帕金森病的主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，尤其是黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失最嚴(yán)重,，其他部位含色素的神經(jīng)元,，如藍(lán)斑、腦干的中縫核,、迷走神經(jīng)背核等也有較明顯的丟失,。

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元通過黑質(zhì)-紋狀體通路將多巴胺輸送到紋狀體，參與基底節(jié)的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié),。由于帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元顯著變性丟失（50%以上）,，黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性，紋狀體多巴胺遞質(zhì)水平顯著降低(70%以上）時(shí)則出現(xiàn)臨床癥狀,。多巴胺遞質(zhì)水平降低程度與患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),。

紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿（ACh)兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的功能相互拮抗，兩者之間的平衡對(duì)基底節(jié)運(yùn)動(dòng)功能起著重要調(diào)節(jié)作用,。帕金森病中紋狀體多巴胺水平顯著降低,，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn),。這種遞質(zhì)失衡與皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路活動(dòng)紊亂和肌張力增高,、動(dòng)作減少等運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生密切有關(guān)。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的多巴胺水平的顯著降低是智能減退,、情感障礙等髙級(jí)神經(jīng)活動(dòng)異常的生化基礎(chǔ),。多巴替代治療藥物和抗膽堿能藥物對(duì)帕金森病的治療原理正是基于糾正這種遞質(zhì)失衡。

下面主要說說多巴胺的主要合成代謝途徑,。

多巴胺的合成途徑 多巴胺合成的第一步是食物中的酪氨酸的吸收,，此種氨基酸在食物蛋白中的含量是豐富的。另外,食物中的苯丙氨酸既可以在肝臟中被苯丙氨酸羥化酶,、又可以在多巴胺神經(jīng)元內(nèi)被酪氨酸羥化酶（TH）轉(zhuǎn)變成酪氨酸,，血源中的酪氨酸被低親和力的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)至腦內(nèi)，隨后被低或高親和力的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)送至多巴胺神經(jīng)元內(nèi),。一旦酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi),，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的TH催化下,，便向左旋多巴轉(zhuǎn)變， 這一過程也是多巴胺合成過程中受限速酶TH調(diào)控限速的一步,。多巴胺合成的第三步是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的左旋多巴在芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)的作用下向多巴胺的轉(zhuǎn)變,。AADC可使左旋多巴高效脫羧，正常情況下此種氨基酸在腦內(nèi)的水平是低的,，而在新紋狀體黑質(zhì)的正常靶區(qū) AADC的含量是豐富的,。DA是上述酶反應(yīng)的主要終末產(chǎn) 物，其它一些微量胺產(chǎn)物的功能尚不清楚,。

多巴胺的儲(chǔ)存釋放及再吸收 在多巴胺能神經(jīng)元內(nèi),，神經(jīng)遞質(zhì)的運(yùn)輸是從細(xì)胞質(zhì)到儲(chǔ)存囊泡，在這里其濃度約達(dá)到0.1mol,，比細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的濃度高 10~1 000倍,，對(duì)利血平敏感的突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，VMAT2）與對(duì)可卡因敏感的位于多巴胺神經(jīng)元外膜的漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)體不同,。除了末梢區(qū)域以外,，樹突亦能合成和釋放多巴胺，在樹突內(nèi)多巴胺即可儲(chǔ)存在典型的囊泡又可儲(chǔ)存于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),。當(dāng)一個(gè)動(dòng)作電位到達(dá)時(shí),，膜蛋白構(gòu)造的變化允許鈣離子內(nèi)流，這是囊泡與胞膜融合的關(guān)鍵刺激,，通過細(xì)胞排粒作用囊泡將內(nèi)容物釋放入突觸,。多巴胺釋放的程度依賴于神經(jīng)元激活的頻率和模式，特別是突發(fā)的激活會(huì)導(dǎo)致多巴胺的大量釋放,。

多巴胺能末梢擁有多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)即吸收裝置,，是位于中樞多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，屬于Na+,、CI-依賴性膜轉(zhuǎn)運(yùn)體基因家族,，健康人在基底節(jié)和丘腦分布最多。DAT在終止遞質(zhì)的作用,、維持體內(nèi)遞質(zhì)平衡中起關(guān)鍵作用,，吸收滅活由髙親和力的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取完成，依賴濃度梯度曲線直接轉(zhuǎn)運(yùn)多巴胺,。正常情況下轉(zhuǎn)運(yùn)體使多巴胺循環(huán)利用,，釋放到突觸間隙，再把多巴胺由細(xì)胞外泵回到神經(jīng)末梢,，通過轉(zhuǎn)運(yùn)體可使局部多巴胺的濃度增加100~1 000倍,。在 MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能祌經(jīng)元損傷模型中，VMAT2把細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各種神經(jīng)毒性物質(zhì)如DA的代謝產(chǎn)物和MPP+轉(zhuǎn)入囊泡從而起到保護(hù)細(xì)胞的作用,，DAT和 VMAT2兩者相互配合調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)和囊泡中毒性物質(zhì)的濃度,。另外有證據(jù)表明,，膠質(zhì)細(xì)胞和非多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞亦吸收和代謝有限的多巴胺。

多巴胺突觸后受體 目前己知有6種形式的DA受體,，D1型受體分為兩個(gè)亞型：d1和d5,；D2型分為4個(gè)亞型:d2短、d2長(zhǎng),、d3和d4,。當(dāng)激活時(shí)D1受體亞型刺激腺苷酸環(huán)化酶活化，而D2受體亞型作用相反,。在某種行為表達(dá)和電生理及生物化學(xué)模型中D1及D2多巴胺能受體起協(xié)同作用,，但是這種相互作 用的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)尚不淸楚。紋狀體D1受體主要在紋狀體黑質(zhì)投射神經(jīng)元(直接通路),，而D2受體主要在紋狀體蒼白球神經(jīng)元(間接通路)（直接間接通路詳見一文搞清帕金森病基底節(jié)環(huán)路的改變）,。另外在D1和D2受體聯(lián)合激活的協(xié)同效應(yīng)及左旋多巴治療帕金森病效果中，起作用的因素是黑質(zhì)網(wǎng)狀部GABA神經(jīng)元末梢上D1受體的存在,，GABA神經(jīng)元引起黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元樹突DA的釋放,。