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述評(píng)│加強(qiáng)對(duì)兒童食物過敏相關(guān)胃腸道疾病的認(rèn)識(shí) 江米足 中國實(shí)用兒科雜志 2021 Vol.36（4）：241-244 食物過敏是兒童常見疾病,，可累及多個(gè)系統(tǒng)。如果引起消化道黏膜損傷,，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的一類疾病稱為食物過敏相關(guān)胃腸道疾病,，以非IgE介導(dǎo)為主，也可經(jīng)IgE介導(dǎo)或IgE和非IgE混合介導(dǎo),。食物過敏相關(guān)胃腸道疾病的臨床表現(xiàn)大多非特異性,，診斷有賴于食物回避 激發(fā)試驗(yàn)。治療原則主要包括治療食物過敏引起的急性全身反應(yīng),、回避食物過敏原及營(yíng)養(yǎng)治療,、變應(yīng)原治療和長(zhǎng)期管理。同時(shí)初步提出了該領(lǐng)域的主要研究方向,。食物過敏；食物過敏相關(guān)胃腸道疾??；診斷；治療,；兒童作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心,， 浙江 杭州 310052
電子信箱：[email protected] 食物過敏（food allergy，F(xiàn)A）是免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng),，指某種食物抗原進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng),，可累及皮膚、呼吸系統(tǒng),、消化系統(tǒng),、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng),，甚或全身癥狀,。其免疫機(jī)制可分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)，或IgE和非IgE混合介導(dǎo),，IgE介導(dǎo)的常在攝入或接觸食物過敏原后2 h內(nèi)發(fā)病,，而非IgE介導(dǎo)的常在2 h后發(fā)病［1-2］,。FA有別于食物不耐受,， 后者是非免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)， 可由代謝、毒素,、藥物及其他一些不明因素誘發(fā)［1］,。1 兒童FA流行病學(xué)
近20年來，F(xiàn)A發(fā)病率逐漸上升,，成為重要的公共衛(wèi)生問題,，尤其在發(fā)達(dá)國家。FA人口總體發(fā)病率為1%～10%,，多見于兒童,，特別是嬰兒和幼兒，歐洲和美國兒童發(fā)病率分別為6%和8%［3-5］,。但FA的真實(shí)流行病學(xué)較難獲得,，因?yàn)樵\斷的金標(biāo)準(zhǔn)方法是雙盲食物激發(fā)試驗(yàn)，但激發(fā)試驗(yàn)并不是沒有風(fēng)險(xiǎn),，且要在專業(yè)的機(jī)構(gòu)才能完成,。不同國家和地區(qū)報(bào)道的不同種類FA的發(fā)生率是不同的，可能誘發(fā)過敏反應(yīng)的食物有100多種,，其中最常見的食物過敏原有8種：牛奶,、雞蛋、花生,、堅(jiān)果（腰果,、杏仁、山核桃,、核桃,、榛子）、貝類,、魚,、大豆和小麥［6］。兒童期牛奶,、雞蛋,、大豆和小麥過敏可能是暫時(shí)性的，而花生,、堅(jiān)果,、貝類、魚過敏可能是持續(xù)性的［2］,。近年來,，對(duì)芝麻和油的過敏發(fā)生也逐漸增多［7］。2 FA相關(guān)胃腸道疾病定義
FA相關(guān)胃腸道疾病是指FA引起消化道黏膜損傷,，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的一類疾病,。臨床表現(xiàn)為嘔吐,、反流、喂養(yǎng)困難,、拒食,、易激惹、腹痛,、腹脹,、腹瀉、便秘,、消化道出血,、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等。FA相關(guān)胃腸道疾病大多數(shù)是非IgE介導(dǎo)或混合介導(dǎo),，少數(shù)是IgE介導(dǎo),，如IgE介導(dǎo)的口腔過敏綜合征（oral allergy syndrome，OAS）和嚴(yán)重過敏反應(yīng),；非IgE介導(dǎo)的食物蛋白誘導(dǎo)的腸?。╢ood protein-induced enteropathy，F(xiàn)PIE）,，食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征（food protein-induced enterocolitis syndrome,，F(xiàn)PIES），食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎（food protein-induced proctocolitis,，F(xiàn)PIP）和乳糜瀉（celiac disease）,；IgE和非IgE混合介導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis,，EG）［8-11］,。3 FA發(fā)病機(jī)制
根據(jù)IgE抗體在疾病發(fā)生中的作用,， FA分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)［2］,。IgE介導(dǎo)的FA主要是由于免疫系統(tǒng)的激活， 誘發(fā)Th2反應(yīng),， 導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上Fcε受體與IgE結(jié)合,， 引發(fā)組織胺和其他細(xì)胞因子釋放， 引起速發(fā)型過敏癥狀［1］,。而非IgE介導(dǎo)的FA則是遲發(fā)型的,， 常由細(xì)胞免疫介導(dǎo)［9］。非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,， 不同于IgE介導(dǎo)的FA,， 細(xì)胞免疫被認(rèn)為是主要的免疫炎性反應(yīng)， 因?yàn)檠逄禺愋訧gE抗體是缺乏的,， 而腸道局部的IgE反應(yīng)可能也作為相關(guān)因素［12］,。而食物免疫耐受是指食物抗原穿過黏膜屏障,， 在非激活狀態(tài)下由樹突狀細(xì)胞處理， 并由抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞因子產(chǎn)生,， 如白細(xì)胞介素10（IL-10）,。IL-10可引起自然T細(xì)胞分化為T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞， 抑制食物抗原特異性T輔助細(xì)胞2（Th2）,， 并進(jìn)而增加IgA和IgG4產(chǎn)生,， 減少B細(xì)胞分泌IgE， 最后免疫抑制易引起癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞,、 嗜堿性粒細(xì)胞,、 肥大細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的功能， 避免了FA的發(fā)生［1］,。4 FA臨床表現(xiàn)
FA的臨床癥狀較為復(fù)雜,，大多為非特異性，可涉及全身各個(gè)系統(tǒng),，包括消化,、呼吸、皮膚,、神經(jīng)系統(tǒng)等［1-2］,。不同免疫機(jī)制引發(fā)FA的臨床表現(xiàn)不盡相同，輕者可僅表現(xiàn)皮膚,、呼吸,、消化系統(tǒng)癥狀；重者可出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)以及相關(guān)胃腸道疾病,。根據(jù)食物暴露與出現(xiàn)癥狀時(shí)間,，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型。速發(fā)型多為攝食致敏食物后 1～2 h內(nèi)出現(xiàn)的皮膚（蕁麻疹,、血管神經(jīng)性水腫,、皮膚瘙癢等）、呼吸道（咳嗽,、喘息,、喉水腫等）、胃腸道（惡心,、嘔吐,、反流、腹痛,、腹瀉,、便血等）和（或）全身多系統(tǒng)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。遲發(fā)型多于攝食致敏食物后數(shù)小時(shí)至數(shù)天出現(xiàn)癥狀,，常見癥狀有惡心,、嘔吐,、反流、腹瀉,、便血,、拒食和濕疹等。FA相關(guān)胃腸道疾病的臨床表現(xiàn)也缺乏特征性,，不同種類的FA相關(guān)胃腸道疾病其發(fā)病年齡,、起病緩急、臨床癥狀,、病情輕重及持續(xù)時(shí)間也有差異,。FPIP比較常見，主要累及結(jié)腸,，病情相對(duì)較輕,；FPIE次之，主要累及小腸,，病情中等,；而FPIES相對(duì)少見，可累及全胃腸道,，病情相對(duì)較重［9］,。臨床上同時(shí)要關(guān)注FA診斷不規(guī)范或管理不規(guī)范導(dǎo)致的嚴(yán)格飲食限制、能量攝入不足等引起的生長(zhǎng)發(fā)育問題和對(duì)患兒健康的影響,。5 FA診斷
FA的診斷主要依據(jù)臨床病史和過敏試驗(yàn)的結(jié)果,，口服食物激發(fā)試驗(yàn)（OFC）是診斷金標(biāo)準(zhǔn)［2，13］,。病史信息對(duì)于FA的診斷非常重要,，包括食物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)特征（癥狀、發(fā)病的時(shí)間,、癥狀發(fā)生前的情況）,、發(fā)病年齡、飲食的詳細(xì)信息,，既往食物回避的情況,、治療干預(yù),、過敏性疾病的家族史,。但單憑病史并不足以確診FA，其陽性預(yù)測(cè)值為50%［14］,。速發(fā)型FA的診斷要求有過敏源特異性IgE的證據(jù),，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）或血清過敏原特異性IgE水平的檢測(cè)有助于判斷［15］。但SPT或血清特異性IgE主要是檢測(cè)IgE致敏具有較高的敏感性,，但致敏并不等同于FA,，因?yàn)榇蠖鄶?shù)致敏的兒童并沒有發(fā)生FA癥狀［2］,。因此，IgE介導(dǎo)的FA的診斷不僅要有對(duì)特定食物發(fā)生過敏癥狀的病史,，還要具備IgE致敏狀態(tài),。食物激發(fā)試驗(yàn)是在患兒回避可疑致敏食物，癥狀好轉(zhuǎn)后,，再次攝入可疑致敏的食物,，以誘導(dǎo)過敏癥狀發(fā)生，從而明確FA的特異性診斷方法,。受試者從小劑量開始攝入可疑致敏食物,，逐漸加大劑量，觀察有無過敏反應(yīng),。包括雙盲安慰劑對(duì)照OFC（DBPCFC）,、單盲OFC（SBOFC）、開放性O(shè)FC等,，DBPCFC是診斷IgE介導(dǎo)FA的金標(biāo)準(zhǔn)［2］,。近年來，單一過敏源成份的特異性IgE檢測(cè),、嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)（BAT）也逐漸應(yīng)用于臨床FA的診斷［2,，15］。內(nèi)鏡檢查對(duì)于FPIP,、FPIE,、FPIES，以及嗜酸細(xì)胞性食管炎和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎的診斷是有價(jià)值的［9,，11］,。Labrosse等［9］建立了非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于FA的臨床癥狀不具特異性,，有時(shí)需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）會(huì)診進(jìn)行診斷,。6 FA治療
主要原則是治療FA引起的急性全身反應(yīng)、回避食物過敏源及營(yíng)養(yǎng)治療,、變應(yīng)原治療和長(zhǎng)期管理［16］,。6.1 急性期管理 6.1.1 識(shí)別急性過敏反應(yīng) 急性過敏反應(yīng)的癥狀包括但并不限于皮疹、嘔吐,、腹瀉,、腹痛、喘息,、胸痛,、喉癢、舌腫,、唇腫,、低血壓等［1］,。據(jù)報(bào)道，急性過敏反應(yīng)臨床上表現(xiàn)皮膚癥狀的占92%（血管性水腫53%,、蕁麻疹62%,、瘙癢37%、紅斑或紅疹29%）,，胃腸道癥狀占45%,，呼吸道癥狀占80%，心血管癥狀占41%,，神經(jīng)癥狀占26%［17］,。 6.1.2 腎上腺素應(yīng)用 確診急性過敏反應(yīng)后，一線治療措施是肌注腎上腺素,，劑量為每次0.01～0.3 mg/kg［1,，18］。腎上腺素可收縮血管以維持血壓,，擴(kuò)張氣管以改善呼吸,，減輕氣道水腫以保持通氣。腎上腺素筆常規(guī)自動(dòng)注射劑量為0.15 mg和0.3 mg,，如體重＜25 kg,，可選用0.15 mg；如果≥25 kg,，可選用0.3 mg,；青少年最大劑量與成人相同為0.5 mg［18-19］。接觸過敏源后反應(yīng)最初6 min內(nèi)使用腎上腺素的效果明顯好于20 min后使用腎上腺素,，早期的及時(shí)處理是防止急性過敏反應(yīng)發(fā)生死亡的重要因素［20］,。其他重要治療措施包括液體復(fù)蘇（補(bǔ)充生理鹽水）、給氧,、生命體征監(jiān)測(cè)和心肺復(fù)蘇等［18,，21］。 6.1.3 抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素 H1抗組胺藥常作為急性過敏反應(yīng)腎上腺素肌注治療后的用藥,，但不作為急性過敏反應(yīng)的單獨(dú)用藥［1］,。有時(shí)也會(huì)選用或加用H2抗組胺藥，以改善血管完整性,，維持血壓和心率正常［22］,。糖皮質(zhì)激素是急性過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)急診室常用的藥物，但也不能作為急性過敏反應(yīng)的一線用藥,，不能代替腎上腺素［1］,。 6.2 食物回避及營(yíng)養(yǎng)管理 嚴(yán)格回避食物過敏原是FA最有效的管理方式,。一旦明確誘發(fā)FA的過敏原,，就要在食物中去除過敏原,，但在有些情況下需要用代用品來代替回避的飲食，以滿足兒童的營(yíng)養(yǎng)需求［1,，8］,。比如牛奶蛋白過敏患兒，如果是配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒,，需要選用深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉作為替代,；如果是母乳喂養(yǎng)嬰兒母親需要注意避免攝入牛奶及奶制品。尤其需要注意的是,，其他動(dòng)物的奶可能與牛奶存在交叉過敏反應(yīng),，所以不推薦以其他動(dòng)物奶作為牛奶蛋白過敏患兒的代用品。 6.3 變應(yīng)原特異性免疫治療 主要原理是調(diào)節(jié)對(duì)致病抗原的過敏反應(yīng),， 而不對(duì)治療本身產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)［16］,。通過改變Th2優(yōu)勢(shì)， 增加Treg細(xì)胞功能,， 降低過敏性反應(yīng)對(duì)機(jī)體健康的影響,。目前變應(yīng)原特異性治療主要包括免疫治療和疫苗接種。免疫治療方法有口服免疫治療（OIT）,、 舌下脫敏治療（SLIT）,、 經(jīng)皮免疫治療（EIT）、 皮下免疫治療（SCIT）,， 通過免疫療法使致敏食物成為正常飲食的一部分［1,，16］。疫苗是通過嬰兒期早期接種而達(dá)到較長(zhǎng)期的免疫耐受,， 目前研制的疫苗有3類：修飾重組蛋白疫苗,、 肽類免疫療法、 質(zhì)粒DNA疫苗［16］,。 6.4 非變應(yīng)原特異性治療 難治性哮喘,、嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎或嗜酸細(xì)胞性食管炎等疾病是許多過敏原特異性治療的禁忌證，要防止納入和治療許多可能從通常治療中即可最大獲益的患者［16］,。這就需要一種非變應(yīng)原特異性治療的方法作為替代單一療法或輔助療法,，重要的是要確定這些療法是否只是改變過敏反應(yīng)的閾值或能誘導(dǎo)實(shí)際治愈。非變應(yīng)原特異性治療方法有使用生物制劑如常用的抗IgE抗體,、抗IL-4受體抗體,；細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β,、IFN-γ,；化學(xué)修飾的氫氧化鋁吸附過敏原；納米顆粒傳送系統(tǒng)；益生菌及中藥等［16,，21］,。 6.5 長(zhǎng)期管理 一線長(zhǎng)期管理策略是嚴(yán)格回避食物過敏原，需要對(duì)患兒及家長(zhǎng)進(jìn)行飲食回避的教育,，包括購買前仔細(xì)閱讀食品標(biāo)簽,，識(shí)別隱藏在食物、藥物,、洗護(hù)用品中的食物過敏原,；注意外出就餐和學(xué)校食堂餐飲的安全、兒童青少年成長(zhǎng)期的食物安全教育,，要能早期識(shí)別過敏癥狀,，及時(shí)急救處理，定期咨詢營(yíng)養(yǎng)師,，并進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估監(jiān)測(cè)［1］,。 7 FA預(yù)防
對(duì)嬰兒來說，盡可能早期引入或推遲引入普通食物存在著爭(zhēng)論［1］,。美國的一項(xiàng)研究表明,，4～11月齡嚴(yán)重濕疹或雞蛋過敏嬰兒，一組回避花生至60個(gè)月,，一組接受花生引入,。結(jié)果表明，SPT陰性者,，回避花生的發(fā)生花生過敏率為13.7%,，未回避的則為1.9%；SPT輕微陽性者,，回避花生的花生過敏發(fā)生率為35.3%,，未回避的則為10.6%［23-24］。通常認(rèn)為,，對(duì)于非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病患兒,，不要嚴(yán)格限制其他種類食物的攝入［1］。8 未來的研究方向
8.1 基礎(chǔ)研究 FA發(fā)生是與免疫相關(guān)的,，加強(qiáng)免疫機(jī)制,、特別是腸道免疫方面的研究；開展腸道菌群與FA相關(guān)性胃腸道疾病的研究［9,，25］,；建立FA相關(guān)胃腸道疾病的動(dòng)物模型［25］。 8.2 開展隊(duì)列研究和臨床流行病學(xué)調(diào)查 建立出生隊(duì)列,，了解嬰兒期過敏性疾病,、特別是FA相關(guān)胃腸道疾病的發(fā)生,、發(fā)展過程，及其與年齡,、輔食添加和對(duì)治療的反應(yīng),，為科學(xué)認(rèn)識(shí)FA相關(guān)胃腸道疾病奠定理論依據(jù)［16］。 8.3 早期診斷 如何通過非侵入性方法診斷FA相關(guān)的胃腸道疾病是今后努力的方向,，特別是尋找血清特異性標(biāo)志物,，包括單一食物過敏原成分的檢測(cè)和臨床判斷［2,，9］,。 8.4 治療 除了回避致敏食物外，同時(shí)要注意免疫耐受的誘導(dǎo),，以維持患兒正常的免疫功能和生長(zhǎng)發(fā)育,，并可進(jìn)一步開展靶向治療研究，包括肥大細(xì)胞的抑制策略等［2,，9,，26］。 8.5 生活質(zhì)量 要科學(xué)合理地回避飲食,，母乳喂養(yǎng)者母親回避可能的致敏原,，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑等營(yíng)養(yǎng)素，保證母親的營(yíng)養(yǎng)需求,。人工喂養(yǎng)者以氨基酸奶粉或深度水解蛋白奶粉替代,，但要注意微量營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，規(guī)范輔食添加,，滿足嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)需求,，以保證生活質(zhì)量。 參考文獻(xiàn) (略)
（2021-03-01收稿）
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