“如今,，頭部的 mRNA 公司主要位于美國(guó)和德國(guó)，在亞洲創(chuàng)建一個(gè)可以應(yīng)對(duì)該領(lǐng)域挑戰(zhàn)的 mRNA 公司的機(jī)會(huì)很大,?！?nbsp;Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 對(duì) DeepTech 表示，他也是 Flagship Pioneering 成立的生物技術(shù)公司 Valo 的 CEO,。

David Berry 所指的這家位于亞洲的公司則是由李林鮮博士創(chuàng)辦的深信生物,，“深信生物正在改進(jìn) mRNA 的遞送技術(shù)，以突破 mRNA 療法的瓶頸,。他們的目標(biāo)不僅是制造更有效的疫苗,，而且還為遺傳病患者提供治療方法”， David Berry 表示,。

圖丨李林鮮（來源：受訪對(duì)象）

“不做中國(guó)的 Moderna”

Moderna 是近幾年聲名鵲起的 mRNA 疫苗,、藥物研發(fā)公司之一，也是波士頓知名風(fēng)投 Flagship Pioneering 參與孵化,、美國(guó)新冠疫苗研發(fā)的領(lǐng)跑者,。2009 年誕生至今的 10 余年間，公司已從戰(zhàn)略合作者和投資者手中籌集了超過 26 億美元的資金,。IPO 時(shí)期 Moderna 募資 6 億美元,，為有史以來最大生物科技 IPO，目前正在單獨(dú)或與戰(zhàn)略合作伙伴同時(shí)推進(jìn)了 21 個(gè)項(xiàng)目的多樣化開發(fā),，涵蓋傳染病,、腫瘤免疫治療、腫瘤個(gè)性化疫苗,、心血管疾病和罕見遺傳疾病等領(lǐng)域，市值已直逼 300 億美元大關(guān),。

從上述 “標(biāo)簽” 來看,，Moderna 是成功的，成功的底層就是“mRNA 研發(fā)技術(shù)”,。

被問及是否要做中國(guó)的 Moderna,，李林鮮告訴生輝，“我們正在嘗試解決 Moderna 及其他 mRNA 公司沒有解決的一些問題,，我們并不希望做一家中國(guó)的 Moderna,。我希望深信生物是一個(gè)立足于中國(guó)，并能在全球范圍內(nèi)與現(xiàn)在領(lǐng)頭的企業(yè)一起賽跑的公司,?！?/span>

Moderna 之所以成功，是因?yàn)?mRNA 藥物是一款全新的藥物模式,，擁有廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域和巨大的商業(yè)前景,。

mRNA 名為信使 RNA（messenger RNA）, 是蛋白質(zhì)翻譯,、DNA 復(fù)制過程的重要參與者之一。從上世紀(jì) 90 年代初 mRNA 被證實(shí)具備成藥藥效開始,，大量的精力被投入到 mRNA 藥物的研發(fā)中,，幾乎所有國(guó)際頂尖醫(yī)藥巨頭均進(jìn)行了 mRNA 藥物的研發(fā)，他們主要跟美國(guó)的 Moderna,、德國(guó)的 BioNTech 和 CrueVac 三家 mRNA 公司進(jìn)行合作,，這三家 mRNA 公司也被成為“mRNA 三巨頭”。

mRNA 可以快速地在細(xì)胞內(nèi)翻譯,、表達(dá)所需的蛋白,，適用于制作感染病疫苗和腫瘤疫苗，這讓 mRNA 一直被寄予厚望,。然而,，由于 mRNA 的單鏈結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)后很快會(huì)被降解,，這也成為了困擾行業(yè)多年的癥結(jié),。

想要解決上述 mRNA 在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)的過程中所面臨的問題，就需要合適的對(duì)象充當(dāng)“護(hù)花使者”,，將 mRNA 穩(wěn)定傳輸?shù)剿栉恢?，遞送系統(tǒng)重要性不言而喻。此前生輝報(bào)道過遞送過程是目前 mRNA 藥物研發(fā)所面臨的最大難題,，（點(diǎn)擊文章閱讀，了解生輝 mRNA 專題）,。這道題 “三巨頭”還未得出最優(yōu)解,。

而這道難題，李林鮮已經(jīng) “演算” 了十余年,。

圖丨李林鮮曾發(fā)表的論文（來源：Nature Biotechnology）

李林鮮于 2009 年開始在德國(guó)海德堡大學(xué)攻讀博士學(xué)位,，從那時(shí)起，他所做的研究就聚焦在 RNA 藥物的遞送載體 LNP 上,。

LNP 的全稱為脂質(zhì)體納米顆粒（lipid-based nanoparticle,，LNP），可以包封 RNA 疫苗,、藥物,、基因編輯工具，并實(shí)現(xiàn)體內(nèi)給藥工程中的遞送過程,。如果用 “膠囊藥物” 這一比喻形容治療方案,，RNA、基因編輯工具就是膠囊里的 “藥粉”,，而 LNP 就是包裹 “藥粉”的膠囊外衣,。

LNP 只經(jīng)歷了短短不到 20 年的發(fā)展期,，最早的成功應(yīng)用案例發(fā)布于 2005 年?！?005 年有一篇論文,，用非常早期的原型 LNP 遞送系統(tǒng)做 siRNA（小干擾 RNA）藥物的遞送，發(fā)現(xiàn) LNP 里的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)跟 siRNA 的遞送效率有很強(qiáng)的相關(guān)性,?！?李林鮮告訴生輝。

基于這一發(fā)現(xiàn),，以 siRNA 藥物為基礎(chǔ)的研發(fā)公司 Alnylam,，在過去十幾年對(duì) LNP 技術(shù)中的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)做了系統(tǒng)的改造和優(yōu)化，不斷提高了 LNP 遞送 siRNA 到肝臟的效率,，直到第一個(gè) siRNA 藥物 Patisiran 的上市,。如今 Alnylam 已經(jīng)成長(zhǎng)為 siRNA 的巨頭之一。

但是 LNP 的發(fā)展并未局限于遞送 siRNA 等小核酸藥物,，而是逐漸向大核酸藥物 mRNA 拓展,。

9 年后的 2014 年，李林鮮在麻省理工學(xué)院（MIT）開展自己的博士后研究,，師從大名鼎鼎的 Robert Langer,，Robert Langer 正是 Moderna 公司的技術(shù)創(chuàng)始人。當(dāng)時(shí)的 Moderna 剛剛脫離 “隱身” 狀態(tài),，開始了與各大制藥巨頭展開 deal 的階段,，李林鮮所在的 Langer 室驗(yàn)室也從 Alnylam 的 siRNA 遞送載體開發(fā)，逐漸轉(zhuǎn)向 mRNA 遞送載體的開發(fā),。

“我們?cè)谧龃笠?guī)模篩選的時(shí)候發(fā)現(xiàn),，小核酸 (siRNA) 和大核酸 (mRNA) 對(duì) LNP 的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)的要求不同，一旦面對(duì)不同的應(yīng)用場(chǎng)景和遞送對(duì)象,，LNP 載體的結(jié)構(gòu)之間也存在很大的差異,，雖然都叫 LNP，但本質(zhì)上遞送 siRNA（小核酸）和 mRNA（大核酸）LNP 是不同的,。”李林鮮說到，“盡管之前LNP在小核酸上進(jìn)行了十幾年的優(yōu)化,，這些 LNP 在用到 mRNA 上仍然有很多的問題,，除了遞送效率低的問題，毒性的問題也很突出,。對(duì)于mRNA的遞送載體,，我們后來采取了更創(chuàng)新的方式去優(yōu)化”。

Therapeutic Window 和器官靶向能力至關(guān)重要

李林鮮告訴生輝,，mRNA 公司藥物管線鋪陳,、發(fā)展節(jié)奏的“鑰匙”,，掌握在遞送系統(tǒng)手里，它決定著公司能否走得長(zhǎng)遠(yuǎn),。

那么又該如何準(zhǔn)確評(píng)估遞送技術(shù)的效率,？李林鮮告訴生輝一個(gè)衡量指標(biāo)——Therapeutic Window（治療窗口）。

“核心在于如何提高 LNP 技術(shù)的治療窗口,。”

治療窗口就是藥物的最小有效劑量到中毒劑量之間的劑量差值,，治療窗口越窄說明該藥安全性越差。它有一個(gè)相對(duì)的計(jì)算公式,，即有效劑量除以對(duì)應(yīng)的毒性大小,。

“要么可以在降低毒性后增加劑量；要么就在毒性一致的情況下,，把 LNP 的效率提高,，這是優(yōu)化 LNP 遞送系統(tǒng)的兩個(gè)方向。”李林鮮說到,，“深信生物的 LNP 技術(shù)平臺(tái)就是設(shè)計(jì)并構(gòu)建成千上萬(wàn)種可離子化類磷脂庫(kù),，我們從不同的設(shè)計(jì)思路來設(shè)計(jì)這樣的類磷脂，在不同的應(yīng)用場(chǎng)景去篩選,，找到適合特定需求的 LNP 來完成 mRNA 的遞送,。深信生物的 AI 平臺(tái)會(huì)把我們?cè)O(shè)計(jì)合成的 LNP 結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)做分析優(yōu)化，幫助我們找到 LNP 結(jié)構(gòu)的最優(yōu)解,。”

此外,，除了遞送效率，李林鮮還重點(diǎn)介紹了衡量 LNP 成功與否的另一個(gè)方面——靶向不同器官甚至細(xì)胞的能力,。

LNP 的除肝臟以外器官靶向能力一直是業(yè)內(nèi)未能克服的難題,，這也給 mRNA 藥物研發(fā)市場(chǎng)設(shè)立了一個(gè)隱形的天花板?！爱?dāng)系統(tǒng)性給藥時(shí),，LNP 能否選擇性靶向某些特定的器官，甚至是更進(jìn)一步靶向到這些器官的特定細(xì)胞,？這一衡量指標(biāo)是整個(gè)遞送技術(shù)想要達(dá)到的終極目標(biāo),。”李林鮮強(qiáng)調(diào),。

圖丨 mRNA 疫苗作用原理示意圖（來源：Moderna）

追求速度,，不如先蓋好房子的地基

采訪的后期， 李林鮮表示,，中國(guó)的 mRNA 行業(yè)還處于非常早期的階段,，對(duì)于 mRNA 技術(shù)平臺(tái)，包括它的遞送技術(shù)而言,，都屬于非常新的技術(shù),。不管是從業(yè)人員的規(guī)模,，還是相關(guān)技術(shù)的成熟度來看，它們都不如小分子或者抗體藥研發(fā)領(lǐng)域成熟,。

“不管是 mRNA 還是 LNP,，這兩個(gè)前期技術(shù)的儲(chǔ)備還是需要比較長(zhǎng)一段時(shí)間。只有把前期的平臺(tái)技術(shù)打扎實(shí)了,，單個(gè)項(xiàng)目的推進(jìn)才會(huì)更有效率,。”

生輝了解到,，深信生物已完成了數(shù)千萬(wàn)元的天使輪融資,，并與擁有成熟研發(fā)和銷售能力的醫(yī)藥公司開展了多個(gè)聯(lián)合研發(fā)項(xiàng)目，對(duì)于公司未來的發(fā)展預(yù)期,，他說到：“想要解決 mRNA 藥物開發(fā)的很多技術(shù)難點(diǎn),，肯定會(huì)遇到困難，但我們不會(huì)在起跑線上就拉低自己,，沉下心來,，慢慢將糧倉(cāng)蓄滿。”

Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 表示,，開發(fā) mRNA 治療劑的根本挑戰(zhàn)是如何使 mRNA 藥物從靶細(xì)胞外部進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),。正如 1999 年《時(shí)代》雜志的一篇文章中所說，核酸治療只有三個(gè)問題：遞送,、遞送和遞送,。

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