已聯(lián)合使用口服藥物的T2DM患者的SURPASS-2,、3研究,。他介紹，腸促胰素是兩大類激素,，一是GLP-1,，二是GIP。過去,，我們更多關(guān)注的是GLP-1,，例如新上市的周制劑司美格魯肽就是一種比較優(yōu)秀的GLP-1 RA,，在降低血糖和體重、心血管保護(hù)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)出眾,。另外,，德谷胰島素作為新上市的一種長效胰島素類似物，作用時(shí)間長,、起效平穩(wěn),，在同類藥物中也很有優(yōu)勢。從SURPASS-2,、3研究中可以看到,，將GIP/ GLP-1雙受體激動劑TZP分別與司美格魯肽和德谷胰島素進(jìn)行頭對頭比較，TZP表現(xiàn)要顯著優(yōu)于這兩個(gè)“前輩”：兩項(xiàng)研究中,，TZP 15mg治療后,，均有半數(shù)患者HbA1c降至5.7%的正常范圍內(nèi)，而司美格魯肽和德谷胰島素分別只能使20%和5.4%患者達(dá)到這一目標(biāo),，可見TZP降糖療效優(yōu)于GLP-1 RA和長效基礎(chǔ)胰島素類似物[2,，3]。母義明教授補(bǔ)充,，已聯(lián)合胰島素治療患者血糖控制達(dá)標(biāo)是難點(diǎn),，即使在使用強(qiáng)化治療或胰島素泵治療的患者中，HbA1c小于7%的達(dá)標(biāo)率也不到六成,。在SURPASS-5研究中,，病程較長的T2DM患者聯(lián)用TZP治療后，超過90%患者血糖達(dá)標(biāo),，甚至60%患者血糖得到正?；?sup>[4]?！斑@個(gè)結(jié)果是十分驚人的,。既往研究中，幾乎從未見過如此之高的血糖達(dá)標(biāo)率,，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加,，甚至連胰島素的用量都能夠減少，令人驚喜,。雙激動劑一定是通過更加廣泛的作用機(jī)制去起到控制和穩(wěn)定血糖的作用,，這種機(jī)制值得我們在未來進(jìn)一步探討?！?/section>“我們期待著,，這一藥物經(jīng)過充分的臨床研究驗(yàn)證其有效性和安全性之后，能夠在糖尿病的控制中,，包括減重甚至脂肪肝的改善上,，都發(fā)揮很大的作用,。”紀(jì)立農(nóng)教授說,。有效性是一方面，安全性也是臨床醫(yī)生十分看重的,。TZP安全性如何呢,？幾位專家都給出了肯定的答復(fù)。紀(jì)立農(nóng)教授表示,，根據(jù)目前發(fā)表的研究數(shù)據(jù),，TZP主要的安全性問題與GLP-1RA類似，即胃腸道不良反應(yīng),，且程度多為輕中度,；單藥治療不導(dǎo)致低血糖，與安慰劑相比,，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加[1],。在與德谷胰島素和司美格魯肽的頭對頭比較中，TZP低血糖發(fā)生率低于德谷胰島素,，安全性和耐受性與司美格魯肽一致,。彭永德教授認(rèn)為，與口服降糖藥聯(lián)合使用時(shí),，TZP可兼顧降糖有效性與安全性，能夠適用于更多的T2DM人群[2,，3],。母義明教授指出，胰島素對于很多糖尿病患者（特別是長病程T2DM患者）是十分常見的強(qiáng)效降糖藥物,，但其可能會帶來體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的增加,。對于伴有心、腦,、腎并發(fā)癥的老年患者來說,，低血糖十分兇險(xiǎn)，危害巨大,。同時(shí),，部分患者由于胰島素抵抗等原因，即便使用很大劑量的胰島素,，血糖達(dá)標(biāo)率仍不盡人意,。針對這種情況，國際上通常的做法是聯(lián)合使用胰島素和GLP-1 RA,，以提高控糖效果,、減小副作用,。但此次ADA大會為我們提供了一個(gè)新的思路——作為GIP/GLP-1雙受體激動劑，TZP具有更好的血糖管理效果,。根據(jù)SURPASS-5研究,，TZP聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療后，患者不僅血糖大幅改善,，體重也有明顯下降,，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此對于病程長,、血糖控制不佳的患者,，TZP是兼顧有效性與安全性的降糖選擇，聯(lián)合胰島素治療可機(jī)制互補(bǔ),，幫助長病程,、控制差的T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)，甚至將血糖降至正常范圍,。SURPASS系列研究的一大特色就是分別納入了從糖尿病早期單藥治療到晚期聯(lián)合胰島素治療的患者，觀察了TZP在不同病程長度糖尿病患者中的療效與安全性,。具體說來,，SURPASS-1研究中患者平均病程4.7年，TZP作為起始用藥單藥治療[1],；SURPASS-2,、3研究中的患者平均病程為8.6年和8.4年，二甲雙胍（聯(lián)合或不聯(lián)合鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑）治療血糖控制不佳[2,，3],；而SURPASS-5研究中患者平均病程13.3年，使用甘精胰島素（聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍）治療血糖控制不佳[4],。在不同類型患者中,，TZP單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療后，均有顯著療效,，HbA1c及體重大幅降低,，同時(shí)相比于對照組不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。彭永德教授點(diǎn)評：“因此,，結(jié)合這幾項(xiàng)研究來看,，無論病程長短，無論患者處于糖尿病早,、中,、晚期，TZP均可有效降糖、減重,，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),。這些研究結(jié)果令人十分振奮和鼓舞?！?/section>這一安全有效的降糖藥物，對于未來的糖尿病治療會有怎樣的重要意義呢,？母義明教授介紹,，目前，我國成年人中超重和肥胖者約60%,，T2DM患者中超重和肥胖比例更高,，而超重和肥胖對T2DM患者危害很大，可顯著增加心血管等風(fēng)險(xiǎn),。因此,，治療中需要平衡控制血糖與控制體重的關(guān)系。TZP作為GIP/GLP-1雙受體激動劑,，可以指揮大腦和胰腺協(xié)同處理血糖,，調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素的基礎(chǔ)狀態(tài)，幫助糖尿病患者控制進(jìn)食量,，減少饑餓感,，從而有效控制體重。研究顯示,，TZP促進(jìn)體重降低的程度明顯強(qiáng)于二甲雙胍等其他降糖藥物?，F(xiàn)有證據(jù)均提示，TZP未來在糖尿病治療中,，特別是對于超重及肥胖患者,，將發(fā)揮更大的作用。母義明教授補(bǔ)充,，根據(jù)目前研究數(shù)據(jù)，TZP展示出了優(yōu)秀的降糖,、降體重療效,，以及不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的良好安全性，能夠?qū)崿F(xiàn)一半以上患者HbA1c正?；?，減少胰島素用量，甚至在治療40周后少于基線時(shí)使用的胰島素劑量,，這在現(xiàn)有上市藥物中是絕無僅有的,。關(guān)于TZP的適用人群，他認(rèn)為，病程可能不是一個(gè)主要的考量因素,。“我想,，這一藥物上市以后，將會覆蓋更多的人群,，無論是新診斷糖尿病患者,，短病程、中病程或長病程患者,，它都能顯示較好的療效和安全性,。”紀(jì)立農(nóng)教授則認(rèn)為,，未來研究中若能證實(shí)TZP的心血管安全性或心血管保護(hù)作用,，它將有希望進(jìn)入糖尿病一線治療。其在糖尿病前期患者中的治療效果,，例如是否可以預(yù)防糖尿病和逆轉(zhuǎn)糖尿病前期,，也值得期待。
北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任中國老年保健研究會內(nèi)分泌與代謝病分會主任委員中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會副會長曾任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員,，國際糖尿病聯(lián)盟副主席,，國際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)（IDF-WPR）主席
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 博士生導(dǎo)師南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 博士生導(dǎo)師現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會前任主任委員中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會候任會長解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員北京市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會主任委員《中華內(nèi)科雜志》《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志》和《實(shí)用內(nèi)科雜志》副主編
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師,、教授,、博士生導(dǎo)師 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任 甲狀腺疾病診療中心主任、骨質(zhì)疏松癥聯(lián)合診療中心主任 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員,、基礎(chǔ)學(xué)組組長 中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌與代謝病分會副主任委員 上海市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會主任委員 基礎(chǔ)學(xué)組組長 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委 中華糖尿病協(xié)會副會長 參考文獻(xiàn)： [1] Rosenstock J, Efficacy and Safety of Once Weekly Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist Versus Placebo as Monotherapy in People with Type 2 Diabetes (SURPASS-1). ADA 2021, Oral Presentation Number 100-OR. [2] Frias JP. Efficacy and Safety of Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in People with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). ADA 2021, ePoster Number 84-LB. [3] Ludvik B. Efficacy and Safety of Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, Compared to Insulin Degludec in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3). ADA 2021, ePoster Number 78-LB. [4] Dahl D. Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, is Effective and Safe When Added to Basal Insulin for Treatment of Type 2 Diabetes (SURPASS-5). ADA 2021, ePoster Number 80-LB.
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