• 第一部分? 新聞

• 第二部分? CAR Macrophage

• 第三部分 Gill申報(bào)的專利

• 第四部分??2017年AACR摘要（細(xì)胞和老鼠,，看看就行）

第一部分? 新聞

https:///car-macrophage-tumor-tech-created-by-upenn-star-scientists-gets-53m/

AbbVie Ventures and HealthCap.兩家參與投了專注CAR-macrophage平臺(tái)的初創(chuàng)公司：Carisma Therapeutics. 的A輪，5300萬刀,。

這家公司一個(gè)創(chuàng)始人是UPenn的助理教授Saar Gill,，另一個(gè)是Gill 和Carl June聯(lián)培的PhD Candidate Michael Klichinsky，技術(shù)基于?Michael Klichinsky正在完成的論文,，Pubmed上還搜不到,，估計(jì)在憋大招，專利有中文版CN108025024A,。

第二部分? CAR Macrophage

CAR Macrophage的定位還是針對(duì)實(shí)體瘤,，現(xiàn)在CAR-T有兩個(gè)問題，一個(gè)是如何有效的到達(dá)腫瘤細(xì)胞,，另外就是腫瘤免疫抑制的微環(huán)境如何打破,，所以在實(shí)體瘤中的有效性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血液腫瘤。

而巨噬細(xì)胞有望打破這兩個(gè)局限性

• （巨噬細(xì)胞遍布全身）these blobby-looking phagocytic cells are the Pacman of the body, sleuthing blood and tissue, seeking out proteins or cells that need to be nixed. They infiltrate tissue and hang out there, devouring cells as needed. Since these cells have no trouble reaching the tumor site, Carisma is hoping to harvest them, re-engineer them with CAR targeting tech, and deliver them back to the patient.

• （在缺氧和營(yíng)養(yǎng)不足的腫瘤環(huán)境中巨噬細(xì)胞比T細(xì)胞更有優(yōu)勢(shì)）Macrophages cope better than T cells with the oxygen and nutrient deprivation they encounter in the tumor microenvironment, making them the dominant immune cell in these areas and a possible candidate for the treatment of solid malignancies.

公司計(jì)劃于2019年申報(bào)IND并開展phase I 研究,。

第三部分 Gill申報(bào)的專利

第四部分??2017年AACR摘要（細(xì)胞和老鼠,，看看就行）

Chimeric antigen receptor macrophages (CARMA) for adoptive cellular immunotherapy of solid tumors

Michael Klichinsky, Marco Ruella, Olga Shestova, Saad S. Kenderian, Miriam Y. Kim, Roddy O'Connor, John Scholler, Carl June and Saar Gill? ? ?DOI:?10.1158/1538-7445.AM2017-4575?

• 實(shí)體瘤能主動(dòng)招募髓系細(xì)胞，所以巨噬細(xì)胞有可能改造成治療性的免疫細(xì)胞,。

• 構(gòu)建CAR macrophage和CAR-T類似的是體外的抗體區(qū)和體內(nèi)的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū),，無需共刺激信號(hào)，這項(xiàng)研究嘗試了anti-CD19,、 anti-mesothelin和anti-HER2,，依舊把CD3ζ的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)， 整個(gè)改造的CAR 基因轉(zhuǎn)入THP1分化來源的巨噬細(xì)胞,。

• 體外功能評(píng)估通過定量吞噬和（基于熒光素酶的）特異性殺傷實(shí)驗(yàn),，顯示CARMA細(xì)胞可以選擇性的吞噬并清除攜帶相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞,。

巨噬細(xì)胞的功能方面

• CD3ζ敲除后CARMA的吞噬和殺傷活性顯著下降，說明胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在CARMA中對(duì)活性也是必須的,。

• 病毒用的是嵌合的腺病毒Ad5f35,，在健康供體和癌癥患者的巨噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率很高，CAR表達(dá)率>70%,。巨噬細(xì)胞在Ad5f35轉(zhuǎn)導(dǎo)后向著持久免疫刺激的M1表型分化,，同時(shí)對(duì)抗了向著免疫抑制的M2表型的分化。

• CARMA增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的增殖能力,。

特異性抗腫瘤的功能方面

• 體外試驗(yàn)：anti-HER2的CARMA在HER2高表達(dá)的乳腺癌和卵巢癌的細(xì)胞株里被證明有靶向的吞噬和殺傷能力,，在卵巢癌細(xì)胞株SKOV3中的殺傷能力是曲妥珠單抗的6倍（p=0.002，這個(gè)看看就行）,。

• 體內(nèi)活性在腹腔(IP)注射SKOV3的移植模型小鼠中評(píng)估,。接受CARMA的小鼠相比未治療的，腫瘤負(fù)荷下降了2個(gè)數(shù)量級(jí),，同時(shí)有30天的生存獲益（p=0.018）,。

• 在系統(tǒng)性研究的小鼠模型中，接受單劑量的CARMA靜脈注射帶來持續(xù)性的抗腫瘤活性,。

• 阻斷?CD47/SIRPα（腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)CD47,，與巨噬細(xì)胞表面的受體SIRPα結(jié)合躲避吞噬）能夠提高CARMA的吞噬活性。

• 最后小結(jié)：證明了CARMA在體內(nèi)外的抗腫瘤活性以及未來在實(shí)體瘤治療中的潛力,。

第五部分 Gill和Carl和合作

兩人這幾年合作了不少文章：就比如這篇,，構(gòu)建CD123-CAR-T在殺傷HL細(xì)胞的同時(shí)殺傷TAM細(xì)胞，克服免疫抑制微環(huán)境的的問題,。

另外Carisma和Carl June的Tmunity也有合作,。

最后，CARMA還是自體細(xì)胞平臺(tái),，我依舊關(guān)注“off the shelf”的免疫細(xì)胞治療技術(shù)和產(chǎn)品,。