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免疫治療給腫瘤患者帶來了生的希望，但它不是萬能的,！在大多數(shù)的晚期實(shí)體腫瘤中,， PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約為20%，甚至更低,。
為了提高PD-1抑制劑的有效率,，科學(xué)家們是卯足了勁，嘗試各種搭配組合，或?qū)ふ腋鞣N標(biāo)記物來提高或預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的效果,。在搭配方面：放療,、化療、抗血管抑制劑,、IDO抑制劑,、CTLA-4抑制劑、甚至是靶向藥物都能成為PD-1抑制劑的配菜,！在標(biāo)記物方面：發(fā)現(xiàn)了比如PD-L1表達(dá),，MMR/MSI，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）來預(yù)測(cè)腫瘤患者能否獲益,。但其實(shí),，具體的基因突變類型也會(huì)影響PD-1/PD-L1抑制劑的療效！多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)提示攜帶某些基因突變的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑更容易起效,，但攜帶另外一些基因突變的患者,，即使?jié)M足了免疫治療的指標(biāo)，也仍然對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑不敏感,，甚至?xí)霈F(xiàn)腫瘤爆發(fā)進(jìn)展的情況,，這對(duì)于腫瘤患者來說猶如雪上加霜！有些基因突變與PD-1/PD-L1單抗是“天作之合”在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有一些突變能顯著增強(qiáng)PD-1/PD-L1單抗的療效,，目前已發(fā)現(xiàn)的這類基因包括BRCA,、POLE、P53,、POLD,、PBRM1、MSI等,。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),，攜帶POLE基因突變的子宮內(nèi)膜癌、腸癌和肺癌患者,，相比未攜帶該基因的患者,，PD-1/PD-L1單抗治療的療效顯著更優(yōu)。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),，攜帶BRCA突變的乳腺癌患者,，使用PD-1/PD-L1單抗后,，疾病控制率高達(dá)80%,，有效率接近60%，而未攜帶該基因的患者有效率更低。事實(shí)上,，上述的POLE,、BRCA都屬于DNA損傷修復(fù)基因（DNAdamage repair，DDR）,，存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1單抗療效好,，已獲得明確證實(shí)，也被NCCN指南推薦,。同屬DDR的其他基因——ATM,、MSH2、MSH6,、ERCC2,、FANCA、CHEK2等,，也和BRCA,、POLE一樣，是PD-1/PD-L1單抗的敏感基因,。針對(duì)肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn),，有P53突變的患者，PD-1/PD-L1單抗治療的效果顯著更優(yōu),。研究者推測(cè),，TP53和KRAS突變跟PD-L1高表達(dá)相關(guān)，因此,，PD-1/PD-L1單抗療效好,。而POLD基因盡管并不常見，但卻會(huì)引起非同義突變負(fù)荷和TIL數(shù)量的升高,，使得癌細(xì)胞對(duì)免疫治療敏感,。攜帶該突變的患者，PD-1/PD-L1單抗的療效的確很好,。針對(duì)腎癌患者的研究則證實(shí),，攜帶PBRM1突變的患者，PD-1/PD-L1單抗有效率為78.8%,，是沒有該突變的患者有效率的4倍還多,。攜帶這類基因突變，一線使用PD-1/PD-L1單抗療效遠(yuǎn)不及靶向藥這個(gè)世界上有好事,，就是壞事,。存在對(duì)PD-1抗體敏感，療效神奇的好基因,；自然,，也有一些不好的消息。越來越多的研究提示：EGFR敏感突變、ALK敏感突變,、MET基因第14號(hào)外顯子跳躍突變等驅(qū)動(dòng)基因突變以及SKT11功能缺失突變,、PTEN基因功能缺失突變等，會(huì)導(dǎo)致PD-1抗體療效大打折扣,。EGFR,、ALK、MET等驅(qū)動(dòng)基因突變,，導(dǎo)致患者對(duì)靶向藥敏感,，對(duì)PD-1抗體不敏感，這一點(diǎn)科普君在之前的文章中都有介紹,，比如,，對(duì)于EGFR突變的患者來說，即使患者有PD-L1高表達(dá),，而且之前從未接受過靶向藥物治療,，使用PD-1效果也不好。2018年的ASCO會(huì)議的一項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)顯示,，原本計(jì)劃入組25名患者,，由于缺乏療效，在11名患者之后就終止了試驗(yàn),。82%的病人沒有經(jīng)過其他治療措施治療,，64%的病人是EGFR敏感突變，73%病人的PD-L1表達(dá)大于50%,，但是僅有一個(gè)病人出現(xiàn)了治療應(yīng)答,，有效率僅為9%，但就這么1個(gè)有效的病人在后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)EGFR檢測(cè)結(jié)果是錯(cuò)的,，也就是總體有效率是0,。帕博利珠單抗在EGFR基因突變陽性，且PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌病人中缺乏療效,，這部分病人應(yīng)該首選靶向治療,。對(duì)于STK11基因，JCO雜志報(bào)道過一組接受PD-1抗體和伊匹木單抗聯(lián)合治療的數(shù)據(jù),，7名攜帶STK11基因突變和4名攜帶PTEN基因突變的患者,，無一例外對(duì)雙免疫治療無效。有這些突變的患者,，用PD-1/PD-L1單抗可能等于“白用”研究發(fā)現(xiàn),，如果患者攜帶JAK、B2M等基因突變,，那么,，就會(huì)對(duì)PD-1/PD-L1單抗耐藥,，使得這類藥物完全無法起效。之所以會(huì)這樣,，是因?yàn)镴AK,、B2M基因都在T細(xì)胞殺傷腫瘤過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。而PD-1/PD-L1單抗正是通過接觸T細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)的“剎車”作用來起效的,。因此，一旦JAK,、B2M等突變,，就可能導(dǎo)致PD-1/PD-L1單抗“有力沒處使”。一項(xiàng)回顧性研究比較了黑色素瘤和結(jié)直腸癌患者中,，不同突變對(duì)PD-1/PD-L1單抗療效的影響,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只要存在JAK,、B2M這兩個(gè)突變中的一種,，PD-1/PD-L1單抗均無效。MDM2,、MDM4擴(kuò)增的患者使用免疫治療可能會(huì)發(fā)生超進(jìn)展PD-1并不是萬能的,，也有自己的脾氣。臨床就有些腫瘤患者用了PD-1抗體之后腫瘤可能爆發(fā)進(jìn)展,，倆月可以增大兩倍,，還可能出現(xiàn)新增病灶，包括腦轉(zhuǎn)移（爆發(fā)進(jìn)展：患者在兩個(gè)月之內(nèi)確定PD-1抗體治療失敗,，而且腫瘤增大超過50%,，增速超過治療前的2倍）。 在近期的一項(xiàng)研究中，A.K. Singavi教授對(duì)他們醫(yī)院做過基因分析的696名患者的資料進(jìn)行了分析,。他發(fā)現(xiàn)一共有26位（4%）患者攜帶MDM2/MDM4擴(kuò)增,、有26位（4%）患者攜帶EGFR基因擴(kuò)增、有25位（4%）攜帶11號(hào)染色體13區(qū)擴(kuò)增,。這其中有10名患者接受過PD-1抗體治療,。3名MDM2/MDM4擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療,，2名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展,。2名EGFR擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療,，1名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展,。7名11號(hào)染色體13區(qū)擴(kuò)增的患者，接受了PD-1抗體治療，3名出現(xiàn)了疾病爆發(fā)進(jìn)展,。雖然腫瘤爆發(fā)進(jìn)展的具體機(jī)理我們目前還不清楚,，其定義和真?zhèn)我泊嬖跔?zhēng)議，但為了安全,，如果恰好攜帶這些基因突變的患者,，使用PD-1抑制劑還是要格外小心。目前國(guó)內(nèi)外的公司基本采用的都是各自設(shè)計(jì)出來的數(shù)百個(gè)基因的一個(gè)套裝,，作為抽樣調(diào)查的標(biāo)本,，從而推算出來病人TMB的高低，以每百萬個(gè)堿基所含有的突變個(gè)數(shù)來度量,。此外,，還可以提示患者是否有靶向藥可用，是否存在對(duì)免疫治療天然耐藥的基因突變,，是否合并存在可能導(dǎo)致接受免疫治療后疾病爆發(fā)進(jìn)展的基因突變,。因此覓友們需要做的是，在拿到基因檢測(cè)報(bào)告的時(shí)候,，不要簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單看一下TMB的數(shù)值就完事了,，也要認(rèn)真分析一下報(bào)告里提到的其他基因，看看有沒有本文提及的4大類基因,，判斷自己是否是能從PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的“幸運(yùn)患者”,。責(zé)任編輯：覓健科普君 [1] Rizvi, N.A., et al.,Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small celllung cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 124-128. [2] Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7. [3] NCCN. NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology：colorectal cancer（Version 1.2019） [4] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017. [5] GandhiL, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy inMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. [6] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.
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