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原文作者：Heidi Ledford 兩款新冠疫苗因安全性考量被叫停,，《自然》討論了研究人員迫切想要知道答案的問題,。 對于兩款新冠疫苗來說，這是艱難的一周,。4月13日,，美國監(jiān)管部門要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)暫停接種美國強(qiáng)生公司的一款疫苗,，起因是在近700萬疫苗受種者中出現(xiàn)了6例異常的疑似血栓病例。 在此之前,，歐洲監(jiān)管部門已經(jīng)對罕見血栓事件與牛津-阿斯利康疫苗的可能聯(lián)系表示了擔(dān)憂,。這款疫苗由英國的阿斯利康公司和牛津大學(xué)共同研發(fā)。 這兩項(xiàng)決定產(chǎn)生了全球性的影響,。雖然研究人員和監(jiān)管部門反復(fù)強(qiáng)調(diào)這兩款疫苗的益處大于風(fēng)險(xiǎn),，但多個(gè)國家依然對阿斯利康疫苗的接種人群的年齡做出了限制，丹麥則完全停用了這款疫苗,。與此同時(shí),，強(qiáng)生也暫停在一些國家分發(fā)其疫苗。 一名意大利護(hù)士正在準(zhǔn)備一針牛津-阿斯利康疫苗,。 “事情發(fā)生的方式讓我們納悶這個(gè)世界是怎么了,，”南非醫(yī)學(xué)研究理事會（SAMRC）衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和決策科學(xué)中心的公共衛(wèi)生專家兼副主任Susan Goldstein說，“大家都感到很困惑,?！?/p> 之所以感到困惑，一部分原因是監(jiān)管部門需要基于混亂,、不完整,、反復(fù)變化的真實(shí)世界數(shù)據(jù)迅速做出反應(yīng)和決策。為此,，研究人員正在爭分奪秒地調(diào)查這些罕見的血栓癥狀以及它與這些疫苗的關(guān)系,。（可參考：新冠疫苗的不良反應(yīng)有多嚴(yán)重,？） 以下是研究人員希望回答的一些關(guān)鍵問題,。  血栓和疫苗之間可能會有怎樣的關(guān)系？  暫被認(rèn)為與阿斯利康和強(qiáng)生疫苗有關(guān)的血栓癥狀具有一定的特征：這些血栓出現(xiàn)在腦部或腹部一些不算常見的身體部位,，同時(shí)伴隨血小板減少——血小板是促進(jìn)凝血的細(xì)胞碎片,。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，一些疫苗受種者出現(xiàn)了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的相關(guān)特征——服用抗凝血肝素[1-3]的患者有時(shí)會產(chǎn)生這種罕見的副作用,，但這些疫苗受種者并沒有服用過這一藥物,。 當(dāng)肝素與名為血小板因子4的蛋白結(jié)合時(shí)會促發(fā)HIT。這會調(diào)動(dòng)免疫應(yīng)答——包括讓身體產(chǎn)生針對血小板因子4的抗體,，最終破壞血小板,，釋放促進(jìn)血栓形成的物質(zhì)。令人不解的是,，在沒有肝素的情況下,，是什么誘發(fā)了這一癥狀？ 阿斯利康和強(qiáng)生的疫苗都使用腺病毒作為載體,，這些腺病毒會將編碼新冠病毒刺突蛋白的DNA帶入人體細(xì)胞,。隨后,，人體細(xì)胞的蛋白機(jī)器會利用這些DNA制造刺突蛋白，調(diào)動(dòng)人體的免疫應(yīng)答,。 目前而言,，研究人員尚不清楚這些疫苗的哪種成分可能導(dǎo)致了針對血小板因子4的非預(yù)期免疫應(yīng)答?！?strong>可能是病毒載體導(dǎo)致的,，也可能是刺突蛋白導(dǎo)致的，或是病毒載體存在的污染導(dǎo)致的,。”美國費(fèi)城Wistar研究所的病毒免疫學(xué)家Hildegund Ertl說,。 還有其他新冠疫苗和血栓癥狀有關(guān)嗎? 雖然阿斯利康和強(qiáng)生的疫苗使用了不同的腺病毒作為載體，但HIT樣癥狀同時(shí)出現(xiàn)在這兩款疫苗的受種者中,，卻并未明顯出現(xiàn)在另一種疫苗——mRNA疫苗的受種者中,，這些現(xiàn)象讓人擔(dān)心這可能是腺病毒載體疫苗的一個(gè)常見問題。另一款同類疫苗是俄羅斯Gamaleya國家流行病學(xué)與微生物學(xué)研究中心開發(fā)的“衛(wèi)星V”（Sputnik V）疫苗,。 Gamaleya在一篇新聞稿中不愿將衛(wèi)星V疫苗與其他腺病毒新冠疫苗相提并論,。新聞稿稱，“腺病毒載體疫苗各不相同,，很難直接比較”,，并指出疫苗使用的病毒載體、培養(yǎng)病毒的細(xì)胞,、病毒攜帶的刺突蛋白DNA序列,、純化這些病毒的方式，以及接種劑量之間都有差異,。 荷蘭伊拉斯姆斯大學(xué)病毒學(xué)家Eric van Gorp聯(lián)合主持的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)打算分析不同疫苗對實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的血管細(xì)胞有何作用,，并在其他新冠疫苗接種者體內(nèi)尋找針對血小板因子4的抗體。 他認(rèn)為,，鑒定出該癥狀的誘發(fā)因素對未來的疫苗很重要,。“我們可以依賴腺病毒疫苗嗎？還是需要更多地依賴mRNA疫苗,？”他說,，“這將是短期內(nèi)的主要問題?！?/p> 強(qiáng)生暫停在多個(gè)國家的分發(fā)其疫苗,。 疫苗受種者出現(xiàn)血栓的概率有多低？ 獲益風(fēng)險(xiǎn)比是監(jiān)管部門在決定藥物安全性時(shí)考量的最基本信息,，但這個(gè)比率有時(shí)很難確定,。 顯然，出現(xiàn)HIT樣血栓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)極低,。截至3月22日,，歐洲2500萬受種者只出現(xiàn)了86例疑似病例,。但具體病例數(shù)一直在變化中。研究人員需要統(tǒng)計(jì)接種后的不良事件報(bào)告,，而這類報(bào)告很容易出現(xiàn)偏差和錯(cuò)誤分類,，英國藥物安全性研究部門主任Saad Shakir說。 舉例來說,，HIT這類復(fù)雜癥狀可能會被錯(cuò)誤分類,，尤其是在該癥狀與疫苗可能相關(guān)的消息傳開之前。而現(xiàn)在,，大家已經(jīng)知道了這種潛在聯(lián)系,，醫(yī)生便會更多地加以關(guān)注，報(bào)告頻率也會上升,。 這意味著接下來幾周報(bào)告的不良事件數(shù)量可能會有所增加,。 有哪些人群的風(fēng)險(xiǎn)更大嗎? 這些數(shù)據(jù)很難告訴我們哪些人的血栓風(fēng)險(xiǎn)更高。歐洲和英國公開披露的數(shù)據(jù)并不包含讓監(jiān)管部門以外的研究人員確定這類風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵信息,，英國醫(yī)學(xué)研究理事會在劍橋大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)部門的前項(xiàng)目負(fù)責(zé)人,、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家 Sheila Bird說?！安还歼@類信息,，基本上就是讓能做出推斷的人無法做出推斷，”Bird說,，“我不喜歡被捆住雙手,。” 迄今報(bào)告的少量血栓事件和疫苗接種程度不均增加了問題的難度,。早期報(bào)告顯示,，相對年輕的女性受種者最有可能出現(xiàn)血栓，但歐洲藥品管理局在上周稱,，它無法從阿斯利康疫苗的數(shù)據(jù)確定哪些人群的風(fēng)險(xiǎn)特別高,。這種偏向女性的現(xiàn)象可能是因?yàn)樵S多國家優(yōu)先接種醫(yī)護(hù)人員,，而這一人群以女性為主,。 如果報(bào)告血栓的年輕疫苗受種者更多，也可能導(dǎo)致誤解,，Shakir說,。血栓和腦卒中在老年群體更常見，他們出現(xiàn)的血栓可能不會像年輕受種者一樣被深度調(diào)查,。 確定這些風(fēng)險(xiǎn)因子或有助于監(jiān)管部門研判疫苗接種相對于COVID-19的風(fēng)險(xiǎn),，COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡和其他因素而異。不過,，開展這類分析可能還要等待更多不良事件的報(bào)告,?！斑@些都需要時(shí)間?！盨hakir說,。 對潛在不良反應(yīng)的擔(dān)憂會影響全球疫苗接種進(jìn)度嗎？ 一些研究人員很快就指出,，對阿斯利康和強(qiáng)生疫苗的擔(dān)憂恰好顯示了安全性監(jiān)督正在起作用,，足以在全球數(shù)百萬的疫苗受種者中發(fā)現(xiàn)罕見的不良事件。如果監(jiān)管部門沒有暫停疫苗接種,，沒有透明地討論已有的數(shù)據(jù),，就可能會削減公眾對疫苗安全性監(jiān)督的信任。 不過,，如何向公眾解釋這種風(fēng)險(xiǎn)對于維持這種信任格外重要,，加拿大達(dá)爾豪斯大學(xué) 兒科傳染病專家Noni MacDonald說。她指出,，過去幾周,，隨著更多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，對血栓的擔(dān)憂從性質(zhì)和激烈程度上都發(fā)生了變化,。再加上關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)學(xué)癥狀的技術(shù)性討論,，可能會加劇人們的困惑。 一旦失去公眾對疫苗的信任,，想要恢復(fù)就難了,。“負(fù)面消息停留的時(shí)間更長,，聲音也更大,，”MacDonald說，“如果你已經(jīng)有點(diǎn)擔(dān)心,，這只會讓你更擔(dān)心,。” 對這些疫苗的進(jìn)一步使用限制,，無論是來自監(jiān)管部門還是疫苗猶豫,，都會在全球產(chǎn)生影響。相比mRNA疫苗,，這兩款疫苗生產(chǎn)起來相對便宜,，也更容易儲存，而且這兩款疫苗的廠商都已經(jīng)同意通過COVAX計(jì)劃（新冠疫苗實(shí)施計(jì)劃）以低價(jià)向中低收入國家供應(yīng),。 Goldstein說,，南非只有約1/3的醫(yī)護(hù)人員完成了接種，而該國已經(jīng)預(yù)測將有第三輪暴發(fā)。南非的mRNA疫苗不多,，而阿斯利康疫苗對當(dāng)?shù)匾粋€(gè)主導(dǎo)變異株的預(yù)防有效性較差,。 即便如此，南非已經(jīng)暫停接種強(qiáng)生疫苗,，等待對血栓事件的進(jìn)一步調(diào)查結(jié)果,。 強(qiáng)生疫苗只需注射單劑，對于難以觸達(dá)的人群或能起到關(guān)鍵作用,，比如無家可歸的流浪漢,、藥物濫用者、不能離家的人,?！敖型＿@種疫苗對于我們這些一線醫(yī)護(hù)人員來說是個(gè)噩耗?！辈ㄊ款D麻省總醫(yī)院的傳染病專家Camille Kotton在4月14日美國疾控中心疫苗顧問會議上說道,， “失去這個(gè)只打一針，又不用像mRNA那樣冷鏈運(yùn)輸?shù)囊呙鐚⑹蔷薮蟮膿p失,?！?/p> 參考文獻(xiàn)： 1. 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