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微生物群（組）是共享我們機(jī)體空間的共生和病原微生物的生態(tài)群落。這些微生物包括原蟲(chóng),、真菌,、細(xì)菌和病毒，并形成器官特異性微生物群落,。 微生物群的大小和組成因人的身體部位而異,，受宿主和環(huán)境因素的影響,，并可能導(dǎo)致疾病和人體對(duì)其的反應(yīng)。根據(jù)目前的估計(jì),，微生物細(xì)胞的數(shù)量等同于宿主細(xì)胞的數(shù)量,，總微生物群的重量為0.2kg。大量高度多樣化的微生物定植在人類有機(jī)組織中,。微生物存在于所有粘膜中,，并參與各種生理過(guò)程,。最近的研究表明，微生物組的特定組成與多種疾病之間存在相關(guān)性,，包括自身免疫性疾病,，肥胖癥甚至精神疾病 。傳統(tǒng)認(rèn)為人類微生物組對(duì)腸道,、皮膚和粘膜的影響最大,。對(duì)肺微生物組的研究不多，因?yàn)殚L(zhǎng)期以來(lái)由于肺特異性微生物培養(yǎng)的困難，而認(rèn)為肺處于“無(wú)菌狀態(tài)” ,。隨著無(wú)需微生物培養(yǎng)的研究方法研發(fā),，許多研究表明,，有一個(gè)獨(dú)特的微生物群落定植在肺部 。 對(duì)細(xì)菌16S RNA的PCR篩選顯示,，肺和下呼吸道的定植細(xì)菌數(shù)量少于上呼吸道,。然而,，肺粘膜有其自身的定植微生物組,。 定義健康肺部微生物群的三個(gè)關(guān)鍵因素是：微生物從上呼吸道向下遷移，人類有機(jī)體對(duì)微生物的處置能力以及局部生長(zhǎng)條件,。 肺微生物群是一個(gè)相對(duì)較新的研究領(lǐng)域，仍有待研究,。各個(gè)研究小組最近給出的通量測(cè)序數(shù)據(jù)分析顯示,，肺微生物組在其種系發(fā)育上呈多樣性 ,。根據(jù)幾項(xiàng)研究，構(gòu)成肺微生物群的兩個(gè)主要門(mén)-擬桿菌門(mén)和硬壁菌門(mén),。 一些菌屬,，例如普雷沃氏菌和韋永氏菌在健康肺中占主導(dǎo)地位,。此外,，下呼吸系統(tǒng)主要菌屬為假單胞菌屬,，鏈球菌屬,，梭菌屬，巨球藻和鞘氨醇單胞菌屬等,。 微生物與各種炎癥性肺疾病之間的關(guān)系是一個(gè)公認(rèn)的問(wèn)題。結(jié)核病仍然是由結(jié)核分枝桿菌引起的最重要的疾病之一,，是全球傳染病死亡的主要原因,。 結(jié)核病如此高的負(fù)擔(dān)原因之一是結(jié)核分枝桿菌（MT）的廣泛耐藥性，這是由其細(xì)胞的特定組成部分所決定,，其特定組成包含分枝菌酸和獨(dú)特的糖肽脂質(zhì)-分枝桿菌糖脂,。 分枝桿菌糖脂可防止MT細(xì)胞被巨噬細(xì)胞清除,。即使在吞噬作用之后，MT細(xì)胞仍能夠在巨噬細(xì)胞內(nèi)顆粒中繼續(xù)行使其重要功能,。此外,，MT具有開(kāi)發(fā)L型的能力，這些L型的毒性低得多,，并經(jīng)常導(dǎo)致無(wú)癥狀疾病。MT引起與吞噬細(xì)胞增殖有關(guān)的肺組織慢性炎癥,，導(dǎo)致纖維化發(fā)展,。纖維化可由于任何類型的炎癥而發(fā)生,，而與是否由感染引起無(wú)關(guān)。許多組織學(xué)研究表明,，肺癌與MT促進(jìn)的纖維化之間存在相關(guān)性。以下細(xì)菌也與慢性肺部炎癥有關(guān),，盡管發(fā)生頻率較低：流感嗜血桿菌,，卡他莫拉菌，肺炎鏈球菌,，副流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌,。這些微生物群物種的持續(xù)存在將疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆『吐匝装Y,。在炎癥期間，由于免疫系統(tǒng)的活性,，肺的微生物群落變得不穩(wěn)定，并且其種類組成經(jīng)常變化,。炎癥期間將導(dǎo)致細(xì)胞裂解產(chǎn)物泄漏到微環(huán)境中,，從而增加蛋白質(zhì),，脂多糖（LPS）和肽聚糖的濃度,。病原細(xì)菌（如流感嗜血桿菌）通常會(huì)產(chǎn)生脂多糖（LPS）,，而脂多糖會(huì)影響免疫系統(tǒng)，是一種很強(qiáng)的促炎因子,。涉及炎癥性肺病理的微生物群的另一個(gè)例子是COPD。使用16S RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)健康人和COPD患者的肺微生物群之間存在顯著差異,。值得注意的是，假單胞菌,、鏈球菌,、普氏菌和嗜血桿菌屬的存在最常見(jiàn)于COPD患者。由于慢性炎癥現(xiàn)已被認(rèn)為是重要的致癌因素,，細(xì)菌在肺癌發(fā)展中的作用引起了全球研究人員的極大關(guān)注,。 不同癌癥類型與致病微生物之間的相關(guān)性 
肺癌可以由多種因素引起,，包括化學(xué)致癌物，慢性炎癥,，細(xì)菌和病毒感染,，牙周疾病以及其他因素。病原性和機(jī)會(huì)致病性微生物確實(shí)能夠驅(qū)動(dòng)肺組織的炎癥,。 流感嗜血桿菌,，腸桿菌屬,，大腸桿菌,，肺炎球菌,，軍團(tuán)菌和莫拉氏菌屬等微生物已得到證實(shí)驅(qū)動(dòng)肺組織炎癥,。研究表明 ,，在一些病例中,，這些微生物與肺癌相關(guān),。微生物與腫瘤的特定組織學(xué)類型存在特定相關(guān)性。例如,，在小細(xì)胞癌（SCC）中更常發(fā)現(xiàn)食酸菌屬（Acidovorax）,、克雷伯菌屬（Klebsiella）、紅育菌屬（Rhodoferax）,、叢毛單胞菌屬（Comamonas）和Polarmonas屬,，而在腺癌病例中尚未發(fā)現(xiàn)。但是,，應(yīng)該注意的是,，有時(shí)肺癌可能不是由感染本身引起，而是由其微生物群落的顯著變化引起,。肺微生物群的多樣性是惡性轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo),。有兩種不同類型的α生物多樣性和β生物多樣性,。肺癌患者的α多樣性（一種定植物種數(shù)量）趨于降低,。在健康和癌癥患者的肺中，相反β多樣性（不同定植物種之間的多樣性）沒(méi)有顯著差異。該領(lǐng)域的最新研究證實(shí),，微生物群應(yīng)被視為重要的診斷和預(yù)防指標(biāo),。Lee等通過(guò)16S rRNA的高通量NGS測(cè)序顯示了良性和惡性腫瘤患者的微生物群之間的差異。作者認(rèn)為,， Veillonella菌屬和巨球藻屬（Megasphaera）可能被認(rèn)為是肺癌的生物標(biāo)志物,。Greathouse等證明了食酸菌屬（Acidovorax）與小細(xì)胞癌之間的相關(guān)性。作者證實(shí),，該菌屬在SCLC組織學(xué)類型中占主導(dǎo)地位,，在腺癌病例中則無(wú)法檢測(cè)到。假單胞菌屬與腺癌相關(guān),。在COPD患者中可以看到類似的模式,。另一個(gè)研究小組揭示了毗鄰顆粒鏈菌屬(Granulicatella adiacens)參與肺腫瘤的發(fā)生。在較早的研究中,，顯示毗鄰顆粒鏈菌屬和其他機(jī)會(huì)性病原體之間存在相關(guān)性：腸球菌,，中間鏈球菌，大腸埃希氏菌,，草綠色鏈球菌,，不動(dòng)桿菌屬和鏈球菌屬。但是,，這種相關(guān)性只能在肺癌病例中觀察到,，而不會(huì)出現(xiàn)在健康患者中。作者還報(bào)道了毗鄰顆粒鏈菌屬滴度與疾病狀況之間的相關(guān)性,。 值得注意的是,，非吸煙者樣本中發(fā)現(xiàn)毗鄰顆粒鏈菌屬例數(shù)多于吸煙者樣本 ,。噬二氧化碳細(xì)胞菌屬(Capnocytophaga)、月形單胞菌屬(Selenomonas),，韋榮球菌屬(Veillonella)和奈瑟球菌屬(Neisseria)可以突出顯示其為潛在的肺癌生物標(biāo)志物,。這些微生物的滴度增加與小細(xì)胞癌（SCC）和腺癌（AC）相關(guān)。 這些結(jié)果是通過(guò)對(duì)30位患者（10位SCC,，10位AC和10位健康供體）的唾液樣本進(jìn)行16S RNA測(cè)序而獲得,，并通過(guò)實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行了確認(rèn) 。其他一些研究表明,，肺癌患者中肺氣腫的存在會(huì)影響肺微生物群,。因此，流行的硬壁菌門(mén)（鏈球菌）和擬桿菌門(mén)（普雷沃菌屬）可以為癌癥和肺氣腫患者的微生物組成特征而非僅肺氣腫患者的特征,。 相比之下,，變形菌門(mén)（即不動(dòng)桿菌和食酸菌屬）較少出現(xiàn)在肺癌病例，與肺氣腫的出現(xiàn)無(wú)關(guān),。上述研究結(jié)果證實(shí)了肺微生物群分析的重要性,。 近年來(lái)，許多研究致力于微生物群及其在抗癌免疫治療療效檢測(cè)中的作用,。Kaderbhai等證明了NSCLC患者使用nivolumab治療期間應(yīng)用抗生素的影響,，顯示抗生素不影響治療。另一組研究表明,，對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療的耐藥性可能是由于微生物群落的異常組成引起,。使用抗生素后，該檢查點(diǎn)抑制劑治療療效急劇下降,。抗生素治療與免疫狀態(tài)之間的相關(guān)性鑒定可能會(huì)大大改變癌癥患者使用抗生素的方法,。在Lewis肺癌小鼠模型中，已確定使用氨芐西林,，萬(wàn)古霉素,，硫酸新霉素和甲硝唑的治療可增強(qiáng)對(duì)腫瘤進(jìn)展的敏感性。微生物群之間的共有平衡有助于抗腫瘤反應(yīng),，與益生菌共同治療可能促進(jìn)順鉑生長(zhǎng)抑制和促凋亡作用,。目前，文獻(xiàn)提供了有關(guān)抗生素對(duì)抗癌治療作用影響的矛盾數(shù)據(jù),，強(qiáng)調(diào)了在這一領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步研究的重要性,。 數(shù)十年來(lái)，人們一直在研究細(xì)菌對(duì)癌癥發(fā)生和發(fā)展?jié)撛谟绊懙臋C(jī)制,。這些包括通過(guò)細(xì)菌毒素的直接作用,，免疫細(xì)胞的炎癥刺激以及對(duì)上皮細(xì)胞的直接作用。
微生物與上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致癌變 顯然,，幽門(mén)螺桿菌是細(xì)菌誘發(fā)胃炎,，胃潰瘍和癌癥的最好例子。最著名的CagA幽門(mén)螺桿菌毒素在這些過(guò)程中起關(guān)鍵作用,。CagA基因編碼的這種毒素與上皮細(xì)胞相互作用,，促進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞穿透上皮。并非所有的幽門(mén)螺桿菌菌株都能夠合成CagA,。 因此,，根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)將所有菌株分離為CagA陽(yáng)性和CagA陰性菌株。據(jù)報(bào)道,，CagA陽(yáng)性菌株患胃癌的幾率雙倍于CagA陰性菌株,。幽門(mén)螺桿菌驅(qū)動(dòng)致癌作用的特異較顯著。 共生肺微生物群對(duì)于肺粘膜的免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,。肺微環(huán)境的破壞會(huì)影響對(duì)多種疾?。ò[瘤學(xué)）的易感性。 此類疾病似乎增加了對(duì)人工誘導(dǎo)的B16 / F10黑色素瘤和Lewis肺癌（LLC）的接納能力,。同時(shí),，未發(fā)現(xiàn)耐藥性菌株，細(xì)菌總數(shù)急劇減少,。這些研究工作證明共生微生物群對(duì)于免疫細(xì)胞（γδT17細(xì)胞）的功能至關(guān)重要,。 細(xì)菌毒素似乎在腫瘤發(fā)展中起重要作用。細(xì)胞致死性擴(kuò)張毒素（CDT）,、細(xì)胞毒性壞死因子1和脆弱擬桿菌桿菌毒素破壞了DNA修復(fù)系統(tǒng)，可能導(dǎo)致癌變 ,。另一項(xiàng)研究表明,，藍(lán)藻菌的微囊藻毒素與CD36蛋白水平降低和PARP1酶濃度升高有關(guān)。 這些結(jié)果在具有細(xì)菌陽(yáng)性肺癌的NSCLC（A427）小鼠模型中得到驗(yàn)證,。另一個(gè)研究顯示,，用熱滅活的大腸桿菌刺激TLR4可以增加體內(nèi)NSCLC細(xì)胞的粘附，遷移和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,。這種作用特別是通過(guò)p38 MAPK和ERK1 / 2信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo),。除了細(xì)菌毒素和細(xì)菌產(chǎn)物的直接影響外，現(xiàn)已知更普遍的潛在致癌機(jī)制,。 已知活性氧（ROS）會(huì)引起DNA損傷,。最近的研究表明，微生物組構(gòu)成的變化可能會(huì)導(dǎo)致ROS產(chǎn)生率增加,。 此類事件增加了DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn),，并增加了腫瘤發(fā)展的易感性。重要的是要提到帶有TP53突變的腫瘤往往與獨(dú)特的微生物群落相關(guān)。 最新研究表明,，TP53中的突變與微環(huán)境中食酸菌屬的存在相關(guān),。吸煙者的樣本食酸菌屬占優(yōu)勢(shì)。肺微生物群研究在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中具有挑戰(zhàn)性,。 公認(rèn)的是,，無(wú)論人口和地理?xiàng)l件如何，肺都包含特定的微生物群落,。肺微生物群顯然與一系列呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān),。 某些病原微生物群，在肺腫瘤病例中其數(shù)量和活性增加,，并且不斷添加新物種,。 這為進(jìn)一步他們探索肺癌微生物群提供了扎實(shí)和廣闊的研究背景。 盡管積累了數(shù)據(jù),，但肺微生物群,、免疫系統(tǒng)和腫瘤相互作用的機(jī)制仍不清楚。了解這種機(jī)制是了解肺癌的發(fā)病機(jī)理必不可少的,。 參考文獻(xiàn)：略
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