【原】刷新認知,！誰說高齡,、PD-L1低表達的肺癌不能這么治,？

肺癌康復圈 2021-02-06

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“肺鱗癌免疫治療的療效如何？”

“相比年輕患者,，老年患者進行免疫治療的療效更差嗎,？”

“PD-L1低表達就不能獲益于腫瘤免疫治療嗎？”

這些問題,，科普君將逐一道來~

3月25日，由中華醫(yī)學會腫瘤學分會等多家國內權威機構組建成立的【中華肺癌學院】特邀上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授擔當會議主席,，攜手上海市胸科醫(yī)院的沈胤晨主任,、河南省腫瘤醫(yī)院的趙艷秋教授、江蘇省人民醫(yī)院的劉怡茜主任,、浙江省腫瘤醫(yī)院的余新民教授,、福建省腫瘤醫(yī)院的莊武教授、山東省腫瘤醫(yī)院的郭其森教授共同召開了一場別開生面的“澤安之道MDT圓桌會”,。

科普君認為,，其中有關肺鱗癌免疫治療相關問題的深入討論和講解非常實用！因此特地整理了會議內容,，希望能夠給覓友們一些參考借鑒~

肺鱗癌：

靶向治療的門雖關上,，免疫治療的窗已打開

肺鱗癌患者約占非小細胞肺癌（NSCLC）的15%~20%，患病人數(shù)并不算少,。

然而,，與NSCLC中占比更高的非鱗癌患者相比，肺鱗癌患者EGFR基因突變和ALK融合基因重排率低,，靶向藥物對肺鱗癌療效欠佳,。長期以來，肺鱗癌的治療手段局限在手術及放化療,，5年生存率僅有5%[1],。

直到免疫治療的出現(xiàn)，為肺鱗癌患者帶來了新的治愈希望,。KEYNOTE-407研究顯示,，相比單純化療，PD-1單抗與化療（紫杉醇+鉑類）聯(lián)合治療,，能夠顯著提高晚期肺鱗癌患者的總生存期OS（17.2個? vs 11.6個?）（HR=0.71）[2],。

基于此,，2018年美國FDA批準了免疫聯(lián)合化療方案一線治療晚期肺鱗癌。2019年我國CSCO（中國臨床腫瘤學會）指南將免疫聯(lián)合化療方案（IA類證據(jù)）作為無驅動基因,、肺鱗癌的一線治療寫入指南[3],。

截止目前，國內共上市了6款PD-1單抗藥物,，包括4款國產及2款進口藥物,，針對我國PD-1/PD-L1單抗治療肺鱗癌的研究已有相關數(shù)據(jù)發(fā)表，其中不乏讓人驚艷的數(shù)據(jù),。

“BGB-A317-206研究顯示,，替雷利珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇+鉑類）治療鱗癌的客觀緩解率（ORR）達到了80%，無進展生存期（PFS）有7.0個月,，這個數(shù)據(jù)是相當好的,。”趙艷秋教授高度評價免疫治療對肺鱗癌的療效,。據(jù)悉,，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗癌的III期研究已經得到了陽性結果，目前NDA已經受理替雷利珠單抗新適應癥的申報,。

專家表示,，替雷利珠單抗與其他5款PD-1單抗藥物不同，其Fc段進行了基因工程修飾,，使得替雷利珠單抗的療效可能好于其它PD-1單抗,。

為什么對Fc段進行基因工程修飾會使得療效更好呢？

沈胤晨主任這樣為我們解答：“經過基因工程改造后,，替雷利珠單抗避免了與巨噬細胞上的FcγR相結合,，從而消除了抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP效應），避免了ADCP效應導致的T細胞消耗,，從而影響腫瘤療效,。”

老年患者進行免疫治療的療效相比年輕患者更差嗎？

光說不練假把式~理論,、研究說了一堆,，怎么能不說說具體的案例呢？江蘇省人民醫(yī)院的劉怡茜主任就為我們帶來了兩個肺鱗癌免疫治療的經典案例~

病例一

■基本資料

男性,，74歲,，2017年11月出現(xiàn)咳嗽胸悶癥狀，2017年12月癥狀加重
胸部增強CT顯示左肺上葉占位,，大小約（80*51 mm）,，考慮左側肺癌；縱隔及左肺門多發(fā)腫大淋巴結,，較大者位于前縱隔（24*20mm）及主動脈旁（23×16mm）,考慮轉移
穿刺病理提示浸潤性低分化鱗狀細胞癌,，PD-L1≥50%

■診斷和分期

左上肺低分化鱗形細胞癌（cT4N3M0 IIIC期）
左肺門及縱隔多發(fā)淋巴結轉移

■診療經過及隨訪情況

（1）診療方案：入院后給予替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合治療,，每3周給藥一次；在第6周期開始替雷利珠單抗單藥維持治療,。

（2）患者轉歸：在持續(xù)2周期的治療后,，患者就接近PR（部分緩解）；在持續(xù)4周期后即達到PR,。在第14周期時出現(xiàn)ALT/AST（谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶）輕度升高,。根據(jù)指南的建議進行保肝治療后，肝功能異常狀態(tài)即得到改善,。

圖1：治療2周期后,，左上肺占位及縱膈淋巴結明顯縮小

■治療體會

（1）免疫相關不良反應重在監(jiān)測和診斷，需要對患者常見的不良反應嚴密監(jiān)控,。

（2）老年NSCLC患者使用抗PD-1/PD-L1治療,，療效是否差于年輕患者，目前還存在一些爭議,。

既往研究中,，入組的≥75歲患者人數(shù)較少，亞組分析顯示,，＜75歲的患者可從抗PD-1/PD-L1治療中獲益，≥75歲人群無獲益,。然而,，另一項匯總了10個臨床研究的META分析，納入更多的老年患者后,，結果顯示：年齡＜65歲的人群和年齡≥65歲的人群PD-/PD-1治療的OS獲益相當,。

目前來說，年齡＞70歲的患者來說,，沒有使用抗PD-1/PD-L1的禁忌,，但仍需要密切關注免疫相關不良反應。

PD-L1低表達就不能獲益于免疫治療嗎,？

介紹完第一個案例,，科普君自覺收獲不少。第一案例的患者是PD-L1高表達的患者,，自然能從免疫治療中獲益良多,，但PD-L1低表達的患者就不一定了吧。正這么想著的時候,，劉怡茜主任就拿出第二個案例,，狠狠打了科普君的臉(Ｔ▽Ｔ)

病例二

■基本資料

女性，62歲,，2018年12月CT提示左肺舌葉占位伴胸膜受累,，縱隔及雙側肺門多發(fā)淋巴結腫大,，考慮肺癌多發(fā)轉移
胸部增強CT顯示左肺舌葉占位( 53*44 mm)伴胸膜受累；縱隔及左側肺門淋巴結轉移可能(第4,，5,，11L組)；臨近肺組織異常高密度影考慮阻塞性炎癥,，右肺門腫大淋巴結(11R組)
穿刺病理提示鱗狀細胞癌,，PD-L1＜10%

■診斷和分期

左肺舌葉鱗癌（cT3N3M1b IV期）
雙側肺門、縱隔淋巴結轉移
胸膜轉移

■診療經過及隨訪情況

（1）診療方案：入院后給予替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合治療方案,，每3周給藥一次,。從第7周期開始替雷利珠單抗單藥維持治療。

（2）患者轉歸：治療2個周期之后就達到了PR（部分緩解）,；患者臨床癥狀明顯緩解,。

圖2：患者病灶逐漸減小，幾乎完全消失

■治療體會

這是一個PD-L1低表達的患者,，但相比上一個案例中的PD-L1高表達患者,，腫瘤退縮卻更為顯著，治療過程中也沒有免疫相關不良反應發(fā)生,。僅2周期的治療,，就達到了PR（部分緩解）。

這就引出了一個老生常談的問題：PD-L1表達能不能指導肺癌的一線治療,？

在臨床實際中,，免疫治療療效在不同病理類型、不同人種間存在較大差異,。然而,，根據(jù)一項大型真實世界研究（EXPRESS研究）的結果顯示，PD-L1表達水平的高低分布與標本來源（原發(fā)/轉移灶）,、病理類型（鱗癌/非鱗癌）以及人種并無關聯(lián),。

此外，KEYNOTE-407研究中,，PD-L1＜1%,、1%≤PD-L1＜49%、PD-L1≥50%的三組鱗癌患者并沒有表現(xiàn)出總生存期（OS）的顯著差異,，也顯示出,，PD-L1表達水平在鱗癌患者中或許和療效相關性不大。

由以上可見PD-L1表達水平并不是一個完美的預測PD-1/PD-L1治療療效的標志物,。目前來說,，一線治療時對PD-L1表達水平進行檢測仍非常必要，但不應該因此低估免疫治療和化療聯(lián)合時可能發(fā)揮的作用,。

“兩個病例中,，我們看到,，替雷利珠單抗聯(lián)合化療，無論是治療PD-L1高表達的患者,，還是PD-L1低表達的患者,，都取得了非常不錯的效果。用藥早期即取得PR,，且效果持久穩(wěn)定,。”上海市胸科醫(yī)院的韓寶惠教授對兩個病例的診療結果予以肯定,。“過去,，肺鱗癌非常缺乏有效的治療手段，替雷利珠單抗在肺鱗癌中表現(xiàn)出了不俗的療效,?！?/strong>

看了兩個精彩的案例，相信大家對肺鱗癌的免疫治療有了更清晰的認識,。你是否感到意猶未盡,？掃描下方的二維碼，觀看更多專家精彩內容,，你也可以分享自己的案例哦~

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責任編輯：覓健科普君

參考文獻：

[1]. 郭帥,馬銳.晚期肺鱗癌靶向及免疫治療進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2019,27(18):3333-3337.

[2].KEYNOTE-407

[3].周彩存,王潔,等.中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019年版）[J].中國肺癌雜志,2020,23(02):65-76.

[4].中國臨床腫瘤協(xié)會.原發(fā)性肺癌診療指南（2019版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2019.