【原】制藥巨頭紛紛卷土重來，這個(gè)賽道將跑出中國(guó)第一股

動(dòng)脈網(wǎng) 2021-11-23

展開全文

國(guó)際著名的生物科技通訊《遺傳工程和生物技術(shù)新聞》(GEN) 在11月17日發(fā)布了全球前十位RNA生物醫(yī)藥公司的排名,，Sirnaomics赫然在列,，高居非上市公司類別的前三。

就在今年7月,，Sirnaomics向港交所遞交了招股申請(qǐng)書,。在最近數(shù)月核酸藥物風(fēng)風(fēng)火火快速增長(zhǎng)一輪，并在國(guó)際上頻繁出現(xiàn)核酸藥物公司被大型跨國(guó)藥企收購(gòu)新聞的檔口,，中國(guó)將誕生核酸藥物及核酸技術(shù)第一股,。實(shí)際上，IPO前Sirnaomics已經(jīng)在一級(jí)市場(chǎng)上完成5輪融資,，投資方包括旋石資本,、華潤(rùn)正大生命科學(xué)基金、沃森生物,、仙瞳資本,、陽光融匯資本、越秀產(chǎn)業(yè)基金等,，引入資本總額超過2.7億美元,。遞交招股書前夕，Sirnaomics剛剛完成E輪融資,，投后估值為6.57億美元,，約合人民幣42億元。

從Sirnaomics創(chuàng)始人超過25年專注核酸藥物遞送的堅(jiān)持,，公司著力核酸干擾藥物全球化創(chuàng)制10多年扎實(shí)的努力,，到成為資本市場(chǎng)的明星企業(yè)，是一群科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)人長(zhǎng)年的堅(jiān)守,，更是一部全球創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室成長(zhǎng)到臨床應(yīng)用的歷史縮影,。

核酸藥物夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

2017年11月，美國(guó)FDA認(rèn)定Alnylam制藥公司開發(fā)的RNAi療法Patisiran為突破性療法,。9個(gè)多月后,，Patisiran拿到FDA藥物批件，作為治療神經(jīng)退行性疾病hATTR變性的特效藥上市,，自此有了人類歷史上的首款RNAi藥物,。無論是對(duì)頭部核酸藥企Alnylam，還是全球眾多仍在堅(jiān)持核酸新藥創(chuàng)制的團(tuán)隊(duì)而言，這都是開創(chuàng)性的里程碑,。它表明了長(zhǎng)期制約小核酸藥物的發(fā)展,、曾讓跨國(guó)藥企望而卻步的藥物遞送問題，已經(jīng)有了可行的解決方案：將核酸藥這種劑量更小,、作用時(shí)間更長(zhǎng)的新一代藥物得以被安全,、有效地送進(jìn)患者細(xì)胞。也是從2018年開始,，羅氏、諾華,、禮來,、安進(jìn)、再生元等跨國(guó)藥企紛紛斥重金又再扎進(jìn)核酸藥物的藍(lán)海,。

截至目前,，全球共有4款siRNA藥物、8款A(yù)SO藥物獲批上市,，其中Ionis研發(fā)的ASO藥物Spinraza在2019年銷售額達(dá)到20.97億美元,，是小核酸藥物領(lǐng)域的首款“重磅炸彈”。而核酸藥物真正“出圈”是在新冠疫情爆發(fā)以來,，Moderna和BioNTech歷時(shí)短短數(shù)月開發(fā)出基于mRNA的新冠疫苗,，上市僅一個(gè)季度就創(chuàng)造了數(shù)十億美元的全球收益，Moderna股價(jià)飆升到市值一度超越百年藥企默沙東,。核酸藥物被戲稱為“可以拯救宇宙的技術(shù)”,，重新站在了聚光燈下。

與此同時(shí),，國(guó)內(nèi)核酸藥物的開發(fā)探索也是方興未艾,。盡管起步比Alnylam、Ionis等明星企業(yè)稍晚幾年,，國(guó)內(nèi)的核酸藥物領(lǐng)域仍聚集了像Sirnaomics,、瑞博生物、銳博生物,、吉瑪基因,、舒泰神等多家深耕多年的專業(yè)團(tuán)隊(duì)。而隨著藥明康德,、凱萊英,、博騰生物等藥物供應(yīng)鏈企業(yè)紛紛布局核酸藥物產(chǎn)能，國(guó)內(nèi)的核酸藥物產(chǎn)業(yè)生態(tài)正在不斷成熟,。有從業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng),，即便放眼全球，國(guó)內(nèi)核酸藥物領(lǐng)域的供給側(cè)優(yōu)勢(shì)也十分明顯，“一些在美國(guó)做開發(fā)的核酸藥物企業(yè),，已經(jīng)開始頻繁與中國(guó)的原料藥廠商合作,。”

與Alnylam天使投資人擦肩而過的技術(shù)派

Sirnaomics創(chuàng)始人陸陽博士長(zhǎng)期致力于核酸藥物的研發(fā)創(chuàng)制,，并開創(chuàng)性地采用多肽納米粒子（PNP）作為核酸藥物遞送平臺(tái),，將RNAi藥物適應(yīng)癥范圍從肝細(xì)胞相關(guān)疾病拓展到腫瘤，在全球范圍內(nèi)推進(jìn)臨床試驗(yàn),。同時(shí),，著重引進(jìn)國(guó)際業(yè)內(nèi)專家、推動(dòng)源頭創(chuàng)新,，利用優(yōu)化的GalNAc藥物遞送技術(shù),，使Sirnaomics的技術(shù)平臺(tái)更加多元化。

早在2000年,，陸陽博士就與同是來自諾華的同事基于PNP導(dǎo)入技術(shù)創(chuàng)立了一家名為Intradigm的生物科技公司,。6年后，Intradigm被以基因泰克為首的投資團(tuán)隊(duì)收購(gòu),，陸陽博士也逐步轉(zhuǎn)戰(zhàn)國(guó)內(nèi),。作為少數(shù)真的看到勝利曙光的技術(shù)派，陸陽博士堅(jiān)信核酸藥物作為一種比抗體藥物更上游的作用機(jī)制,，能夠在復(fù)雜疾病治療中發(fā)揮更大的作用,，甚至改變傳統(tǒng)療法的游戲規(guī)則。

人們通常所講的核酸藥物主要包括反義核酸藥物（ASO）,、小干擾核酸藥物（siRNA）,、核酸適配體藥物（Aptamer）、信使RNA（mRNA）藥物等,，它們通過擾亂從DNA到蛋白間中心法則的作用機(jī)制來阻斷特定蛋白形成,，以實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。在Moderna因新冠mRNA疫苗一炮走紅前,，ASO和siRNA是相對(duì)主流的核酸藥物類型,。其中，siRNA是核酸干擾機(jī)制（RNAi）下的一種常見分子,，后者在諾獎(jiǎng)加持下頗受產(chǎn)業(yè)界關(guān)注,，前文提到的跨國(guó)藥企大舉布局核酸藥物，也多選擇了siRNA,。

從某種意義上講,，核酸藥物可能是人類最理想的藥物類型，兼具長(zhǎng)效,、低成本,、適應(yīng)癥廣泛的優(yōu)點(diǎn),。

具體而言，核酸藥物直接靶向mRNA,，并阻止疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)的表達(dá),，因此有可能擴(kuò)大藥物靶點(diǎn)的選擇范圍。這種作用機(jī)制相當(dāng)于利用自然生物過程進(jìn)行基因沉默,，隨著技術(shù)的改進(jìn),，細(xì)胞毒性及免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。

以諾華擲重金（97億美元）收購(gòu)的Leqvio^?(inclisiran)（一種用于降膽固醇的以PCSK9為靶點(diǎn)的核酸干擾藥物）為例,，患者只需要每年打兩針,，就可以達(dá)到每月打兩針的同一靶點(diǎn)的單抗藥物效果。而且這一長(zhǎng)效性特點(diǎn),，可在不同靶點(diǎn)和多種適應(yīng)癥的核酸干擾藥物中顯示出來,。

數(shù)據(jù)顯示，Alnylam正啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)的zilebesiran,，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)高血壓病患者半年一次的皮下注射給藥。而Sirnaomics的STP122G在近期完成的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出超過140天的靶點(diǎn)抑制效果,。此外,，相比傳統(tǒng)藥物，核酸藥物每次所需的劑量更小,，生產(chǎn)工藝所涉及的硬件投入也更少,，從而制造成本更低。

當(dāng)然,，眼下的核酸藥物還遠(yuǎn)未達(dá)到理想狀態(tài),。例如，渤健公司用于治療脊髓性肌萎縮癥的ASO藥物諾西那生鈉注射液就曾因?yàn)楦邇r(jià)引發(fā)大眾關(guān)注,。不過,，隨著全球核酸藥物需求持續(xù)增長(zhǎng)，刺激供給側(cè)不斷發(fā)力,，最終會(huì)通過成熟的產(chǎn)業(yè)生態(tài)降低核酸藥物價(jià)格,。有從業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng)，核酸藥物實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)后,，治療費(fèi)用可能降低到抗體藥物的1/3，而這中間幾乎沒有了技術(shù)的壁壘,，只等需求積累,。從這個(gè)意義上講，核酸藥物真正面臨的挑戰(zhàn),，是適應(yīng)癥的拓展,。破解這一難題涉及復(fù)雜的技術(shù)邏輯,，這也是陸陽博士過去20多年一直在專注的探索。

這里稍微展開一點(diǎn),，siRNA是由人工合成,、含有19–25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的雙鏈RNA分子，研究者通過設(shè)計(jì)它們的序列制造出抑制特定的致病蛋白質(zhì),，實(shí)現(xiàn)與從編碼目標(biāo)蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的短區(qū)域互補(bǔ),。換言之，核酸藥物是一種作用機(jī)制比抗體藥物或者小分子藥物更上游的藥物,，它的工作場(chǎng)景在細(xì)胞內(nèi),，這就意味著如何將工程化的RNA分子遞送到位，會(huì)成為核酸藥物成藥的最大掣肘,。事實(shí)也確實(shí)如此,，甚至在Alnylam摸透GalNAc的工藝要領(lǐng)，并以此遞送RNA分子前,，人們對(duì)于核酸藥物最終能否進(jìn)入臨床還莫衷一是。

在很多場(chǎng)景中,，GalNAc定義了核酸藥物的邊界,。但Sirnaomics選擇了不同的道路，做到了GalNAc做不到的事情,。創(chuàng)立Sirnaomics前，陸陽博士曾在諾華工作超過7年,，主要參與這家跨國(guó)巨頭的早期基因治療藥物開發(fā),，深諳各種導(dǎo)入系統(tǒng)的做法和優(yōu)劣,，其中就包括后來成為Sirnaomics關(guān)鍵底層技術(shù)PNP。PNP由天然氨基酸組成,，其降解物天然無毒,，同時(shí)克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙，在進(jìn)入肝細(xì)胞以外的細(xì)胞類型上的靶向性和效率上較之GalNac和更早以前的LNP都更勝一籌,。此外，由于PNP可同時(shí)攜帶多個(gè)不同靶向的siRNA,，讓其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng),，從而提高RNAi的藥物療效,。

這里有個(gè)插曲。陸陽博士基于PNP技術(shù)創(chuàng)立Intradigm之初,，曾與Alnylam的天使投資人有過接觸,。盡管后來合作并未達(dá)成，這個(gè)橋段多少增加了他堅(jiān)持下去的決心,。而當(dāng)看到Alnylam基于GalNAc技術(shù)持續(xù)創(chuàng)制出了一系列核酸藥物,，陸陽博士也更加堅(jiān)信當(dāng)初的選擇沒有錯(cuò)，開發(fā)核酸藥物畢竟是個(gè)不斷試錯(cuò)和積累的過程,，更早出發(fā)即意味著離目的地更近,。

Sirnaomics的差異化拓展

發(fā)展至今，核酸藥物遞送平臺(tái)至少經(jīng)歷了兩次大的迭代,，和其間無數(shù)的微創(chuàng)新,。

最初，核酸遞送主要依靠病毒載體以及右旋糖酐（dextran）等非病毒高分子材料,，這類載體的低效和免疫原性等缺點(diǎn)大大限制了核酸藥物的發(fā)展,。上世紀(jì)80年代末，研究人員發(fā)現(xiàn)帶正電荷的脂類分子形成的脂質(zhì)納米顆粒能夠高效地轉(zhuǎn)染DNA,，效率是右旋糖酐的5-100倍,，這就是LNP載體的雛形。陽離子LNP在體內(nèi)應(yīng)用的安全風(fēng)險(xiǎn)也很快顯現(xiàn),，于是有了“可離子化”LNP的概念，為第一個(gè)上市siRNA藥物Patisiran解決了臨床應(yīng)用障礙,。而嚴(yán)重的過敏反應(yīng),，將這一時(shí)期的核酸藥物用途局限了罕見病和癌癥等嚴(yán)重疾病。

隨后就出現(xiàn)了乙酰半乳糖胺（GalNAc）肝細(xì)胞靶向技術(shù),。乙酰半乳糖胺靶向?qū)嵸|(zhì)是利用了三觸角型N-乙酰半乳糖胺配體,，與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的快速識(shí)別乳糖的唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR)特異性的結(jié)合進(jìn)行靶向肝細(xì)胞的藥物傳輸,。這一技術(shù)可以遞送包括小分子,、多肽、蛋白和核酸在內(nèi)的各種藥物進(jìn)入肝臟,。

經(jīng)過一系列微創(chuàng)新,，乙酰半乳糖胺遞送技術(shù)顯現(xiàn)出了作為肝靶向核酸干擾藥物遞送載體的明顯優(yōu)勢(shì)，也讓關(guān)于核酸藥物的許多夢(mèng)想開始照進(jìn)現(xiàn)實(shí),，包括只需2-5mg/kg劑量,、皮下給藥、一次給藥持續(xù)6個(gè)月以上,、制劑簡(jiǎn)單穩(wěn)定性好等,。目前已有三個(gè)批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)的核酸干擾藥物和超過30個(gè)臨床試驗(yàn)的候選核酸干擾藥物利用該項(xiàng)遞送技術(shù),。

但GalNAc也并非完美。例如,，它只能解決和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的疾病,、規(guī)模化生產(chǎn)工藝復(fù)雜,。所以Sirnaomics獨(dú)特的藥物遞送技術(shù)繞開了GalNAc和LNP,，運(yùn)用組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒做導(dǎo)入。具體而言,，PNP遞送平臺(tái)基于一種能夠自組裝成納米顆粒,、包裹siRNA的專有肽，以保護(hù)血液中的siRNA并促進(jìn)細(xì)胞攝取及遞送至細(xì)胞靶點(diǎn),，免疫毒性低且高效,。

由于PNP遞送平臺(tái)需要更少成分及步驟，并具有水溶性,，可實(shí)現(xiàn)高效凍干,，相比LNP技術(shù)制造工藝相比更簡(jiǎn)單、更可控,。與GalNAc平臺(tái)僅將RNAi觸發(fā)器遞送至肝臟中的肝細(xì)胞不同,，PNP遞送平臺(tái)可用于局部遞送至皮膚或腫瘤，以及用于全身遞送的其他腸胃外給藥途徑,，從而靶向各種細(xì)胞及除肝臟外更多器官的組織類型,，包括腫瘤細(xì)胞、肺細(xì)胞及非肝細(xì)胞,。

此外,，隨著Sirnaomics對(duì)PNP遞送平臺(tái)認(rèn)知的不斷加深，他們還做了一系列改進(jìn),。例如,，在單個(gè)PNP中裝載多種RNAi療法，來同時(shí)靶向多個(gè)靶基因以獲得協(xié)同效應(yīng)并提高治療效果?，F(xiàn)階段,，Sirnaomics正在使用微流控技術(shù)PNP遞送平臺(tái)自主開發(fā)制造工藝，建立符合GMP規(guī)范的商業(yè)化生產(chǎn)能力,。

對(duì)于Sirnaomics,，關(guān)于核酸藥物的各種設(shè)想正在實(shí)現(xiàn)。

沖刺小核酸藥物第一股之后

2021年7月中旬,，Sirnaomics向港交所遞交招股說明書,，沖刺中國(guó)小核酸藥物第一股。招股說明書顯示,，成立于2007年的Sirnaomics布局了十余款在研藥物,，覆蓋腫瘤,、纖維化、抗病毒等疾病領(lǐng)域,。其中,，用于腫瘤治療的STP705和STP707是Sirnaomics的兩款拳頭產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn),。

STP705的皮膚原位鱗狀細(xì)胞癌適應(yīng)癥已經(jīng)在美國(guó)推進(jìn)到IIb期臨床試驗(yàn),，這讓STP705成為全球腫瘤學(xué)RNAi治療領(lǐng)域取得積極IIa期臨床結(jié)果的在研藥物，它還先后被美國(guó)FDA將用于治療肝細(xì)胞癌,、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽管癌等臨床指癥認(rèn)定為“孤兒藥”,。STP707則正在被Sirnaomics探索用于肝癌、多發(fā)性實(shí)體瘤及肝纖維化以及治療肺癌及肺纖維化,，目前已經(jīng)獲得了FDA的多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)許可,。

與眾多未盈利生物技術(shù)公司一樣，由于目前尚無商業(yè)化產(chǎn)品,，Sirnaomics仍處于虧損狀態(tài),。招股說明書顯示，在過去的2019年,、2020年和2021年前五個(gè)月,，Sirnaomics凈虧損分別為1712.7萬美元、4642.8萬美元和2333.9萬美元,，對(duì)應(yīng)研發(fā)開支1021.3萬,、1489.4萬和976.6萬美元。

在過去近20年的發(fā)展歷程中,，陸陽博士和Sirnaomics或許都遭遇過瀕臨失敗的打擊和幾乎無法戰(zhàn)勝的難題,，但在核酸藥物底層技術(shù)、臨床應(yīng)用和市場(chǎng)認(rèn)知齊頭并進(jìn)的今天,，他們體會(huì)到了堅(jiān)持過后的喜悅。據(jù)統(tǒng)計(jì),，全球正在進(jìn)行的RNAi臨床試驗(yàn)數(shù)量從2013年的14項(xiàng)增加至2020年的50項(xiàng),，增幅為257%，RNAi臨床試驗(yàn)管道分布于開發(fā)的不同階段和適應(yīng)癥,，盡管與腫瘤學(xué)相關(guān)的試驗(yàn)依然處于相對(duì)早期開發(fā)階段,，核酸藥物走出肝臟相關(guān)疾病，走向更廣應(yīng)用場(chǎng)景的趨勢(shì)已經(jīng)十分明顯,。

在這樣的趨勢(shì)之下,，Sirnaomics一方面完善技術(shù)平臺(tái)。例如,，基于GalNAc遞送平臺(tái)做核酸藥物開發(fā),，建立了GalAhead平臺(tái)和PdoV-GalNAc平臺(tái),，將GalNAc糖基與獨(dú)特的RNA結(jié)構(gòu)結(jié)合，嘗試輸出合成,、制造成本相對(duì)更低的核酸藥物,。Sirnaomics的在研藥物STP122G就基于GalAhead?平臺(tái)及靶向十一因子（Factor XI）核酸干擾激發(fā)序列配制，這款新型核酸干擾藥物將用于抗凝血治療的許多不同臨床應(yīng)用,，計(jì)劃于2022年上半年向美國(guó)FDA提交IND,。

此外,，Sirnaomics也啟動(dòng)了用于mRNA的PLNP及PNP制劑的研究,，由子公司RNAimmune來完成mRNA治療的開發(fā)及疫苗應(yīng)用。其中,，在研疫苗品種RIM730就是由RNAimmune研發(fā)創(chuàng)制的作為預(yù)防性mRNA候選疫苗,，嘗試針對(duì)SARS-CoV-2病毒的Delta突變株和更為廣譜突變株具有預(yù)防作用的新型疫苗。

另一方面,，Sirnaomics也在關(guān)鍵產(chǎn)品之外,，采用多樣化的策略覆蓋廣泛的治療適應(yīng)癥，包括治療流感,、乙型肝炎,、HPV及新冠病毒感染、心臟代謝疾病,、胰腺癌,、結(jié)腸癌及其他癌癥。公開資料顯示,，Sirnaomics正嘗試與跨國(guó)公司及中國(guó)制藥企業(yè)建立對(duì)外授權(quán)合作伙伴關(guān)系,。例如，2021年初,，Sirnaomics與沃森生物就siRNA候選產(chǎn)品STP702（包括靶向流感病毒保守基因序列的siRNA）的中國(guó)獨(dú)家授權(quán)簽訂許可協(xié)議,，另有多個(gè)RNAi治療項(xiàng)目目前正處于潛在許可合作伙伴關(guān)系談判階段。

誠(chéng)然,，對(duì)于Sirnaomics而言,，沖刺IPO、成為中國(guó)小核酸藥物第一股,，無疑是作為一家企業(yè)經(jīng)營(yíng)的重要里程碑,，但作為一支沖在全球核酸藥物開發(fā)最前沿的頭部企業(yè)之一，他們的巨大前景才是最值得期待,。