從目前國際與國內(nèi)的研發(fā)現(xiàn)狀看，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品尚屬于非常前沿的產(chǎn)品,。雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)兩個產(chǎn)品上市,，但由于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品特性、療效特點(diǎn)和安全性風(fēng)險與傳統(tǒng)化療藥物存在顯著區(qū)別,，無論對于申請人還是國內(nèi),、國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)都還沒有積累充足的經(jīng)驗(yàn)，更沒有形成諸如小分子化合物一樣成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),。

截至2018年2月,，有多個國內(nèi)外的Car-T產(chǎn)品申請人與CDE按照新藥Pre-IND meeting方式進(jìn)行了正式面對面溝通交流，有部分產(chǎn)品正式申報,。經(jīng)與國內(nèi)外多個申請人,、研究與評價專家交流,，查閱大量文獻(xiàn)資料，基于現(xiàn)有的有限認(rèn)知,，初步整理了當(dāng)前抗腫瘤適應(yīng)癥此類產(chǎn)品非臨床研究中共性的技術(shù)問題,。為保障受試者安全，建議該類產(chǎn)品在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前需提供如下信息以支持其擬定的臨床試驗(yàn)方案,，這些是基于現(xiàn)有的信息提出的考慮點(diǎn),，后續(xù)可能會隨著對此類產(chǎn)品認(rèn)知的不斷深入而調(diào)整，歡迎業(yè)界提供更科學(xué)合理的意見和建議：

  一,、藥效學(xué)研究

       評價與靶抗原的特異性結(jié)合及親和力,、靶抗原在組織中的表達(dá)分布、特異性殺傷活性,、細(xì)胞因子分泌,、CAR-T細(xì)胞增殖等。

       可采用荷瘤小鼠藥效學(xué)模型評價CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤活性,，如腫瘤負(fù)荷清除情況及動物生存情況,。可采用裸鼠移植瘤模型評價CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性,，或采用動物源替代產(chǎn)品評價其體內(nèi)抗腫瘤活性。

       建議在體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中盡可能觀察潛在的毒性反應(yīng),。

 二,、藥代研究

       研究CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的增殖、分布和存續(xù)時間,，可考慮采用疾病模型動物來開展研究,。

 三、安全性研究

       研究中需關(guān)注CAR-T細(xì)胞免疫反應(yīng),、初始細(xì)胞劑量和毒性反應(yīng)等,，研究設(shè)計(jì)應(yīng)支持臨床試驗(yàn)的劑量選擇和給藥途徑等應(yīng)用方案。

       動物選擇：基于免疫反應(yīng)的種屬特異性及CAR-T產(chǎn)品的作用機(jī)制,，選擇合適的動物模型,。疾病模型動物也可能適用于CAR-T產(chǎn)品的安全性評價。我們鼓勵申請人探索CAR-T產(chǎn)品安全性評價的最佳動物模型,。

       一般毒性：CAR-T產(chǎn)品的毒性研究除包括常規(guī)的毒理學(xué)終點(diǎn)外,，需依據(jù)產(chǎn)品的作用特點(diǎn)，設(shè)置相關(guān)的觀察指標(biāo),，如神經(jīng)毒性,、免疫毒性、靶向與脫靶毒性等,。依據(jù)CAR-T細(xì)胞的作用特點(diǎn),、在體內(nèi)存續(xù)時間等設(shè)計(jì)合理的觀察周期,。

       插入性突變風(fēng)險：如體外細(xì)胞永生化增殖、體內(nèi)研究中異常/異位增生性病變（如增生,、腫瘤）的觀察,。

       長期毒性和致瘤性研究、病毒載體插入人基因組的插入位點(diǎn)分析等可在臨床試驗(yàn)期間完成,。

四,、風(fēng)險管控

       對于CAR-T產(chǎn)品需要非臨床與臨床研究并重、采用研究全過程的風(fēng)險管理措施,。目前,，CAR-T產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中已報道的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）、神經(jīng)毒性,、腦水腫,、腫瘤溶解綜合征、中靶-脫瘤效應(yīng),，以及移植物抗宿主病,、插入性突變等。由于尚未有相關(guān)動物模型能預(yù)測CRS與神經(jīng)毒性等毒性,，臨床試驗(yàn)中建議根據(jù)已有的非臨床數(shù)據(jù),、人體數(shù)據(jù)或結(jié)合同類產(chǎn)品的相關(guān)信息制定風(fēng)險控制措施。

       非臨床研究評價的目的是為了評估并管控擬定臨床方案的風(fēng)險以保障受試者安全,，如果已有臨床數(shù)據(jù)經(jīng)過評估后可保證臨床受試者安全性,，CAR-T產(chǎn)品IND期間的非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗(yàn)。

       對于全新靶點(diǎn)的產(chǎn)品,，需關(guān)注概念驗(yàn)證過程的重要性,，此時采用替代產(chǎn)品進(jìn)行藥效研究具有重要意義；對于新技術(shù)產(chǎn)品需要根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)計(jì)原理進(jìn)行相關(guān)研究以提示其有效性和安全性,。

       上述信息僅是根據(jù)目前有限的案例基于監(jiān)管的一般規(guī)律提出的,，期望后續(xù)通過更多、更深入的溝通交流以獲取更加科學(xué)客觀的信息,，與國內(nèi),、國外同道一起，逐步完善對CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究評價的認(rèn)知,。