北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授和沈琳教授擔(dān)任通信作者,，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院梁寒教授,、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院薛英威教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李子禹教授和張小田教授擔(dān)任共同第一作者,，其主要結(jié)果于7月9日發(fā)表于國(guó)際權(quán)威腫瘤學(xué)雜志《柳葉刀·腫瘤》（THE LANCET Oncology）,。RESOLVE研究作為我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)局部進(jìn)展期胃癌（LAGC）多中心大型研究，具有以下特點(diǎn)：中國(guó)人群,、高危胃癌,、大樣本、前瞻性,。2012年RESOLVE研究首例患者入組,，2016、2017年入選ASCO壁報(bào)及電子摘要,，2019入選ESMO口頭報(bào)告,，此次入刊勢(shì)必將為優(yōu)化LAGC治療模式提供更前沿、更有力的證據(jù),。

感謝所有參與RESOLVE研究的患者及其家屬,，以及所有參與中心（如表1所示）的外科醫(yī)生、腫瘤專(zhuān)家,、病理專(zhuān)家,、影像專(zhuān)家及研究支持人員。

表1.  RESOLVE研究參與中心（排名不分先后）

季加孚教授,、沈琳教授、張小田教授將從RESOLVE在國(guó)際期刊發(fā)表影響,、十年研究合作體會(huì),，以及未來(lái)研究/合作趨勢(shì)等方面進(jìn)行分享。

近年來(lái)我國(guó)在胃癌根治性手術(shù),，包括開(kāi)腹及腹腔鏡手術(shù)都有了較大提升，但LAGC靠單純手術(shù)治療難以達(dá)到徹底根治,，追求更完善的綜合治療方案是現(xiàn)階段胃癌治療需突破的瓶頸,。RESOLVE研究在2019年ESMO被列為突破性進(jìn)展報(bào)告，該科學(xué)委員會(huì)對(duì)中國(guó)團(tuán)隊(duì)研究給予高度評(píng)價(jià),。其結(jié)果證實(shí)LAGC術(shù)前新輔助化療能為外科治療提供根治機(jī)會(huì),，將有望改寫(xiě)LAGC的治療模式，使LAGC患者獲得生存機(jī)會(huì)和生活質(zhì)量的提升,。我國(guó)地域遼闊,，各地區(qū)醫(yī)療資源發(fā)展程度不一,，患者特征也存在差異。本次RESOLVE研究涉及到多中心參與,，研究過(guò)程需要加強(qiáng)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)及欠發(fā)達(dá)地區(qū)各中心緊密協(xié)作，完善諸多研究細(xì)節(jié),，以實(shí)現(xiàn)各中心研究開(kāi)展質(zhì)量的一致性,，共同提升診療水平。同時(shí),，臨床研究開(kāi)展離不開(kāi)醫(yī)藥企業(yè)等社會(huì)力量的支撐,，未來(lái)合作上應(yīng)該加強(qiáng)研究者與制藥企業(yè)，管理當(dāng)局等的充分溝通,，立足于解決患者真正未被滿足的臨床需求,，實(shí)現(xiàn)人類(lèi)健康發(fā)展。

從RESOLVE研究發(fā)起時(shí)就得到了全球的關(guān)注,，其陽(yáng)性結(jié)果不僅改變中國(guó)胃癌圍術(shù)期治療臨床實(shí)踐，對(duì)亞洲及國(guó)際的治療策略也會(huì)產(chǎn)生重大影響,。該研究意義有三點(diǎn)：1. 既往我們遵循國(guó)外標(biāo)準(zhǔn),，并無(wú)針對(duì)中國(guó)患者需求的研究，RESOLVE為以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,、遠(yuǎn)端胃癌為特點(diǎn)的中國(guó)胃癌患者提供了治療依據(jù)；2. 雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)：同時(shí)證明SOX圍術(shù)期治療對(duì)比XELOX輔助化療的優(yōu)效性及SOX對(duì)比XELOX輔助化療的非劣效性,，符合臨床實(shí)踐需求,，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)圍術(shù)期臨床研究新紀(jì)元；3. 優(yōu)效性設(shè)計(jì)組主要終點(diǎn)3年DFS HR0.77, 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%,，相較于單純輔助化療提高了8個(gè)點(diǎn),，不同于晚期胃癌，在進(jìn)展期胃癌中3年DFS與5年DFS相當(dāng),，預(yù)示著圍術(shù)期SOX方案提高了絕對(duì)治愈率,。本次研究涉及多家中心參與，對(duì)我國(guó)今后跨區(qū)域臨床合作的研究能力,、質(zhì)量把控都有極大促進(jìn)作用,，也增強(qiáng)了臨床參與者協(xié)作意識(shí)與學(xué)術(shù)交流深度。在這種多中心PI合作模式下，除了多學(xué)科密切合作,，還需要多個(gè)企業(yè),、社會(huì)資源、國(guó)家政策支持,。RESOLVE研究提供很好的先例模式,，提高藥企對(duì)患者用藥需求的關(guān)注度，進(jìn)一步提高胃癌綜合治療治愈率和疾病轉(zhuǎn)歸,，有利于實(shí)現(xiàn)人類(lèi)健康發(fā)展的終極目標(biāo),。

RESOLVE研究時(shí)間跨度大,、參與中心多,，同時(shí)涉及到多學(xué)科綜合治療。在這種復(fù)雜情況下,，研究質(zhì)量的保障需由研究者-患者-CRO監(jiān)管多方共同參與,，從患者招募、研究方案制定和執(zhí)行,、原始數(shù)據(jù)收集與統(tǒng)計(jì)等環(huán)節(jié)都嚴(yán)格把控,。RESOLVE成果被世界認(rèn)可，內(nèi)外科雙PI多學(xué)科綜合治療的作用不言而喻,，內(nèi)外科協(xié)作優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),，提高研究設(shè)計(jì)科學(xué)性，推動(dòng)研究高質(zhì)量地進(jìn)行,。同時(shí),，這種內(nèi)外科雙PI研究模式的成功實(shí)踐也給國(guó)內(nèi)其他醫(yī)院今后開(kāi)展大樣本多中心臨床研究樹(shù)立了良好榜樣，推動(dòng)我國(guó)多學(xué)科合作發(fā)展,，最終實(shí)現(xiàn)患者生存獲益提升,。臨床研究迸發(fā)時(shí)代，在保障患者利益的前提下提升研究效率已成為新的科研需求,，而效率提升的核心在于合理的研究設(shè)計(jì),，充分發(fā)揮好內(nèi)科和外科醫(yī)生推動(dòng)作用，最大限度利用好患者資源,，實(shí)現(xiàn)各項(xiàng)研究良性競(jìng)爭(zhēng),。后RESOLVE時(shí)代,，我們中心牽頭全國(guó)多中心RESOLVE 2研究受試者招募中,，旨在比較DOS（多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧）和SOX（奧沙利鉑,、替吉奧）圍術(shù)期治療的療效,，進(jìn)一步為中國(guó)胃癌患者提供更優(yōu)的解決方案。

D2胃切除術(shù)結(jié)合圍術(shù)期治療是LAGC標(biāo)準(zhǔn)治療方案^[1-2],，全球指南推薦術(shù)后治療采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（CapOx）^[1-4]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南推薦cT2-T4或N+ M0患者圍術(shù)期采用ECF/FLOT方案^[2-3,5-6],，但該方案尚未在全球范圍內(nèi)得到認(rèn)可^[1,4],。圍手術(shù)期最佳治療方案是手術(shù)后輔助化療，還是新輔助化療后手術(shù)加輔助化療,，目前尚存爭(zhēng)議,。此外，新輔助化療對(duì)于有明顯局部腫瘤浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（即cT4aN+M0或cT4bNanyM0）患者的臨床效益尚不明確,。

以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案仍然是胃癌治療的支柱,，包括S-1和卡培他濱兩種口服衍生物^[7-8]。S-1在亞洲被廣泛用于胃癌,，在西方國(guó)家也得到越來(lái)越多的應(yīng)用^[7,9],。在多項(xiàng)研究中觀察到不同的S-1圍術(shù)期方案，包括新輔助S-1聯(lián)合順鉑（SP）和輔助S-1聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）,?；赟-1的方案在圍術(shù)期和轉(zhuǎn)移性胃癌試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好耐受性和療效，而CapOx輔助化療卻與較高不良事件相關(guān)^[10-13],。SOX在新輔助或輔助化療中的療效值得在Ⅲ期研究進(jìn)一步探索,。目前尚無(wú)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)比較圍手術(shù)期SOX和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后CapOx方案的優(yōu)劣性，SOX輔助化療的療效和安全性同樣需要前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究,。

因此,，研究者針對(duì)接受D2根治術(shù)的LAGC患者開(kāi)展了RESOLVE研究，探究D2根治術(shù)后CapOx或SOX輔助化療和圍手術(shù)期SOX的療效與安全性,，并假設(shè)圍術(shù)期SOX與CapOx輔助化療相比能提高患者生存獲益,，且SOX輔助化療并不劣于CapOx輔助化療。

RESOLVE是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照,、開(kāi)放標(biāo)簽,、多中心、優(yōu)效性/非劣效III期試驗(yàn),。研究納入經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的胃腺癌患者（cT4aN+M0或cT4bNanyM0）,，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)D2淋巴結(jié)切除術(shù)。入組患者1:1:1隨機(jī)分配至三組：D2根治術(shù)后CapOx輔助化療（Adj-CapOx組）,、D2根治術(shù)后SOX輔助化療（Adj-SOX組）,、D2根治術(shù)圍術(shù)期使用SOX（Peri-SOX組)（如圖1所示）。分層變量為參與中心及LAUREN分型（腸型或非腸型）。主要終點(diǎn)是3年無(wú)病生存期（DFS）,，次要終點(diǎn)是總生存期（OS）,、客觀緩解率（ORR）、病理完全緩解（pCR）和安全性,。

圖1. RESOLVE研究設(shè)計(jì)

自2012年8月至2017年2月,，共納入1094例胃腺癌患者，其中1022例（mITT人群）接受了研究治療,。Adj-CapOx組,、Adj-SOX組、Peri-SOX組分別有342例,、338例,、295例患者接受了手術(shù)，研究中位隨訪時(shí)間為40.6個(gè)月,。Peri-SOX組R0切除率明顯高于Adj-CapOx組(93% vs. 87%,，P <0.01)，且Peri-SOX組D2淋巴清掃率也明顯高于Adj-CapOx組(96% vs. 91%,，P <0.01),。Peri-SOX組病理性T分期和N分期患者比例明顯低于其余兩組（P <0.01）。

mITT人群的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示,，與Adj-CapOx組（51.1%）相比,，Peri-SOX組（59.4%）的3年DFS率顯著提高（HR=0.77，95%CI=0.61-0.97, P=0.027）,，而Adj-CapOx組（51.1%）與Adj-SOX組（56.5%）相比3年DFS率相當(dāng)（HR=0.86,，95%CI=0.68-1.07, P=0.170），滿足非劣效性條件（如圖2所示）,。排除樣本量極小的亞組（N-亞組）后,，Peri-SOX組在六個(gè)亞組中的四個(gè)亞組中的DFS明顯優(yōu)于Adj-CapOx組：女性患者（P=0.006）、胃部腫瘤（P=0.047）,、非腸型（P=0.016）和N+（P=0.032）,。而Adj-CapOx組與Adj-SOX組相比，在六個(gè)亞組分析中均無(wú)顯著差異,。

圖2. 各組3年DFS率

安全性方面,，Adj-CapOx組、Adj-SOX組和Peri-SOX組30天圍術(shù)期死亡率均為1%,，三組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相似,。Adj-CapOx組、Adj-SOX組和Peri-SOX組3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17%,、19%,、21%,，Peri-SOX組的3-4級(jí)血小板減少(P=0.013)和貧血(P=0.0048)發(fā)生率顯著高于Adj-CapOx組。嚴(yán)重不良事件包括Adj-CapOx組的低白蛋白血癥(n=1)和中性粒細(xì)胞減少癥(n=1),，以及Peri-SOX組的惡心(n=1)、血小板減少癥(n=2)和中性粒細(xì)胞減少癥(n=2),。

對(duì)于接受D2根治術(shù)的cT4aN+M0或cT4bNanyM0 LAGC患者,，其圍術(shù)期化療最佳方案仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)。RESOLVE研究中圍術(shù)期SOX顯著改善了3年DFS,，使得圍術(shù)期化療生存獲益首次在大規(guī)模前瞻性研究中得到證實(shí),。針對(duì)LAGC患者圍術(shù)期化療用藥劑量，既往JCOG0501研究^[13]中添加2個(gè)周期新輔助SP并未改善生存獲益,，其可能與順鉑使用劑量較低有關(guān),。RESOLVE研究使用了一種更高劑量的圍術(shù)期SOX方案，獲得了更佳的R0切除率,、腫瘤降期及3年DFS,。另一方面，LAGC患者圍術(shù)期雙聯(lián)/三聯(lián)用藥仍有待探究：盡管RESOLVE研究中新輔助SOX方案體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì),，但既往FLOT4研究^[6]顯示新輔助SOX的pCR率劣于FLOT三聯(lián)方案（非頭對(duì)頭比較）,。現(xiàn)正在開(kāi)展的RESOLVE 2研究（NCT03691454）將進(jìn)一步探究cIII或cIVA LAGC患者雙聯(lián)圍術(shù)期SOX與三聯(lián)圍術(shù)期DOS（多西他賽、奧沙利鉑和S-1）方案的療效和安全性,。

RESOLVE研究仍存在一定局限性：首先,，研究尚未達(dá)到次要終點(diǎn)之一OS；其次,，目前研究?jī)H在亞洲人群中進(jìn)行,，因此在西方國(guó)家采用圍術(shù)期SOX方案時(shí)應(yīng)考慮人群藥物代謝差異；此外,，基于既往轉(zhuǎn)移性胃癌治療方案的隨機(jī)對(duì)照研究經(jīng)驗(yàn),，RESOLVE研究在非劣效性設(shè)計(jì)中假設(shè)SOX輔助化療和CapOx輔助化療療效相似，未來(lái)仍有必要開(kāi)展相關(guān)優(yōu)勢(shì)性研究,，探究?jī)煞N輔助方案優(yōu)劣,。

總之，與CapOx輔助化療相比,，圍術(shù)期使用SOX方案能顯著改善LAGC胃切除患者的3年DFS,，而SOX輔助化療非劣于CapOx輔助化療。RESOLVE研究為L(zhǎng)AGC圍手術(shù)期SOX的應(yīng)用提供了新的證據(jù),，將為優(yōu)化胃癌圍術(shù)期治療方案帶來(lái)重要的指導(dǎo)價(jià)值,。

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