非小細(xì)胞肺癌除了常見(jiàn)的EGFR19,、21突變、ALK融合外,，還有很多罕見(jiàn)的基因異常,，雖然具體某個(gè)罕見(jiàn)基因的患者數(shù)量很少，但不同罕見(jiàn)基因患者匯集起來(lái)數(shù)量就不少了,。對(duì)于這些數(shù)量不少的患者的治療,，近年已經(jīng)有很大的進(jìn)步，很多靶向藥已經(jīng)進(jìn)入臨床或獲批上市,，但是化療依然非常重要,，因?yàn)榘邢蛩帟?huì)耐藥,，而且不少罕見(jiàn)基因依然缺乏靶向藥物。那么罕見(jiàn)基因患者接受化療的療效如何呢,？會(huì)比一般的非小細(xì)胞肺癌差嗎？

目前非小細(xì)胞肺癌的罕見(jiàn)基因異常主要包括各種罕見(jiàn)EGFR突變,、ROS1融合,、RET融合,、BRAF突變,、MET異常,、HER2異常以及NTRK融合,，不同基因異常的化療療效各有不同。

圖一 不同罕見(jiàn)基因異常化療療效匯總

罕見(jiàn)EGFR突變

罕見(jiàn)EGFR突變非常龐雜,，基本上除19del和L858R這兩個(gè)經(jīng)典原發(fā)EGFR突變外都算罕見(jiàn)EGFR突變,，主要包括E709X ,、G719X,、S768I,、L861Q以及20ins,。既往的研究主要是比較靶向治療和化療治療這些罕見(jiàn)EGFR突變的療效，然而研究結(jié)果矛盾,，主要是因?yàn)椴煌珽GFR突變對(duì)靶向藥的反應(yīng)不一,，而不同研究中不同突變的比例并不一致,，但作為對(duì)照的化療組療效與一般非小細(xì)胞肺癌的歷史數(shù)據(jù)差異不大,。

Brindel A等人的回顧性研究納入95例罕見(jiàn)EGFR突變患者,，其中15%為 E709X 、35% 為G719X,、9%為S768I ,、18% 為 A767_V769dup突變（屬于20ins）,，此外23%為L(zhǎng)861Q突變。研究結(jié)果顯示,，罕見(jiàn)EGFR突變患者接受一線化療的中位總生存期（OS）為27.7個(gè)月，相比一線靶向治療的中位OS 16.9個(gè)月顯著延長(zhǎng),。

Haixia Li等人的回顧性研究比較了一代EGFR靶向藥和含鉑化療一線治療中國(guó)罕見(jiàn)EGFR突變患者的療效。研究結(jié)果顯示一代靶向藥和含鉑化療一線治療罕見(jiàn)EGFR突變的客觀緩解率（ORR 33% vs 27.1% P?=?0.499）和疾病控制率（DCR 76.5% vs 87.5%, P?=?0.194）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。一代靶向藥的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于含鉑化療（中位 PFS, 7.2 vs 4.9?月, HR?=?0.604; P?=?0.0088）,，但一代靶向藥的中位總生存期顯著短于含鉑化療（中位OS, 14.3 vs 20.7月, HR?=?1.759; P?=?0.0336）。

J. Chantharasamee等人的回顧性研究納入28例罕見(jiàn)EGFR突變患者,，其中6例為單一20ins，5例L861Q,，4例G719X,，其余13例患者為EGFR復(fù)合突變,。大部分患者都接受了一代靶向藥治療,，29%的患者僅接受化療,，所有20ins患者都僅接受了化療,。

接受一線含鉑化療患者的中位PFS為6.5個(gè)月，而一線靶向治療的中位PFS為7.8個(gè)月,。化療組患者的中位OS為15.9個(gè)月，而靶向組患者的中位OS為23.6個(gè)月,。該項(xiàng)研究納入很多經(jīng)典突變復(fù)合罕見(jiàn)突變的病例，因此靶向治療獲益更大,，但純化療組患者的中位OS與歷史數(shù)據(jù)差異不大,。

楊廣健等與肺騰合作的真實(shí)世界研究則專注中國(guó)20ins患者,，研究結(jié)果顯示化療組患者的一線治療中位PFS為6.5個(gè)月,，相比靶向組的2.9個(gè)月顯著延長(zhǎng),。二線治療方面化療組的中位PFS為4個(gè)月,，相比靶向治療組的2個(gè)月也有延長(zhǎng)趨勢(shì)。

化療組中,，聯(lián)合貝伐珠單抗的患者的中位PFS為7.5個(gè)月,，相比無(wú)貝伐珠單抗的5.6個(gè)月也有延長(zhǎng)趨勢(shì),。

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ROS1融合

ROS1融合與ALK融合相似,，對(duì)培美曲塞化療反應(yīng)良好,，Sehhoon Park等人的回顧性研究納入103例ROS1融合患者,。其中90例接受含培美曲塞化療,，ORR為53.3%，中位PFS為8個(gè)月,。50例接受ROS1靶向治療,，ORR為70.7%，中位PFS為12.7個(gè)月,。腦轉(zhuǎn)移更多發(fā)生于靶向治療期間（靶向治療15.5%,，培美曲塞化療6.7%）,，提示克唑替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防控制可能較弱。

RET融合

RET融合似乎對(duì)鉑類和培美曲塞化療反應(yīng)較好,。Gautschi等人的事后分析顯示,，108例RET融合患者接受一線化療，ORR為52%,，中位PFS為6.6個(gè)月,，中位OS為23.6個(gè)月。這108例患者中有54例為接受含鉑雙藥化療,。

Tianle Shen等人的回顧性研究則顯示中國(guó)RET融合患者接受培美曲塞化療療效可能較好,，研究納入62例患者,，培美曲塞化療的中位PFS相比其他化療藥顯著延長(zhǎng)（9.2 vs. 5.2 月; P = .007),，培美曲塞化療的中位OS相比其他化療藥也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（35.2 vs.22.6 月 ; P = .052）,。不同的RET融合類型化療療效無(wú)差異,。

Drilon等人的回顧性研究納入18例RET融合患者,，接受培美曲塞化療（單藥或聯(lián)合）的ORR達(dá)45%,，中位PFS達(dá)19個(gè)月，與ALK融合或ROS1融合患者療效無(wú)明顯差異,，較KARS突變患者有明顯改善,。

BRAF突變

BRAF突變與化療的療效無(wú)關(guān)，Xi Ding等人的回顧性納入28例中國(guó)BRAF突變患者,，這些患者接受一線化療的ORR和中位PFS與EGFR突變患者（5.6 vs. 5.8 月; P = 0.277）和KARS突變患者（5.6 vs. 4.7 月; P = 0.741）相比無(wú)明顯差異,。BRAF V600E突變的中位PFS較非V600E突變的稍短（5.2 vs. 6.4月; P = 0.561）,，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

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MET基因擴(kuò)增

原發(fā)MET基因擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良相關(guān),。FISH檢測(cè)是MET基因擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)，但擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí),。目前的做法是按照MET/CEP7（7號(hào)染色體）比值，分為陰性（<1.8）,、低水平擴(kuò)增（≥1.8,，＜2.2）,、中等水平擴(kuò)增（＞2.2，＜5）和高水平擴(kuò)增（≥5）,。盡管不同研究MET基因擴(kuò)增取值不一，不過(guò)多數(shù)研究認(rèn)為原發(fā)MET基因擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌患者生存期縮短相關(guān),。而Wei Yin等的回顧性研究顯示EGFR靶向治療耐藥后繼發(fā)的MET基因擴(kuò)增與患者生存期無(wú)關(guān),，即無(wú)論是否存在繼發(fā)MET基因擴(kuò)增,，患者的中位OS無(wú)差異,。

原發(fā)MET基因擴(kuò)增患者的化療療效并無(wú)專門研究。Zhengbo Song等的多中心回顧性研究,，納入47例2014-2016年期間確診的原發(fā)MET擴(kuò)增（MET/CEP7≥1.8）的中國(guó)患者,，接受克唑替尼治療的中位OS為31個(gè)月,，而未接受克唑替尼治療的患者中位OS為13.7個(gè)月,，似乎較東亞人群化療的OS歷史數(shù)據(jù)短,。

一項(xiàng)Tepotinib 吉非替尼對(duì)比化療治療一代EGFR靶向藥耐藥且MET陽(yáng)性患者的前瞻性研究的亞組分析，納入19例繼發(fā)MET擴(kuò)增（基因拷貝數(shù)≥5和或MET/CEP7 ≥2）患者,，其中Tepotinib 吉非替尼組12例，化療組7例。結(jié)果Tepotinib 吉非替尼組的中位PFS和ORR均顯著優(yōu)于化療組,，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS為19.8 vs 5.5 月,，ORR為75.0% vs 42.9%,，化療組數(shù)據(jù)相比化療歷史數(shù)據(jù)似乎未見(jiàn)明顯差異,。

MET 14外顯子跳躍突變

MET 14外顯子跳躍突變與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良相關(guān)，化療療效較差,。JOON YOUNG HUR等人的回顧性研究納入20例韓國(guó)MET 14外顯子跳躍突變患者,，這些患者一線化療的中位PFS為4個(gè)月，中位OS為9.5個(gè)月,，12例接受培美曲塞化療療的患者,，其ORR為33.3%。

c-Met蛋白過(guò)表達(dá)

c-Met蛋白過(guò)表達(dá)對(duì)化療療效無(wú)影響,。Henning Reis等人的回顧性研究納入102例c-Met免疫組化（IHC）3 或高評(píng)分患者,，結(jié)果c-Met過(guò)表達(dá)對(duì)化療療效無(wú)影響，不利于EGFR靶向治療,，而有利于免疫治療,，但其中2例MET 14外顯子跳躍突變患者免疫治療無(wú)效。

MET基因異常（擴(kuò)增或突變）常導(dǎo)致c-Met蛋白過(guò)表達(dá),，但c-Met蛋白過(guò)表達(dá)不一定是由MET基因異常引起,。Joanna H. Tong等人的研究顯示33.5%未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者存在c-Met蛋白過(guò)表達(dá)，但僅16.1%為MET基因異常,。

HER2基因擴(kuò)增

HER2基因擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后無(wú)關(guān),。FISH檢測(cè)是HER2基因擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)，但擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí),，通常以HER2/CEP17（17號(hào)染色體）比值≥2為HER2基因擴(kuò)增,。Lingxiang Liu等人的薈萃研究納入1966-2010年期間HER2陽(yáng)性肺癌的研究，其亞組分析顯示,，以FISH確診HER2基因擴(kuò)增的總體非小細(xì)胞肺癌和III期/IV期非小細(xì)胞肺癌中,，OS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)HR 分別為1.14 (95% CI: 0.72–1.83) 和 0.89 (95% CI: 0.63–1.27)，與一般非小細(xì)胞肺癌無(wú)差異?？紤]到研究的年代,，治療手段以化療為主，因此推測(cè)HER2基因擴(kuò)增不影響化療的療效,。

HER2突變

HER2突變主要為外顯子20插入突變,，對(duì)化療的反應(yīng)不同的研究結(jié)果不一：HER2突變?cè)跉W洲人群中似乎不影響化療療效，但在中國(guó)人群中HER2突變接受培美曲塞化療的療效在不同研究中好壞不一,，可能與不同突變亞型對(duì)化療的反應(yīng)存在差異相關(guān),，也可能是因?yàn)檠芯繕颖玖枯^小。

EUHER2是目前樣本量最大的HER2突變回顧性研究,，在歐洲多國(guó)38個(gè)中心納入101例HER2突變患者,，全部為HER2外顯子20插入突變。

93例接受了非靶向HER2的一線治療,，其中71例為含鉑雙藥化療,，54例為培美曲塞聯(lián)合鉑類，16例為含鉑雙藥聯(lián)合貝伐珠單抗,，2例單藥化療,，2例厄洛替尼。一線治療的ORR為43.5%,，中位PFS為6個(gè)月,，中位OS達(dá)24個(gè)月。

52例患者接受了非靶向HER2的二線治療,，多數(shù)為單藥治療,，包括15例厄洛替尼、9例多西他賽,、7例培美曲塞,，另有5例含鉑雙藥化療，3例含鉑雙藥聯(lián)合貝伐珠單抗,。二線治療的ORR為36%,，中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS達(dá)19.4個(gè)月,。

圖二 EUHER2研究不同治療方案治療HER2突變的療效

許飛,、楊廣建等與肺騰助手合作的真實(shí)世界研究，納入75例中國(guó)原發(fā)HER2突變患者,，其中65例為20外顯子插入突變,，常見(jiàn)插入突變亞型為A775_G776insYVMA，G776delinsVC和V777_G778insGSP,。

研究結(jié)果顯示化療比HER2-TKI療效更好（中位PFS：一線治療分別為5.5個(gè)月和3.7個(gè)月,，二線治療為4.2個(gè)月和2.0個(gè)月,，P值分別為0.001和0.031）。對(duì)于最常見(jiàn)的亞型,，YVMA插入突變,，化療相比HER-TKI優(yōu)勢(shì)更為顯著，一線治療中位PFS：6.0 vs. 2.6,月,，P = 0.008,，二線治療中位PFS：4.2 vs.2.6,月P <0.001。研究中一線化療方案主要為培美曲塞 鉑類 /-貝伐珠單抗,。靶向治療則包括阿法替尼,、二代EGFR靶向藥、吡咯替尼,、波齊替尼和曲妥珠單抗,。

研究還發(fā)現(xiàn)不論是先用TKI后用化療還是先用化療后用TKI，兩種用藥順序的PFS總和（PFS1 PFS2）無(wú)明顯差異,，但兩線治療全部為化療的患者，PFS1 PFS2更長(zhǎng),。

Jiebai Zhou等人的回顧性研究納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院確診的44例HER2突變患者,，38例為外顯子20插入突變，6例為其他點(diǎn)突變,。p.771insAYVM為最常見(jiàn)的插入突變亞型（9例）,。

對(duì)于外顯子20插入突變的患者，一線化療的中位PFS較HER2-TKI有延長(zhǎng)趨勢(shì)（5.9vs .4.6,月,，p ?= 0.78）,，但一線HER2-TKI的中位OS較一線化療有延長(zhǎng)趨勢(shì)（10.8 vs.9.8, 月，p ?= 0.40）,。接受培美曲塞為基礎(chǔ)的一線化療的患者中位PFS顯著優(yōu)于一線靶向治療（TKI和曲妥珠單抗）,，中位PFS分別為5.8和2.1個(gè)月（p ?= 0.08）。

圖三 不同治療方案一線治療HER2 外顯子20插入突變的緩解率

p.771insAYVM突變亞型的患者接受一線化療時(shí)的中位PFS為3.6個(gè)月,，明顯短于其他突變亞型的患者（7.1個(gè)月,，p ?= 0.02）。當(dāng)接受HER2- TKI治療時(shí),，p.771insAYVM突變亞型的中位PFS較其他突變亞型有縮短趨勢(shì),，（2.6 vs.4.4,月，p ?= 0.24）,。

Yan Wang等人的回顧性研究比較了以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方治療HER2突變,、EGFR突變、KRAS突變以及ALK/ROS1融合的療效差異,。

研究納入29例上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海肺科醫(yī)院確診的HER2突變患者,，最常見(jiàn)突變亞型為A775_G776insYVMA,。研究結(jié)果顯示HER2突變患者接受含培美曲塞的化療的ORR和DCR與其他驅(qū)動(dòng)基因無(wú)明顯差異，HER2突變的中位PFS與 KRAS突變相似,，與EGFR突變相比有縮短趨勢(shì),，而明顯短于ALK/ROS1融合。A775_G776insYVMA突變亞型的中位PFS短于其他突變亞型,，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。

圖四 不同驅(qū)動(dòng)基因接受培美曲塞為基礎(chǔ)的化療的緩解率

圖五 a為不同驅(qū)動(dòng)基因接受含培美曲塞的化療的PFS曲線，b為不同HER2突變亞型接受含培美曲塞的化療的PFS曲線

HER2蛋白過(guò)表達(dá)

HER2蛋白過(guò)表達(dá)通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè),，一般IHC 2 或3 代表過(guò)表達(dá),。HER2蛋白過(guò)表達(dá)與肺腺癌預(yù)后不良相關(guān)。

Lingxiang Liu等人的薈萃研究納入1966-2010年期間HER2陽(yáng)性肺癌的研究,，其亞組分析顯示,，以IHC確診的HER2蛋白過(guò)表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者中，非亞裔,、亞裔,、腺癌、I期疾病和I-II期疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,，OS相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)HR分別為1.51 (95% CI: 1.18–1.95),、1.41 (95% CI: 1.03–1.94),、1.95 (95% CI: 1.56–2.43),、 1.57 (95% CI: 1.30–1.90)和 1.39 (95% CI: 1.19–1.63),。而HER2蛋白過(guò)表達(dá)與肺鱗癌死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，OS的HR 為 0.87 (95% CI: 0.61–1.25),。

考慮到研究的年代,，治療手段以化療為主，因此推測(cè)HER2蛋白過(guò)表達(dá)的化療療效不佳,。

NTRK融合

NTRK融合是罕見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因異常,，對(duì)其預(yù)后的研究很少，小樣本的回顧性研究提示NTRK融合似乎對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有不良影響,。

Anna F. Farago等人的回顧性研究,，納入11例NTRK融合患者，其中8例患者在治療過(guò)程中至少接受過(guò)一種TRK-TKI治療,，10例患者接受過(guò)含鉑雙藥化療,，1例患者無(wú)治療。10例轉(zhuǎn)移性疾病患者自確診轉(zhuǎn)移性疾病起計(jì)算的中位OS達(dá)40.8個(gè)月,，似乎總體預(yù)后良好,，由于多數(shù)轉(zhuǎn)移性疾病患者均接受過(guò)靶向治療，因此很難判斷預(yù)后良好是歸因于化療還是靶向藥,。

有3例患者確診肺癌時(shí)為早期疾病,，4號(hào)患者確診時(shí)為IIB期,，根治手術(shù)后接受培美曲塞 順鉑輔助化療，自確診起隨訪30個(gè)月時(shí)仍處于無(wú)復(fù)發(fā)狀態(tài),。6號(hào)患者確診時(shí)為IIA期,，根治手術(shù)后接受培美曲塞 順鉑輔助化療，自確診起隨訪24.5個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā),。10患者確診時(shí)為IIIB期,，接受了放化療，確診后10個(gè)月發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病,。雖然樣本量很少,，但早期NTRK患者預(yù)后似乎與一般非小細(xì)胞肺癌無(wú)差異。

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罕見(jiàn)基因異常需要更多研究

單個(gè)罕見(jiàn)基因異?；颊邤?shù)量少，因此多數(shù)研究樣本量較少,，也缺乏對(duì)照組,，研究結(jié)論經(jīng)常矛盾，因此我們需要更多罕見(jiàn)基因異?；颊邊⑴c到研究中來(lái),，為罕見(jiàn)基因異常的治療和新藥研發(fā)提供更多的數(shù)據(jù)，以便為患者找到最適合的治療路徑,。如果您是罕見(jiàn)基因異常患者歡迎加入我們罕見(jiàn)基因研究小組,。

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