近年來,，核酸藥物已成為全球生物醫(yī)藥領域投資的新風口，駛入快車道,。核酸藥物開發(fā)的主要技術門檻在于穩(wěn)定性和遞送系統(tǒng),。其中，遞送系統(tǒng)對于核酸藥物療效具有關鍵作用,，由于核酸是攜帶負電荷的生物大分子,，很難通過細胞膜的表面帶負電荷的脂質雙分子膜層，而且RNA容易被血漿和組織中RNase酶降解,，被肝臟和腎臟快速清除和被免疫系統(tǒng)識別,，進入細胞后“卡”在內(nèi)吞小體中無法發(fā)揮功能。因此,，高效安全,、精準靶向的遞送系統(tǒng)對核酸藥物至關重要。

按照不同遞送技術分類,，核酸藥物遞送平臺可分為GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng),、脂質體納米遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其它分子）和其它遞送系統(tǒng)（魚精蛋白,、高分子聚合物,、無機納米顆粒、外泌體,、聚合物基質,、病毒轉染等）。

GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)的實現(xiàn)是核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破,。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的配體,，ASGPR是一種內(nèi)吞性受體，在肝細胞的膜表面上高度特異性地表達,，而在其他細胞中幾乎不表達。ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用可以有效地將GalNAc從細胞表面轉運至細胞質,。GalNAc共軛偶聯(lián)技術在ASO藥物和siRNA藥物中均可應用,，是迄今為止最有效的核酸藥物遞送系統(tǒng)，但也存在一定的局限性,，僅能靶向肝臟細胞,。

GalNAc共軛連接已成為最先進的siRNA遞送技術,，解決了核酸藥物發(fā)展的三大痛點：靶向性差、脫靶效應嚴重,、穩(wěn)定性差,。全球研發(fā)管線中約三分之一的核酸藥物基于此技術。全球應用GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)的已上市核酸藥物有3個,，適應癥覆蓋遺傳性代謝類疾病和心血管系統(tǒng)類疾病,。目前，Alnylam對GalNac的專利覆蓋較為全面,，涵蓋GalNac-siRNA,，包括雙鏈核酸結構、限定了一些位點修飾等,。除Alnylam外,，近年基于GalNAc 的技術平臺層出不窮，包括Dicerna的GalXC,、Arrowhead的TRiM,、Ionis的LICA等，均駛入發(fā)展快車道,。

脂質類是核酸藥物中應用最廣泛的一類遞送系統(tǒng),，包括脂質體（liposome），脂質納米顆粒（LNP,，lipid nanoparticle）等,，目前研究中用的較多的為含有可離子化脂質的LNP。LNP有四種成分：①可電離的陽離子磷脂（ionizable lipids）,，是遞送和轉染效率的決定性因素,，也是最關鍵的輔料，由于其比較容易被抗原呈遞細胞吸收,，因此常應用于疫苗,；②中性輔助磷脂，一般為飽和磷脂,，可提高陽離子脂質體的相變溫度,，支持層狀脂質雙層結構的形成并穩(wěn)定其結構排列；③膽固醇,，有較強的膜融合性,，促進mRNA胞內(nèi)攝入和胞質進入；④聚乙二醇修飾的磷脂（PEGylated lipid）,，位于脂質納米粒表面,，改善其親水性，避免被免疫系統(tǒng)快速清除，防止顆粒聚集,，增加穩(wěn)定性,。

與病毒載體相比，使用LNP能夠去除感染,、致癌以及免疫原性等風險,；LNP能夠通過裝飾細胞表面的配體導入到目標細胞；LNP能夠防止mRNA降解,，且能幫助其內(nèi)吞作用和內(nèi)吞體逃逸,，從而增強抗原表達以及mRNA疫苗作用的效率；LNP中可添加輔助物,，協(xié)助免疫激活和潛在的免疫應答,。Arbutus公司是國際LNP領域的龍頭公司，廣泛且深入地覆蓋了陽離子脂質及PEG脂質方面的大量專利,，包括眾多的化合物結構專利,、LNP組合物及其配比專利和應用專利。

魚精蛋白：1961年發(fā)現(xiàn)該遞送系統(tǒng),，魚精蛋白是一種天然的陽離子蛋白,，可把帶負電的mRNA分子絡合成納米級別的核酸顆粒，從而保護mRNA不被血清中的RNA酶降解,。然而,，由于魚精蛋白與mRNA結合過于緊密，會使蛋白的表達效率降低,。

高分子聚合物：陽離子聚合物可中和核酸藥物的負電荷以提升進入細胞的效率,。聚乙烯亞胺（Poly Ethylene Imine，PEI）是用于基因遞送常見的聚合物,，但由于PEI的高分子量,，帶來了高的細胞毒性，使得其成功用于疫苗的動物研究數(shù)量有限,，對PEI的化學修飾仍在探索階段,。

已上市核酸藥物中，有10款藥物未使用遞送系統(tǒng),，1款是核酸適配體,，剩余9款均為ASO藥物，這主要是由于ASO分子量小,，進入細胞的能力較強,，特別是ASO藥物經(jīng)過鞘內(nèi)注射，在不需要遞送系統(tǒng)的情況下,，可以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),。在6個使用遞送系統(tǒng)的核酸藥物中,，3款藥物使用GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)，均為siRNA藥物,；3款藥物使用脂質納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)，其中1款為siRNA藥物,，另外2款為mRNA疫苗,。

圖2.已上市核酸藥物遞送系統(tǒng)分析