單克隆抗體藥物被譽為“生物導(dǎo)彈”,，是國際上公認的科技含量最高的生物藥品之一。

同時,，這也是全球最受歡迎的藥物之一,。這一領(lǐng)域誕生了多種重磅藥物，比如第一個治療腫瘤的嵌合抗體Rituxan,，大名鼎鼎的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物Adalimumab單抗,，2014年全球銷量NO.1 Avastin，以及百時美施貴寶和默沙東家的寶貝Opdivo和Keytruda,。

除了熱門的PD-1、PD-L1,，單克隆抗體家族還有一位冉冉升起的新星——雙特異抗體,。

雙特異性抗體是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞進行相互作用,，進而增強對腫瘤細胞的殺傷功能,。

與普通抗體相比，其效果可能達到普通單抗的100-1000倍,，劑量可降到原來的1/2000,。

全球首個獲批的雙特異性抗體藥物是Fresenius的Removab，被用于治療惡性腹水,。但個產(chǎn)品到目前為止并沒有取得FDA的批準,，僅僅是在歐盟委員會批準下在歐洲范圍內(nèi)銷售,。

唯一一個FDA批準的雙特異性抗體藥物則是安進的Blinatumomab，該藥物被批準用于治療費城染色體陰性（Ph-）復(fù)發(fā)性/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病,。

羅氏在2014年以4.89億收購了奧地利生物技術(shù)公司Dutalys,，獲得其此外，強生,、賽諾菲等制藥巨頭正在不斷加碼,。中泰證券2016年的一份報告中便指出，自2014年起,，羅氏,、強生、賽諾菲,、輝瑞等制藥巨頭在該領(lǐng)域的總投資額已接近40億美元,。

早在30多年前，雙特異性抗體的該你那就被設(shè)計出來了,，但知道幾年前才解決其中的一些技術(shù)挑戰(zhàn),，使得雙特異性抗體能夠進入到臨床。

技術(shù)難點

技術(shù)平臺則是關(guān)鍵,。羅氏曾花4.89億美元收購了奧地利的一家生物技術(shù)公司Dutalys,，目的就是獲得這家公司的雙特異性抗體平臺DutaMab，不從其自身CrossMab系統(tǒng)的缺陷,。

目前全球正在使用的技術(shù)平臺超過30個,，其中，MacroGenics公司的DART平臺被強生,、輝瑞,、施維雅、武田等多家制藥巨頭采用,。

目前擁有在研項目做多的公司——安進所使用的則收購了Micromet,，獲得其技術(shù)平臺BiTE的所有權(quán)。

國內(nèi)的技術(shù)平臺有4個,，包括鍵能隆的iTAB,、天演藥業(yè)的動態(tài)謹遵抗體技術(shù)DPL、友芝友的Ybody,、以及岸邁生物的FIT-lg,。其中，F(xiàn)IT-lg平臺也通過技術(shù)授權(quán)的方式被信達生物使用,。

值得一提的是,，岸邁生物創(chuàng)始人吳辰冰也是雅培DVD-IgG技術(shù)平臺的發(fā)明人。

 技術(shù)平臺及授權(quán)情況

臨床看點

截止到2017年9月，全球范圍內(nèi)共有68項正在進行的雙特異性抗體臨床試驗,，其中美國就有31個項目,。

這些項目中，幾乎所有的研究都處于臨床1期和2期,，并且大部分都處于招募或者已經(jīng)完成的狀態(tài),。目前已經(jīng)完成的項目共有25個，但公布結(jié)果的只有10個,。

其中,，安進、芭芭拉.安卡馬納司癌癥中心的在研項目最多,，各7個,；另外羅氏、MacroGenics各三個,；強生,、默克各有兩個在研項目；輝瑞和禮來也各有1個項目在臨床試驗中,。

無疑,，安進是雙特異抗體市場最大的玩家，羅氏的研發(fā)的在研項目不是最多,，但其旗下的ACE-910一度是最被外界認為最有希望的藥物分子,。

安進生物的一項臨床試驗正處于3期臨床試驗，旨在研究Blinatumomab在白血病和急性淋巴細胞疾病中的療效,，將通過與傳統(tǒng)的化療藥物對比,，驗證Blinatumomab的安全性和有效性。

目前,，該項目正處于招募中,，預(yù)計將在2022年完成。

Neovii的一項研究項目是2期和3期臨床合并進行,。

該項目旨在研究Catumaxomab (Removab)對EpCam陽性腫瘤（如胃癌,、結(jié)腸癌、乳腺癌等）的治療效果,。項目與2004年啟動,，2009年完成，但目前尚未公布實驗結(jié)果,。

這些全球巨頭之外,，MacroGenics同樣是雙抗領(lǐng)域的實力派,。

2014年12月,，強生為了獲得MacroGenics的雙特異抗體藥物全球授權(quán)，與MacroGenics達成了7億美元的授權(quán)協(xié)議（其中預(yù)付款1.25億美元,，階段性付款5.75億美元）,。

就在于強生達成協(xié)議的前幾周,，武田也與該生物技術(shù)公司簽署了價值5億美元的交易，獲得MacroGenics 臨床前試驗性抗體 MGD011,。

支付了 5000 萬美元授權(quán)費,，另將支付 7500 萬美元以每股 39 美元的價格收購 MacroGenics 的股份。

根據(jù)當(dāng)時的報道,，MacroGenics價股因這個消息飆升16%,。

這家公司憑借技術(shù)平臺和早期分子的授權(quán)，與幾乎所有布局雙特異性抗體的制藥巨頭都達成了授權(quán)合作,。

強生,、武田、輝瑞,、施維雅使用技術(shù)平臺均來自MacroGenics ,，默沙東在2015年與MacroGenics 達成了與Keytruda（默沙東的PD-L1抑制劑）聯(lián)合用藥協(xié)議。

國內(nèi)企業(yè)

中國目前在進行的臨床試驗只有一個,，是本康生物制藥與解放軍302醫(yī)院合作的基于靶向活化CIK細胞治療和雙特異性抗體治療對進展期肝癌的隨機,、對照臨床研究。

目前該研究正處于2期臨床試驗招募中,。

以上是從clinicaltrials.gov獲得的數(shù)據(jù),，即在美國登記注冊的實驗情況。動脈網(wǎng)又在中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上查找了雙特異性抗體相關(guān)信息,，目前尚未找到在國內(nèi)注冊的臨床試驗項目,。

國內(nèi)企業(yè)

據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)目前從事雙特異性抗體研發(fā)的企業(yè)共有15家,，其中包含兩家上市公司,。除了麗珠、恒瑞等上市公司,，以及康寧杰瑞,、信達、君實等深耕抗體領(lǐng)域的企業(yè)外,，一些年輕的創(chuàng)業(yè)公司也值得關(guān)注,。

友芝友

這些企業(yè)中，友芝友擁有的藥物品種最多,，一共有8個,，其中針對乳腺癌的HER2/CD3抗體已經(jīng)完成成藥性研究和中試工藝研發(fā)。

圖片來自友芝友官網(wǎng)

友芝友是一家專門從事生物醫(yī)藥自主創(chuàng)新研發(fā)的高科技企業(yè),。其母公司友芝友醫(yī)療與華中科技大學(xué)聯(lián)合組建了友芝友個體化醫(yī)學(xué)研究中心,，由我國遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)領(lǐng)軍人、個體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者、中國工程院院士周宏灝教授擔(dān)任負責(zé)人,。

公司副董事長周鵬飛是加拿大麥克馬斯特大學(xué)分子免疫學(xué)博士,，并在斯坦福醫(yī)學(xué)院腫瘤中心從事過博士后研究工作。

周鵬飛是國內(nèi)雙特異性抗體藥物研發(fā)的領(lǐng)軍人物,，擁有和曹國15年的免疫治療,、抗體藥物研發(fā)、以及團隊管理經(jīng)驗,，曾擔(dān)任中美冠科生物技術(shù)（Crown Bioscience Inc.）免疫學(xué)高級總監(jiān),，輝瑞-冠科亞洲腫瘤研發(fā)中心執(zhí)行總監(jiān)，深圳第二人民醫(yī)院外科主治醫(yī)師,。

另外,，公司副總裁易繼祖、抗體研發(fā)總監(jiān)張建東也都擁有10年以上的生物醫(yī)藥經(jīng)驗,，在國內(nèi)外頂級科研院校,、醫(yī)藥企業(yè)進行抗體研究和開發(fā)工作。

光從團隊上講,，友芝友是一個由院士領(lǐng)銜,，制藥巨頭研發(fā)高管參與的國際化背景團隊。無論是產(chǎn)品數(shù)量還是研發(fā)進度上,，友芝友都走在國內(nèi)雙特異性抗體研發(fā)的前列,。

公司于2016年5月完成了由磐霖資本(磐霖資本股權(quán)投資基金)領(lǐng)投的A輪融資，并與跟投方珅奧基醫(yī)藥達成全面合作意向,。

根據(jù)最新消息,，友芝友自主開發(fā)的“注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體” (項目編號“M802”)，已經(jīng)于2017年9月29日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒發(fā)的臨床試驗批件（批件號：2017L04744）,。

這是首例在我國進入臨床開發(fā)階段的自主創(chuàng)新雙特異性抗體,，對我國整個醫(yī)藥創(chuàng)新行業(yè)而言都具有里程碑意義。

本康生物

本康生物成立于2015年,，主要從事生物制藥和細胞治療創(chuàng)新工具和技術(shù)解決方案的開發(fā),。

公司技術(shù)團隊中不乏出自安進、拜耳這些巨頭公司的研發(fā)人才,，依托公司在蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域多年的研究經(jīng)驗,，公司儲備了大量有望改造和提升細胞治療技術(shù)的工具，涵蓋雙特異性抗體藥物開發(fā),、細胞培養(yǎng)方案及基于磁珠的細胞分離技術(shù)以及細胞檢測等諸多方面,。

目前一共有5個雙特異性抗體藥物，其中有三個正在展開臨床試驗,，除了一項是在美國申報以外,，其他兩項試驗尚未公布申報地點,。

天演藥業(yè)

天演藥業(yè)成立于2012年，致力于新一代抗體技術(shù)的開發(fā),。公司聯(lián)合創(chuàng)始人羅培志是在抗體開發(fā)和抗體工程方面有著豐富專業(yè)知識的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。

他曾合作創(chuàng)辦了Abmaxis,，這家公司于2006年被默沙東制藥公司（Merck）收購,，并購之后羅博士擔(dān)任默沙東制藥公司（Merck）的生物藥總監(jiān)兼抗體工程負責(zé)人。在這之前,，他曾在Xencor擔(dān)任首席科學(xué)家,。

此外，藥明康德董事長李革也是公司董事之一,。

天演藥業(yè)分別于2014年12月和2016年一月完成了兩輪融資,，其中A輪融資800萬美元、B輪融資2億人民幣,，投資方包括富達亞洲,、藥明康德。

復(fù)宏漢霖

在生物制藥領(lǐng)域,，復(fù)宏漢霖應(yīng)該算是“后起之秀”,。這家公司由復(fù)星醫(yī)藥與美國科學(xué)家團隊于2009年12月合資組建，公司主要致力于應(yīng)用前沿技術(shù)進行單克隆抗體生物類似藥,、生物改良藥以及創(chuàng)新單抗的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化,。

依托中美兩地的資源，復(fù)宏漢霖在短短幾年間就躋身國內(nèi)抗體研發(fā)企業(yè)前列,。復(fù)宏漢霖先后與美國Kolltan Pharmaceuticals,、Kite Pharma達成了相關(guān)授權(quán)合作。目前,，復(fù)宏漢霖有14個單抗藥物處于在研階段,，其中雙特異性抗體藥物兩個（HLX31、HLX32）,。

2016年,，公司完成了由華蓋資本領(lǐng)投的1900萬美元融資，企業(yè)估值已超過30億美元,。

岸邁生物

在我們盤點到的企業(yè)中,，岸邁生物是最年輕的一家，但其爆發(fā)力并不亞于老牌企業(yè),。

這家公司成立于2016年,，主要關(guān)注腫瘤領(lǐng)域的雙特異性抗體研發(fā)。公司創(chuàng)始人吳辰冰畢業(yè)于美國佐治亞大學(xué),，曾在雅培從事過10年抗體研發(fā)工作,，是雅培雙特異性抗體技術(shù)平臺DVD-lg的的發(fā)明人,。

岸邁生物的核心技術(shù)是雙特異性抗體研發(fā)平臺FIT-lg，這是一項獨特高效的開發(fā)雙特異性抗體產(chǎn)品的創(chuàng)新平臺技術(shù),。

基于這個平臺,，公司與信達生物達成了一項授權(quán)合作，協(xié)議將授予信達生物FIT-Ig中國市場使用權(quán),，而岸邁生物將獲得1.2億美元的回報,，以及產(chǎn)品上市后的銷售提成。

此外,，基于技術(shù)上的優(yōu)勢,，岸邁生物還相繼與Kymab、藥明康德達成合作開發(fā)協(xié)議,。

岸邁生物于2017年4月獲得了2500萬美元的A輪融資,，該輪融資由元禾原點領(lǐng)投，德誠資本,、本草資本及趨勢資本跟投,。

目前公司正全力將現(xiàn)有產(chǎn)品向臨床推進，預(yù)計第一個產(chǎn)品將于2018年進入臨床試驗階段,。

總結(jié)

沒有一個創(chuàng)新藥的人不關(guān)心抗體藥物,。在醫(yī)藥創(chuàng)新高歌猛進的今天，抗體更是不變的主題,。而雙特異性抗體作為創(chuàng)新性抗體的重要組成部分,，或許也將在未來醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域掀起一股潮流。

最后,，引用中泰證券報告中的一句話：“CAR-T療法興起的今天就是雙特異性抗體的明天,。”