摘 要 胰腺癌是高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，預后極差,。隨著對胰腺癌生物學行為認識的不斷深入及綜合治療理念的普及,，新輔助治療在胰腺癌治療中的作用日益凸顯。中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組,、中國研究型醫(yī)院學會胰腺疾病專業(yè)委員會聯(lián)合制定了《中國胰腺癌新輔助治療指南（2020版）》,，就胰腺癌新輔助治療中的關鍵問題進行系統(tǒng)全面的闡述，為胰腺癌新輔助治療的臨床實踐提供了參考依據(jù),。本文對指南中的新輔助治療前準備,、指征把握、方案選擇,、新輔助治療后的再評估及手術策略等方面的內容進行解讀,，進一步探討胰腺癌新輔助治療存在的爭議。 2020年,，美國癌癥協(xié)會發(fā)布的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,，胰腺癌居腫瘤相關死亡原因第四位，5年生存率僅9%,。在過去數(shù)十年中,，胰腺外科手術技術及安全性的提升并未明顯改善胰腺癌患者預后。隨著胰腺癌綜合治療理念及多學科協(xié)作組（multiple disciplinary team，MDT）模式的普及,，新輔助治療在胰腺癌中的作用逐漸凸顯,。 然而，目前國內未發(fā)布針對胰腺癌新輔助治療的指南與共識,，新輔助治療在適應證把握,、方案選擇、療效評估等方面尚未規(guī)范與統(tǒng)一,。 為此,，中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組、中國研究型醫(yī)院學會胰腺疾病專業(yè)委員會組織胰腺外科,、腫瘤內科,、消化內科等相關領域百余位專家，在總結胰腺癌新輔助治療現(xiàn)有研究證據(jù),、參考國內外相關指南內容并充分考慮我國實際國情的基礎上,，通過四次修訂，最終完成了我國首部《中國胰腺癌新輔助治療指南》（以下簡稱“指南”）,，從而進一步規(guī)范了我國胰腺癌新輔助治療的臨床實踐,。 我們對指南關鍵內容進行解讀，并進一步探討胰腺癌新輔助治療存在的爭議,。 一,、新輔助治療前病理學診斷的獲取 病理學診斷是開展化療的重要依據(jù)，國內外指南均建議應在新輔助治療前獲得細胞學或組織學診斷,。但胰腺位置深在，且腫瘤組織中間質成分較多,，部分患者存在反復穿刺結果陰性的情況。對此,，2019年中國臨床腫瘤學會制定的胰腺癌診療指南中指出,，可以通過MDT討論慎重做出臨床診斷,。而NCCN指南則指出，患者在穿刺陰性的情況下應重復穿刺,，多次穿刺陰性可考慮其他活檢方式。 考慮病理學診斷的必要性及國內醫(yī)療環(huán)境現(xiàn)狀,，該指南堅持認為新輔助治療前應獲得病理學診斷,，對于反復穿刺陰性的患者可采用其他方式,。盡管超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,，EUS-FNA）在胰腺癌的診斷中有較高的安全性及準確性，但受操作者水平影響較大,，且部分中心無條件開展此項技術。因此,，該指南未將EUS-FNA作為活檢的唯一方式,，并提出腹腔鏡下探查活檢也是新輔助治療前獲取病理學診斷的重要手段之一，在獲得較確切的活檢結果的同時避免了反復穿刺給患者帶來的痛苦和經(jīng)濟負擔,。 二,、治療前減黃方式的選擇 胰頭癌患者多合并膽道梗阻，影響患者肝功能及誘發(fā)膽管炎,，給新輔助治療帶來一定的困難,。因此,，新輔助治療前應對合并膽道梗阻的患者進行膽道引流,。目前,，NCCN指南推薦胰腺癌新輔助治療前應首選自膨脹金屬膽道支架進行減黃,。相關回顧性及前瞻性研究結果亦證實，自膨脹金屬膽道支架相比于塑料支架有更好的引流效果,，但自膨脹金屬覆膜膽道支架與自膨脹金屬裸支架的引流效果無明顯差異,。 然而，這些研究結果均以支架的引流效果作為主要研究目標，并未充分考慮支架對二期手術的影響,。自膨脹金屬支架雖然引流效果更好,，但易與周圍組織產(chǎn)生炎癥反應及粘連,，增加了手術的難度,；且支架在放置過程中可能誘發(fā)胰腺炎或膽管炎,，加重局部炎癥反應,。因此，該指南推薦對于切除可能性較大或術前等待時間較短的患者優(yōu)先選擇塑料支架,。由于新輔助治療的周期一般較短,，大部分情況下塑料支架足以起到良好的引流效果，且價格低廉,，易于更換,。 此外，經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage,，PTCD）在胰腺癌新輔助治療中的應用仍有一定爭議,。PTCD對腫瘤局部影響較小，炎癥反應較輕,，引流效果較好，對于膽管支架置入失敗的患者可以考慮PTCD,。但外引流不利于患者消化功能及營養(yǎng)狀況的改善,。亦有研究結果表明,，PTCD會增加腹膜復發(fā)率,，縮短患者生存期,，應謹慎使用,。 三、新輔助治療指征的把握 該指南推薦邊界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer,，BRPC）及局部進展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer,，LAPC）均應接受新輔助治療，與國內外其他指南的意見基本一致,。荷蘭多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial,，RCT）研究及韓國多中心RCT研究結果均表明,，新輔助治療能夠提高BRPC患者的R0切除率，延長患者生存期,。同時，多項回顧性及前瞻性二期臨床研究結果亦證明,，新輔助治療能夠使部分LAPC患者獲得手術機會,，改善患者預后。然而,，關于可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）患者是否應該接受新輔助治療仍有較大爭議,。 提高R0切除率是新輔助治療的主要目的之一,，RPC在沒有接受新輔助的情況下本身就可獲得較高的R0切除率，因此,，新輔助治療的必要性受到質疑,。盡管多個回顧性研究結果表明,，新輔助治療能夠提高RPC的R0切除率,，延長生存期,，但幾項前瞻性RCT研究結果存在矛盾之處：荷蘭多中心RCT研究的亞組分析結果顯示,，新輔助治療并不能夠提高RPC患者的R0切除率,，延長總體生存期,；樣本量更大的日本多中心RCT研究結果則顯示，新輔助治療能夠延長RPC患者的中位生存期,，但不能提高R0切除率,。此外，部分RPC患者在新輔助治療期間的病情發(fā)生進展,，失去了手術機會,。因此，如何篩選出適合新輔助治療的RPC患者至關重要,。 該指南推薦合并高危因素的RPC患者可以接受新輔助治療,，高危因素包括CA19-9明顯升高,、原發(fā)腫瘤巨大、區(qū)域淋巴結巨大等,。這些高危因素往往預示著胰腺癌患者術后早期復發(fā)或預后不佳,，可以考慮接受新輔助治療。但目前對于高危因素的定義和標準仍存在爭議,，如有研究結果表明,，CA19-9>210 U/ml是預后不良的危險因素，而有研究將CA19-9的這一界值降至37 U/ml,；有研究將原發(fā)腫瘤最大徑>3.0 cm作為術后早期復發(fā)的危險因素,，但亦有研究指出原發(fā)腫瘤最大徑>2.0 cm是預后不良的危險因素。此外,，區(qū)域淋巴結最大徑>1.0 cm,，術前血清腫瘤標志物中癌胚抗原、CA125異常且CA19-9≥1 000 U/ml的患者接受手術預后不佳,。當前臨床研究仍無法確定高危因素的標準,，因此，指南并未明確指出高危因素的具體范圍,。 四,、新輔助治療的方案選擇 新輔助治療的方案選擇一直是研究的熱點與難點，目前仍無明確的最佳方案,。新輔助治療的方案應在患者能夠耐受的前提下最大限度地提高客觀緩解率,。該指南根據(jù)體能狀態(tài)將新輔助治療方案分為聯(lián)合化療方案與以吉西他濱、氟尿嘧啶為基礎的放化療,。對于體能狀態(tài)好的患者應盡量采用聯(lián)合化療方案,，以獲得更高的客觀緩解率。 目前,，F(xiàn)OLFIRINOX,、改良FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇及吉西他濱+替吉奧是報道頻率較多的聯(lián)合治療方案,。盡管目前已有少數(shù)回顧性研究比較了FOLFIRINOX方案與吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案的優(yōu)劣,，但研究存在選擇偏倚。雖然FOLFIRINOX方案傾向于獲得更長的生存期,，但其不良反應相對于其他方案大,，體能狀態(tài)較差的患者對其耐受性欠佳。梁廷波教授團隊改良的FOLFIRINOX方案在我國人群中具有良好的耐受性及治療效果,，也是該指南中可調整FOLFIRINOX方案的參考依據(jù),。 放療在新輔助治療中的作用仍有爭議。目前普遍認為放療不單獨作為治療手段，而是與化療結合增加放療敏感性,。該指南未針對放療做出專門的推薦意見,，盡管目前多個前瞻性研究均采用了放化療，但關于新輔助化療與新輔助放化療的對比只有少數(shù)的小樣本回顧性研究,。相比于新輔助化療,，新輔助放化療雖然增加了R0切除率、降低了淋巴結陽性率,，但并未改善預后,，同時也降低了切除率。值得注意的是,，關于新輔助化療與新輔助放化療的對比目前已有前瞻性RCT開展,，有望提供更高等級的循證醫(yī)學證據(jù)。 五,、新輔助治療后的再評估 新輔助治療后的再評估仍缺乏理想方法,，該指南推薦以影像學檢查為主，主要參考實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,，RECIST）,，同時應結合腫瘤標志物、PET-CT及患者全身情況等綜合評價,。不同于其他實體腫瘤,，胰腺癌在新輔助治療后腫瘤周圍會發(fā)生纖維化，在CT圖像上很難與腫瘤組織區(qū)分,，因此無法準確反映腫瘤的可切除性,。既往研究已證明新輔助治療后的R0切除率與CT圖像上腫瘤與血管的關系無明顯關聯(lián)。盡管RECIST標準存在諸多問題,，但尚無更好的系統(tǒng)性評估方案,。 目前，CA19-9作為判斷新輔助治療效果的標志物逐漸受到重視,，能夠在一定程度上反映腫瘤的生物學行為。研究顯示：新輔助治療后獲得手術切除的患者CA19-9明顯低于未手術患者,，CA19-9下降超過50%預示著更好的預后,。然而，如何確定CA19-9在新輔助治療效果評估中的具體界值仍有待進一步研究,。因此,，在新的評估標準未出現(xiàn)之前，指南更推薦從影像學,、腫瘤標志物,、PET-CT等多個角度綜合分析新輔助治療的效果，并依此決定下一步的治療方案。 六,、新輔助治療后的手術策略 實施根治性手術是新輔助治療的最直接目的,，因此，手術指征及時機的判斷至關重要,。指南推薦無疾病進展的患者均應積極進行腹腔鏡探查,，爭取根治性切除。積極的手術探查不僅能最大限度提高切除率,，也符合患者的意愿,。疾病無進展應包括影像學的穩(wěn)定或緩解、腫瘤標志物無明顯升高,，即使CT圖像顯示腫瘤仍與重要血管接觸也不應視為手術禁忌,。手術探查應首選腹腔鏡，避免了開腹手術的巨大創(chuàng)傷,，對于無遠處轉移的患者應盡可能實現(xiàn)R0切除,。 新輔助治療后的手術時機選擇需考慮兩個方面的因素：一是新輔助治療后患者體能狀態(tài)變差，對手術的耐受性降低,，需要適當?shù)臓I養(yǎng)支持,；另一方面手術等待時間過長有潛在的病情進展風險，且局部的纖維化會加重,，增加手術切除難度,。指南充分考慮了這兩方面的因素，并在總結當前臨床試驗的基礎上,，將新輔助治療后4~8周作為手術時機的選擇區(qū)間,。 新輔助治療后仍有部分患者存在腫瘤的血管侵犯。盡管目前靜脈切除重建是安全可行的,，并可獲得與無靜脈侵犯患者相仿的預后,，但其在新輔助治療中的作用仍需高質量研究證據(jù)支持。聯(lián)合動脈切除重建的胰腺癌根治術仍有爭議,，與新輔助治療相關的研究更是少之又少,，因此，對于仍合并動脈侵犯的患者應謹慎把握手術指征,。擴大淋巴結清掃在胰腺癌患者中已被證實沒有額外的生存獲益,，并增加了并發(fā)癥發(fā)生率?？紤]到新輔助治療能夠降低局部淋巴結陽性率,，指南不建議新輔助治療后常規(guī)行擴大淋巴結清掃。 七,、總結與展望 作為國內第一部針對胰腺癌新輔助治療的指南,，該指南全面覆蓋了新輔助治療的準備、指征把握、方案選擇,、療效評估,、手術策略及術后輔助治療等各方面的內容。由于現(xiàn)有研究證據(jù)的缺乏,，關于新輔助治療中上消化道梗阻的處理,、放療在新輔助中的具體應用及操作、靶向治療及免疫治療在新輔助治療中的應用等內容將在后續(xù)版本的指南中逐步補充,。 不可否認,，胰腺癌新輔助治療仍有許多問題亟待解決，需要廣大胰腺同道積極合作,，開展多中心臨床研究,，以進一步完善臨床實踐規(guī)范。在當前背景下,，新輔助治療的開展還應結合患者意愿,，并充分發(fā)揮MDT的優(yōu)勢，制定個體化治療方案,，從而進一步提升患者預后,。
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