腫瘤驅動基因的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的問世使腫瘤治療邁入精準靶向治療時代。肺癌的靶向治療在腫瘤領域猶如一面旗幟,，不僅廣泛應用于非小細胞肺癌治療,，還引領了靶向治療的發(fā)展方向。

目前,，隨著新驅動基因的發(fā)現(xiàn)以及靶向治療藥物研發(fā)的快速發(fā)展,，針對不同靶點的靶向藥物也越來越多，罕見靶點逐漸被攻克,，肺癌的治療格局不斷被打破,。期間，中國聲音越來越響亮地回響在世界舞臺,，中國醫(yī)學研究也更加堅實地屹立在世界科學之林,。

近日，本報記者專訪了中南大學湘雅醫(yī)院肺癌診療中心主任胡成平教授,。她表示,，就肺癌患者群體而言，罕見靶點患者只占一小部分,，但對患者個體而言,，卻是100%的不幸。因此,，不應放棄針對罕見靶點的研究，應給予罕見靶點突變更多關注,。

罕見突變研究熱潮來襲

肺癌患者中,，有一部分人是幸運的，例如EGFR和ALK基因突變患者,，因為針對他們的靶向藥物已經(jīng)迭代至四代用藥,；而有一部分人則遭遇雙重不幸，例如NTRK,、MET基因異?；颊撸驗樗麄兊幕蚋淖儼悬c罕見,，缺乏有效的打擊策略,。人們常稱后者為肺癌“罕見患者”。

“經(jīng)過十幾年的學習,，我們對EGFR和ALK靶點有了一定了解,，但對一些罕見靶點仍需更加深入的學習,。”胡成平說,。

如同胡成平所言,，在針對EGFR和ALK基因突變研究熱潮后，罕見靶點研究逐漸成為新寵,。

這也不難理解,，因為靶向治療帶來的變化是巨大的，而且非小細胞肺癌中,，發(fā)現(xiàn)的驅動基因的數(shù)量顯著增加,，大約有2/3肺癌存在明確的驅動基因突變，[1]如果都接受對應的精準靶向治療,，將徹底改變原來肺癌治療的被動局面,。

通過各學術組織/機構專門組建罕見靶點學院與罕見突變協(xié)作組可以預見，在未來一段時間內(nèi),，肺癌靶向藥物研發(fā)也將集中在罕見靶點,，為渴望更久生存、更好生活質(zhì)量的患者帶來更多希望,。

罕見基因突變機制不同

據(jù)胡成平介紹,，除了原發(fā)性罕見靶點突變，一代,、二代EGFR-TKI靶向藥物治療后也會引發(fā)繼發(fā)性的罕見基因異常,。

眾所周知，耐藥是靶向治療必須面臨的挑戰(zhàn),，絕大多數(shù)患者在接受EGFR-TKI靶向治療10-14個月左右會出現(xiàn)耐藥,。[2]在針對耐藥機制的研究中，專家們發(fā)現(xiàn),，某些罕見基因異常不僅可能引發(fā)原發(fā)性肺癌,，也是導致抗肺癌藥物耐藥的主要原因，即繼發(fā)性的罕見基因異常,。

KRAS和BRAF為重要的EGFR信號通路的下游分子,，其突變與EGFR-TKI原發(fā)耐藥有明顯關系；[3]HER2擴增對EGFR-TKI耐藥患者也具有重要意義;[4]MET異常則是另一個較為常見的繼發(fā)性基因改變,。

MET基因異常主要有3種：MET 14號外顯子跳躍突變,、MET擴增和MET過表達。[5]胡成平介紹,，MET14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率為3%左右,，但在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率高達31.8%。MET原發(fā)性擴增在肺腺癌中的發(fā)生率為1%-5%,；在一代/二代,、三代EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥后,，約5%-21%的患者會出現(xiàn)MET擴增，繼發(fā)性MET擴增是EGFR-TKI耐藥的重要因素,。

“這些罕見靶點雖然少見,，但我國人口基數(shù)大、肺癌高發(fā),，患病人群也不小,，應該給予足夠的關注?！焙善秸f,，在肺癌治療中，罕見靶點異常的地位正逐漸顯現(xiàn),。

本土創(chuàng)新原研靶向藥閃亮國際舞臺

隨著越來越多研究者深耕非小細胞肺癌靶向治療領域,，罕見靶點如BRAF、NTRK,、MET,、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等靶向治療新突破越來越多,，[6-10]為患者帶來了更多的治療選擇,。

在一眾靶點各顯千秋的2020年，BRAF與MET 14號外顯子跳躍突變尤為突出,。針對BRAF V600E突變的非小細胞肺癌,，NCCN指南推薦了靶向治療聯(lián)合用藥方案。

針對MET 14號外顯子跳躍突變的研究更是大豐收,，多個靶向藥相繼亮相,，引發(fā)高度關注。

胡成平透露,，不久的將來,，在MET 14號外顯子跳躍突變的相關研究中，將有更多令人驚喜的治療數(shù)據(jù)公布,。“期待能夠早日取得成果,，填補國內(nèi)MET-TKI的空白,。”胡成平說,。

文：健康報記者 王天鵝

參考資料

1.Kris MG,，et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

2. 劉路. 非小細胞肺癌患者對EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制及后續(xù)治療策略研究進展[D]. 蚌埠醫(yī)學院.

3. 傅松維, 竺王玉, 何劍營,等. 舟山地區(qū)原發(fā)性肺腺癌EGFR、KRAS,、BRAF基因突變及其臨床特征探討[J]. 中華檢驗醫(yī)學雜志, 2014, 37(012):939-941.

4.張坤綜述, 王紅審校. HER2在NSCLC中的作用[J]. 中國肺癌雜志, 2015, 000(010):644-651.

5. 石岳泉, 楊向紅. 非小細胞肺癌的驅動基因及其臨床意義[J]. 中國肺癌雜志, 2014, 000(006):481-486.

6. Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294.

7. Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

8.Lu S, et al. 2020 ASCO Abstract 9519.

9.Subbiah V, et al. 2020 ASCO Abstract 9516.

10.Piotrowska Z, et al. 2020 ASCO Abstract 9513.