自上世紀(jì)初威廉·科利教授第一次嘗試使用免疫療法（利用病毒來(lái)激活免疫系統(tǒng)治療腫瘤）來(lái)對(duì)抗癌癥,，到如今獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法和PD-1/PD-L1抑制劑，免疫治療正越來(lái)越多的得到人們的認(rèn)可,。

在這個(gè)過(guò)程中,，特異性的免疫細(xì)胞治療得到了廣泛的研究，包括DC細(xì)胞療法,、T細(xì)胞療法,、CAR-T細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法等等,，都深度影響到臨床治療的格局,。除了特異性免疫之外，非特異性免疫也成為人們關(guān)注的重點(diǎn),，兩相結(jié)合,，或許才可以更好地發(fā)揮免疫治療的作用。

于是,，人們漸將目光轉(zhuǎn)移到更大的免疫系統(tǒng)中,，其中脫穎而出的細(xì)胞，就是NK細(xì)胞,。NK細(xì)胞是人體抗癌的第一道防線,。因?yàn)镹K細(xì)胞可以在早期找到并殺滅癌細(xì)胞，這得益于NK細(xì)胞獨(dú)特的識(shí)別機(jī)制,。

圖1.Natural Killer cell—NK 細(xì)胞

眾所周知,，變異的癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的蛋白,，而這些蛋白大部分情況下是正常細(xì)胞沒(méi)有的,。這些蛋白質(zhì)就成了癌細(xì)胞的標(biāo)志,，當(dāng)他們被MHC-I 類(lèi)分子呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，人體的DC細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、T細(xì)胞都可以進(jìn)行識(shí)別，這樣就可以殺死癌細(xì)胞,。

圖2.MHC-1對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用

對(duì)于正常的細(xì)胞而言,，他們表達(dá)足夠量的MHC-I 類(lèi)分子,，就會(huì)降低NK細(xì)胞的活性，從而避免自己被誤殺,。但是癌細(xì)胞選擇降低,，無(wú)法抑制NK細(xì)胞就會(huì)被殺滅。

所以,，NK細(xì)胞的基本功能就是——消滅具有主要組織相容性復(fù)合物（MHC;也稱(chēng)為人白細(xì)胞抗原（HLA））的 I 類(lèi)分子的表達(dá)減少或缺失的細(xì)胞,，這就是抗癌第一道防線的真面目。

NK細(xì)胞需要發(fā)揮作用,，則要經(jīng)過(guò)2個(gè)階段,。第一個(gè)階段，NK細(xì)胞獲得自己的功能——拿到自己的上崗證（第一階段稱(chēng)之為“許可”）,。沒(méi)有上崗證的NK細(xì)胞是不能工作的,。

當(dāng)MHC-I 類(lèi)分子下調(diào)的時(shí)候，NK細(xì)胞就會(huì)開(kāi)啟殺滅作用,，這就和NK細(xì)胞內(nèi)的抑制因素相關(guān),，這個(gè)抑制NK細(xì)胞功能的物質(zhì)名稱(chēng)的縮寫(xiě)是KIR（抑制性殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）。

NK細(xì)胞不斷地在人體內(nèi)巡邏,，尋找自己對(duì)口的工作——尋找該被消滅的變異的細(xì)胞,，包括癌細(xì)胞。當(dāng)他遇到癌細(xì)胞的時(shí)候,，就會(huì)發(fā)現(xiàn)自己的KIR開(kāi)始降低,，自己被激活啦！這個(gè)時(shí)候,，NK細(xì)胞工作,，他會(huì)迅速地增殖，最多可以擴(kuò)增16倍,。NK細(xì)胞工作的時(shí)候,，可以很快消滅在萌芽狀態(tài)的癌細(xì)胞。

正是因?yàn)檫@種特殊的機(jī)制,，使得NK細(xì)胞成為抗癌的第一道防線,，也使得其成為免疫細(xì)胞治療中一顆冉冉升起的新星。

圖3.目前正在進(jìn)行的NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)

在最新的研究中,，NK細(xì)胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療,，包括：血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤,、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤,、乳腺癌,、胃癌等等，在這些研究中,，都取得了不錯(cuò)的治療效果,，包括在19例的AML患者接受輸注后有5名癌癥患者獲得緩解。

圖3.NK細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的聯(lián)系（圖片來(lái)源：NK cells for cancer immunotherapy）

但是單純來(lái)看的話,，NK細(xì)胞的治療效果并沒(méi)有達(dá)到特別理想的程度,。因此在原始的NK細(xì)胞回輸?shù)那闆r下，研究人員制造了一種更加強(qiáng)大的治療手段,，這就是CAR-NK細(xì)胞療法,。就像CAR-T細(xì)胞療法，CAR-NK細(xì)胞同樣是給NK細(xì)胞加裝了對(duì)應(yīng)的癌細(xì)胞靶向的嵌合抗原受體（CAR）,，幫助NK細(xì)胞更精準(zhǔn)的找到腫瘤細(xì)胞,。

由于，CAR-NK細(xì)胞是在CAR-T細(xì)胞療法相對(duì)成熟之后,，逐漸發(fā)展起來(lái)的,，所以，CAR-NK細(xì)胞的CAR的構(gòu)造,，相對(duì)來(lái)說(shuō)也更加成熟——同樣在基礎(chǔ)的基礎(chǔ)上加強(qiáng)NK細(xì)胞的活性,，另一方面則是降低NK細(xì)胞受到的抑制。

圖4.增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的方法（圖片來(lái)源：NK cells for cancer immunotherapy）

除此之外,，和CAR-T細(xì)胞一樣,，NK細(xì)胞也可以分為自體的NK細(xì)胞和異體的NK細(xì)胞。那么NK細(xì)胞是否可以使用異體細(xì)胞回輸呢,？這也同樣面臨免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn),。雖然我們知道，免疫排斥主要是有T細(xì)胞來(lái)進(jìn)行識(shí)別,，但是NK細(xì)胞可能會(huì)加劇免疫細(xì)胞排斥（對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō),，如果需要輸注異體的NK細(xì)胞，則需要清除掉體內(nèi)原有的T細(xì)胞）,。

已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證明：將NK細(xì)胞和T細(xì)胞一同輸注到實(shí)體腫瘤部位,，可以引起廣泛有效的免疫反應(yīng)，NK 細(xì)胞分泌的物質(zhì)（主要為 IFNγ） 會(huì)增加腫瘤細(xì)胞中MHC-I 類(lèi)分子的表達(dá)，并且這種作用可以和免疫檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合,，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用,。

從目前來(lái)看，NK細(xì)胞療法包括CAR-NK細(xì)胞療法都將占據(jù)未來(lái)癌癥免疫治療的重要一角,，其將成為未來(lái)免疫治療聯(lián)合治療的重要一環(huán),。