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人類基因組計劃從1990年啟動,，2003年完成,，為生物學和醫(yī)學帶來了深刻變革。新冠病毒的發(fā)現(xiàn)、鑒別和溯源乃至疫苗研發(fā),，都離不開人類基因組計劃引發(fā)的DNA測序技術的飛速發(fā)展,。然而，對人類基因組計劃及其催生的基因組學的質疑聲一直不絕于耳,，《紐約時報雜志》（New York Times Magazine）甚至曾宣稱該計劃是“歷史上最大,、最昂貴、最激進的生物醫(yī)學研究計劃”,。人類基因組計劃,、基因組學以及近年發(fā)展起來的基因編輯到底為醫(yī)學帶來了哪些根本變革？未來發(fā)展還面臨哪些不確定性,？2021年1月7日,，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）觀點欄目發(fā)表的文章闡述了上述問題，其作者為美國國立衛(wèi)生研究院主任Francis Collins,、MIT和哈佛布羅德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）創(chuàng)始和現(xiàn)任所長Eric Lander,、加州大學伯克利分校教授Jennifer Doudna和美國國立人類基因組研究所研究員Charles Rotimi。作為美國國立人類基因組研究所首任所長,，Collins領導了人類基因組計劃的實施,，Lander是該計劃2001年在Nature發(fā)表人類基因組草圖的第一作者，Rotimi倡導了人類基因組學研究多種族的重要性,，而Doudna則因對CRISPR基因編輯技術的杰出貢獻獲得2020年諾貝爾化學獎,。我們在此發(fā)表該文的全文翻譯（亦可訪問NEJM醫(yī)學前沿官網(wǎng)、APP或微信小程序）,。 
人類分子遺傳學和基因組學——重要進展和激動人心的可能性 Human Molecular Genetics and Genomics — Important Advances and Exciting Possibilities Collins FS, Doudna JA, Lander ES, Rotimi CN N Engl J Med 2021; 384:1-4 分子遺傳學在過去50年間取得的驚人進展以及向基因組醫(yī)學的轉變,，在1970年，也就是美國醫(yī)學科學院成立時,，是難以想象的（美國醫(yī)學科學院,，Institute of Medicine，IOM,；現(xiàn)稱美國國家醫(yī)學院,，National Academy of Medicine，NAM）,。當時“基因組學”一詞尚未創(chuàng)造出來,，構成現(xiàn)代生物技術基礎的工具和技術還處于起步階段，而對幾個核苷酸進行測序的方法也剛剛行得通1,。IOM成立早期恰逢DNA領域取得顛覆性發(fā)現(xiàn),。當時，生物研究界迅速采納了Boyer和Cohen的重組DNA技術,、Sanger的DNA測序方法和Mullis的聚合酶鏈反應（PCR）技術（圖1）,。然而,，即使在這一背景下，試圖對人類基因組進行測序的“大科學”概念在當時似乎也是激進的,。1987年,，《紐約時報雜志》將人類基因組計劃描述為“歷史上最大、最昂貴,、最激進的生物醫(yī)學研究計劃,。”但從1990年人類基因組計劃啟動到2003年完成的幾年間,，基因組技術取得了巨大進展,。DNA測序通量從每天1,000個堿基對增加到每秒1,000個堿基以上，這為低成本測序技術打開了大門,，使基因組研究領域的進展可以應用于常規(guī)醫(yī)療,。基因組研究已經(jīng)從試圖理解人類遺傳密碼的基本原理發(fā)展到分析上述密碼在不同人之間的差異,，并將這一知識應用于精準針對疾病病因定制干預措施,。基因組工具和數(shù)據(jù)集的發(fā)展改變了醫(yī)學研究的性質，使科學家能夠進行全面且強大的探索,，而不再局限于檢驗聚焦在關于幾個候選通路的假設,。隨著人類基因組第一條參考序列的完成，我們的關注點從尋找基因轉移到探索其功能,。在家族和人群中進行的系統(tǒng)性遺傳圖譜有助于科學家精準定位導致人類疾病的基因變異體,。基因組計劃帶來的影響是深遠的。5,000多種罕見孟德爾疾病致病基因的發(fā)現(xiàn),，促進了基因診斷、妊娠相關咨詢,、新藥治療以及某些情況下的基因治療,。在基因組區(qū)域和常見病之間發(fā)現(xiàn)的100,000多種穩(wěn)健關聯(lián)指明了新的生物學機制，例如小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用,、自噬在炎性腸病中的作用以及突觸修剪在精神分裂癥中的作用,。上述發(fā)現(xiàn)還幫助我們開發(fā)出了識別心臟病、乳腺癌和其他疾病高?；颊叩亩嗷蝻L險評分,，不過仍需對此類評分進行進一步嚴格測試，包括評估臨床結局,。癌癥基因組研究揭示出體細胞突變促使腫瘤發(fā)生和生長的數(shù)百個基因,，這些信息推動了新藥的研發(fā)?；蚪M分析還幫助我們解釋了為何一部分人接受某些治療有效或發(fā)生某些感染后可以生存,，而其他人則治療無效或無法生存,。基因組學研究的重點近期已從分析DNA變異發(fā)展到研究單個細胞的基因表達模式，其推動力是用于單細胞RNA測序和染色質分析的新方法,。迄今,，已有數(shù)千萬人體細胞被闡明，而我們正在通往繪制完整細胞圖譜的路上,。這項工作正揭示出數(shù)百種新的細胞類型,，并表明健康人和各種疾病患者之間的細胞類型差異。隨著全基因組測序成本從人類基因組計劃時的30億美元下降至如今的600美元,，人們正努力建立包含成千上萬人全基因組測序和表型信息的大規(guī)模生物樣本庫,。例如英國生物樣本庫（https://www./）和美國“我們所有人”研究計劃（https://allofus./）。我們的最終目標是醫(yī)療系統(tǒng)能夠將基因組信息與病歷相結合,。要加強人類遺傳變異研究,，我們還有許多工作要做。盡管對不同背景的人開展研究將有望揭示生物學機理和健康差異原因,，但目前參與基因組研究的研究人員和參與者仍大多是歐洲血統(tǒng),。缺乏多樣性會妨礙生物學研究，加劇已經(jīng)很嚴重的健康差距,，而且讓我們懷疑基因組研究中獲得的多基因風險評分,、診斷和治療方法可否平等惠及所有人群。對不同血統(tǒng)背景的人開展研究可揭示出基因組變異是如何在人群層面造成以下各方面的差異：疾病易感性,、藥物療效和基因組研究指導下的臨床診斷準確性,。通過此類研究，我們發(fā)現(xiàn)了非洲血統(tǒng)特異性APOL1變異體,，該變異體有助于避免非洲昏睡病,，但卻增加了腎衰竭風險；在美國的非洲血統(tǒng)非糖尿病性腎衰竭患者中,，上述變異體是70%病例的原因,。此外，SLC16A11的2型糖尿病風險單倍型存在于大約一半的美洲原住民中,，而在歐洲或非洲血統(tǒng)的人中則很少,，對于墨西哥裔美國人高出歐洲裔美國人的2型糖尿病患病率，上述SLC16A11單倍型可解釋約20%的差異,?；蚪M研究還表明，PCSK9失活突變在非洲血統(tǒng)的人中比在其他人群中更常見,；上述突變可降低膽固醇水平和心臟病風險,，它為藥物研發(fā)提供了新啟示。我們正在實施幾項舉措從之前參與比例較低的人群吸引更多研究人員和參與者,。例如,，非洲人類遺傳與健康（Human Heredity and Health in Africa,，H3Africa）計劃（https:///）建立了泛非實驗室聯(lián)盟，該聯(lián)盟確保了500多名非洲科學家可獲得基因組技術,，招募了60,000多名研究參與者,，并建立了一個生物信息學網(wǎng)絡和三個區(qū)域生物樣本資源庫。我們早該采取措施縮小在參與基因組研究方面的差距,；采取這些措施之后,，預計精準醫(yī)學帶來的益處將被更公平地分享。基因組測序技術使遺傳病的診斷取得迅速進展,，但其在研發(fā)和驗證治療方面面臨較大挑戰(zhàn),。對于一些孟德爾疾病，我們已在詳細了解其病理生理學之后研發(fā)出分子靶向藥物,。例如,，1989年發(fā)現(xiàn)CFTR基因之后，我們已在此基礎上開展研究,，并研發(fā)出可用于90%囊性纖維化患者的安全,、有效的分子靶向藥物。但研發(fā)成功此類方法可能需要數(shù)十年時間,，而且不能推廣到確切分子原因尚且未知的數(shù)千種其他遺傳病,。直接針對基因的有效治療策略具有重要優(yōu)勢。經(jīng)過多年的起伏,，基因治療正取得一些巨大成功,，例如在脊髓性肌萎縮和血友病領域。這類研究的步伐在未來可能會大大加快,，而精準基因組編輯技術如今提供了新的治療途徑,。過去8年間，CRISPR（規(guī)律成簇的間隔短回文重復序列）-Cas9（CRISPR相關蛋白9）技術已成為研究和改變基因組的可及和適用工具,。CRISPR-Cas9可產(chǎn)生觸發(fā)位點特異性DNA修復的靶向DNA斷裂,，從而誘導基因組編輯。二代技術還可采用不需要修復DNA斷裂的核苷酸堿基編輯程序,，進而控制基因的轉錄輸出或改變基因組序列。隨著這些技術的不斷成熟,，高效,、準確改變細胞基因組的可能性日益增加。繼工程核酸酶之后,，CRISPR-Cas9工具使我們能夠高效敲除或編輯細胞或模式生物的幾乎任何基因,，因而加快了基因組研究的步伐?；贑RISPR-Cas9的多項臨床試驗正在進行中或預計將很快啟動,。盡管Cas9工程細胞尚未在較大規(guī)模上證明其有效性,，但早期試驗結果提示，此類細胞穩(wěn)定,，且不會在人體內引起急性不良反應,，盡管長期安全性尚待確定。目前的應用領域主要是單基因病,，我們可對適當?shù)募毎M行離體基因編輯,，例如鐮狀細胞性貧血患者的骨髓造血干細胞。目前正探索開發(fā)可將基因編輯器靶向遞送到體內適當組織的遞送系統(tǒng),。基因組技術的進展將繼續(xù)大力推動基礎科學向前發(fā)展,，而且其中有些是我們無法預見的。現(xiàn)在的受訓科研人員已經(jīng)無法想象,，在無法快速,、自由獲取大量基因組、轉錄組和染色質標記數(shù)據(jù)（而且我們正越來越多地獲取單細胞數(shù)據(jù)）的情況下,，當年的人類生物學研究是如何進行的,。此類數(shù)據(jù)集使我們有機會獲取通過復雜計算分析才能得到的生物學知識，所有生物學家都需要為此做好準備,。對人類遺傳變異及其生物學重要性的理解也將取得進展,，這將為國際常見病聯(lián)盟（International Common Disease Alliance）的醫(yī)學機制圖譜（Maps to Mechanisms to Medicine）愿景（https://www.o/）奠定基礎。我們通過寡核苷酸技術或基因編輯技術在體內靶向基因突變的能力不斷增強,，這應該可以使得許多孟德爾疾病得到治療,，甚至治愈。但我們仍然面臨許多不確定性,，并且并非所有重大問題都可以僅靠科學來解答,。例如，我們如何確保不同人群公平,、包容地獲得研究機會,，以及獲得基因組革命帶來的治療獲益？我們如何平衡科學進步和新出現(xiàn)的倫理問題,，例如可否將基因組編輯技術用于可遺傳的基因編輯,？我們如何在保護參與者隱私和尊重文化傳統(tǒng)的同時，保持曾推動基因組科學的數(shù)據(jù)共享精神,？這些問題凸顯為何在未來50年間,，美國國家醫(yī)學院將比以往任何時候都更有存在的必要。
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