毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome, CLS)是一組以毛細血管對蛋白等大分子物質通透性增加,、血液中富含蛋白的液體向組織間隙滲漏為病理特點,，表現(xiàn)為低血壓、血液濃縮,、低蛋白血癥的癥候群,可導致患者發(fā)生全身水腫,、滲出性漿膜腔積液、肺水腫,、間隔室綜合癥,，嚴重時可出現(xiàn)低血容量性休克以及多器官功能障礙（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或多器官功能衰竭（Multiple organ failure,，MOF）,，該病征最初于1960年由Clarkson報道。CLS可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩類,，原發(fā)性CLS又稱為系統(tǒng)性CLS（Systematic capillary leak syndrome, SCLS）或卡拉克森?。–larkson’s Disease）。繼發(fā)性CLS誘發(fā)因素眾多,嚴重創(chuàng)是CLS的重要誘因之一,，原發(fā)組織損傷,、全身炎癥反應,、大量晶體液復蘇,以及創(chuàng)傷后高分解代謝狀態(tài)等因素，使得創(chuàng)傷患者對CLS具有特殊的易感性,。此外,，創(chuàng)傷后毛細血管滲漏綜合征液體治療策略(trauma induced capillary leak syndrom)T-CLS在創(chuàng)傷后MODS/MOF的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，嚴重影響預后,。Bochicchio等報道，該中心收治的嚴重創(chuàng)傷患者中約有21%的患者被檢出存在T-CLS,，而合并有T-CLS的患者死亡率顯著增高,。液體治療是T-CLS預防與治療中非常重要的環(huán)節(jié)，目前對于選擇何種液體成分,、如何進行性液體治療存在激烈的爭論,，本文旨在現(xiàn)有研究基礎上探討T-CLS液體治療的策略。

毛細血管床是血液與組織間隙間水分,、氣體,、營養(yǎng)物質以及代謝產(chǎn)物交換的重要場所。正常生理狀態(tài)下,，毛細血管內(nèi)外物質交換是通過擴散,、吞飲及濾過/重吸收三種方式進行的，其交換的速率取決于毛細血管壁的通透性,。內(nèi)皮細胞之間可容許直徑小于4nm物質自由通過,；大分子物質的轉運主要通過毛細血管內(nèi)皮細胞的吞飲作用實現(xiàn)。毛細血管內(nèi)外液體交換方向取決于有效濾過壓,，即：（毛細血管靜水壓+組織液膠體滲透壓）-（血漿膠體滲透壓+組織液靜水壓）,。血液通過毛細血管網(wǎng)時，毛細血管靜水壓是逐漸下降的,，有效濾過壓也逐漸降低為負值,；毛細血管動脈端濾過形成的組織間液，約90%在毛細血管靜脈端被重吸收,，剩余的10%通過淋巴循環(huán)回流,。這是一個復雜的動態(tài)交換平衡過程，而毛細血管通透性在其中起到了非常重要的作用,。創(chuàng)傷后,，任何引起毛細血管通透性改變的病理因素，都可能打破這一平衡,，誘發(fā)T-CLS,。

? 全身/局部炎癥反應與T-CLS

繼發(fā)性CLS病因眾多，但目前的研究顯示,，無論何種病因引起的繼發(fā)性CLS,，最終的共同機制是全身炎癥反應,。嚴重創(chuàng)傷打擊、失血性休克,以及繼發(fā)的局部或全身感染,，均會引起急性促炎反應,，創(chuàng)傷后高炎癥因子血癥可能是T-CLS發(fā)生的主要原因。目前已證實,白介素（Interleukin,，IL）-1,、IL-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子,，可通過激活中性粒細胞引起血管內(nèi)皮細胞損傷,。創(chuàng)傷后補體途徑的激活也可通過誘導中性粒細胞，導致血管內(nèi)皮細胞損傷,。此外,，損傷區(qū)域內(nèi)肥大細胞激活后可釋放組胺及緩激肽，通過旁分泌或進入循環(huán),，加重損傷局部或全身毛細血管通透性改變,。上述炎癥因素誘導T-CLS發(fā)生后，由于血管內(nèi)液體向第三間隙丟失,、微血栓形成,、紅細胞變形能力降低、動靜脈短路開放,、線粒體功能障礙等繼發(fā)性病理改變,，最終導致組織灌注障礙以及組織缺氧，進而促進創(chuàng)傷引起的MODS/MOF的發(fā)展,。

? 液體復蘇與T-CLS

對于創(chuàng)傷失血性休克的患者,，液體復蘇是快速恢復有效循環(huán)血量、維持組織灌注的主要治療方法之一,。雖然晶體液的輸注快速補充功能性細胞外液,，一定程度上補充有效循環(huán)血量，但也可能因容量過載而提高毛細血管靜水壓或因過度稀釋而降低血漿膠體滲透壓,，從而加重組織水腫,，并引發(fā)器官功能障礙，如急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome,，ARDS）,、間隔室綜合征、胃腸功能障礙以及心功能障礙等,。晶體溶液的輸注特別是乳酸林格氏溶液,，還可通過增加粘附分子的表達，誘導細胞凋亡等機制直接誘導全身炎癥反應的發(fā)生。膠體液的使用在一定程度上可以降低大量晶體液所致的上述風險,，但對于已經(jīng)存在T-CLS患者,，可因大量大分子物質滲入組織間隙，而導致組織間液膠體滲透壓增高,，最終加重組織水腫,。

? 創(chuàng)傷后高分解代謝狀態(tài)與T-CLS

創(chuàng)傷早期機體處于高分解代謝狀態(tài)，這是機體應對創(chuàng)傷打擊的保護性反應,。一方面,，大量消耗蛋白質儲備；另一方面,，肝臟減少白蛋白的合成,，轉而增加急性期反應物、免疫介質的合成,。因消耗增加、合成減少引起的低蛋白血癥可與T-CLS產(chǎn)生協(xié)同作用,，加重組織水腫,。

? T-CLS與組織/器官損傷

創(chuàng)傷暴力可直接導致?lián)p傷局部組織血管內(nèi)皮損傷與局部炎癥反應，引起損傷區(qū)域發(fā)生組織水腫和毛細血管滲漏發(fā)生,；此外,，創(chuàng)傷暴力以及此后的手術治療，還可能導致淋巴系統(tǒng)的損傷或者局部回流靜脈數(shù)量的減少,，毛細管管后壓力增高,，組織液淋巴回流與組織間液重吸收下降，從而引發(fā)或者加重局部組織水腫,。局部的組織水腫,、缺氧及炎癥反應，可通過免疫系統(tǒng)的過度激活進一步放大全身炎癥反應反應,，進而導致全身T-CLS的發(fā)生,。

肺是T-CLS最易累及的器官。大量晶體液復蘇與急性肺水腫,、肺組織內(nèi)炎癥反應密切相關,，并可進一步加劇全身炎癥反應。此外,，繼發(fā)于T-CLS的胸,、腹腔積液以及腹腔內(nèi)壓力增高，可引起限制性通氣功能障礙,。發(fā)生T-CLS的患者,，當早期治療有效、血壓穩(wěn)定、毛細血管通透性改善后,，還可能因大量組織間液回流而發(fā)生心源性肺水腫,。

T-CLS可繼發(fā)腎小管壞死（Acute Tubular Necrosis，ATN）,，導致ATN最常見的原因是持續(xù)低血容量引起的腎灌注不足,。此外，T-CLS患者腹腔內(nèi)壓力增高也可加重腎臟灌注不足,；而高炎癥因子血癥,、橫紋肌溶解所致的肌紅蛋白血癥可直接損傷腎小管。

腹腔間隙綜合癥（Abdominal Compartment Syndrome,，ACS）是T-CLS發(fā)生后常見的并發(fā)癥之一,；持續(xù)腹內(nèi)壓高于20 mm Hg，且伴有繼發(fā)于腹內(nèi)壓增高的器官功能障礙或衰竭,，可考慮存在ACS的可能[8],。創(chuàng)傷性休克后積極的液體復蘇、全身炎癥反應等因素誘導的T-CLS,，可引起腹壁,、腹腔內(nèi)臟器水腫以及腹腔膜腔內(nèi)滲出性積液，進而引起腹壁順應性下降,、腹腔內(nèi)容物增加,、腹腔內(nèi)壓力增加，并最終導致腹腔內(nèi)臟器有效灌注壓力下降,、腹腔內(nèi)臟器功能障礙,，形成惡心循環(huán)，促進全身T-CLS的加重,。

T-CLS與其他類型的CLS臨床表現(xiàn)類似,，但CLS典型的血液濃縮可能被嚴重失血所遮蓋。根據(jù)毛細血管通透性的變化,，T-CLS可分為滲漏期與恢復期,。滲漏期：為發(fā)病早期，全身/局部毛細血管膜通透性進行性增高,，有效血容量的丟失與創(chuàng)傷打擊相互疊加,，此時突出的矛盾是有效循環(huán)血量下降及其所致的組織/器官灌注不足；恢復期：血管內(nèi)皮屏障功能逐漸恢復,，組織間液向血管內(nèi)轉移,，血壓逐漸穩(wěn)定，此時突出的矛盾是“容量超負荷”及其所致的肺水腫與ARDS,。

目前尚無明確的T-CLS診斷標準,。如前所述,，T-CLS主要表現(xiàn)為低血壓、低蛋白血癥,，以及繼發(fā)的全身水腫,、滲出性漿膜腔積液、非心源性肺水腫,、間隔室綜合癥,、MODS/MOF，這些臨床表現(xiàn)缺乏特異性,，且容易被創(chuàng)傷所致的其他病理生理變化所遮蓋,，因此很多時候T-CLS診斷的建立主要依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗與診斷性治療。

T-CLS早期識別困難,，臨床上尚無可以快速,、準確的糾正血管內(nèi)皮損傷、逆轉毛細血管通透性的治療措施,。因此,，如何最大可能避免T-CLS的發(fā)生，如何最大限度降低其對重要臟器的功能的影響,，是預防與治療T-CLS的重點,；而液體治療貫穿該病的全程，是該病臨床實踐與研究中至關重要,、也是爭論最為激烈的一個環(huán)節(jié)。由于創(chuàng)傷患者原發(fā)傷情,、機體對創(chuàng)傷打擊的反應復雜多變,；同時，液體治療方案（包括治療的起止時機,、采用的液體種類以及液體的用量,、速度）各有利弊，因此,，對于此類患者應根據(jù)患者具體病情,，權衡利弊，針對該病的不同時期,，制定個性化的液體治療方案,。

? 液體的選擇

目前臨床上常用補充血管容量的液體可分為以下四種：（1）晶體溶液：生理鹽水、林格氏液及其他電解質溶液等,。（2）天然膠體：白蛋白、血漿等；（3）人工膠體：羥乙基淀粉,、明膠,、右旋糖酐等；（4）血制品：全血、成分血,、血漿等,。

晶體液的主要作用是擴充功能性細胞外液，保持細胞外液容量及維持其電解質平衡,。晶體液價格低廉,、使用廣泛，輸注后可快速增加血容量,，但其向組織間隙分布較快,，很難持續(xù)維持血容量。單用晶體擴容時往往需“過量”使用才能達到維持血容量的目的,。過于積極的晶體液復蘇可能加重創(chuàng)傷患者血管內(nèi)膠體滲透壓下降,、組織水腫，誘導全身炎癥反應以及T-CLS的發(fā)生,。

膠體液在毛細血管通透性正常的情況下,，可提高并維持血管內(nèi)膠體滲透壓，從而快速,、持續(xù)的維持有效血容量,、改善微循環(huán)和組織灌注。天然膠體分子量較小,，對于已發(fā)生T-CLS的患者（特別是滲漏期）,，天然膠體輸注后可進入組織間隙、增加組織間液膠體滲透壓,、加重組織水腫,，這一現(xiàn)象與血管內(nèi)皮細胞損傷程度密切相關。人工膠體右旋糖酐和明膠制劑在體內(nèi)的半衰期相對較短,，擴容作用較弱,，且有一定的不良反應，目前臨床上較少應用,。羥乙基淀粉是一類帶有羥乙基集團的支鏈淀粉,，有多種分子量的產(chǎn)品供選擇，理論上高分子量的羥乙基淀粉（如Pentastarch,，264 kDa,；Hetastarch，450 kDa）在毛細血管損傷的患者體內(nèi)可以起到“堵漏”的作用,，可以有效改善并維持T-CLS患者血管膠體滲透壓,，從而達到維持有效血容量、減少組織水腫的作用,，但目前的研究傾向于羥乙基淀粉可能增加危重患者的急性腎損傷以及創(chuàng)傷性凝血病的風險,。但是對于難治性休克的T-CLS患者,，為挽救生命需要在短時間內(nèi)提高有效循環(huán)血量，此時高分子量羥乙基淀粉溶液的輸注益大于弊,。

對于創(chuàng)傷失血性休克的患者,，采用血液制品擴容不僅可以快速恢復有效血容量，還可以補充因創(chuàng)傷失血丟失的重要血液成分,，如紅細胞,、凝血因子。但是血液制品存在免疫與疾病傳播等問題,，且在某些環(huán)境下（如院前,、基層醫(yī)院）很難及時獲得，因此大大限制了其在臨床中的應用,。值得注意是,，目前國內(nèi)外的權威指南與專家共識均推薦 在有條件的情況下盡早給予創(chuàng)傷失血性休克患者輸血治療（包括全血或者等比例的紅細胞、血漿與血小板）,。

? 液體治療的目標

傳統(tǒng)觀念認為,，創(chuàng)傷患者出血低血壓應“及早、足量”的給予液體復蘇,，在這種理論的指導下,，液體復蘇的目的是快速提高血壓至正常，要求治療終點患者血壓正常,、心率下降,、尿量恢復、四肢回暖,。但是通過大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn),，這種積極的液體復蘇策略并不能改善休克患者器官功能衰竭、降低病死率,。特別是對于創(chuàng)傷失血性休克的患者，在確定性止血手術之前給予過于充分的液體復蘇,，反而會增加出血增快,、血液稀釋、組織缺氧以及創(chuàng)傷性凝血病的風險,。臨床醫(yī)生在給予患者液體治療的過程中提高對組織有效灌注,、消除氧債以及凝血狀態(tài)的關注，可能會獲得更好的療效,。

? T-CLS階段化,、階梯化、液體化治療策略

在T-CLS發(fā)生前,，對于創(chuàng)傷早期伴有失血性休克的患者應遵循限制性復蘇,、控制止血復蘇的原則,，避免過于積極的大量液體復蘇，同時盡可能縮短患者獲得確切手術止血的等待時間,，從而最大可能避免T-CLS的發(fā)生,。

T-CLS滲漏期，如發(fā)生休克,、急性腎前性腎功能障礙,，應優(yōu)先考慮提高患者血壓以維持重要臟器灌注?？墒紫冉o予患者快速小劑量的晶體液,，并觀察患者血壓是否對晶體液的輸注有反應。如無反應可考慮聯(lián)合使用升壓藥物與白蛋白,。如仍無效果,，應考慮存在嚴重的毛細血管通透性增高，對于此類難治性休克的患者可考慮使用高分子量羥乙基淀粉溶液,。此時,，液體治療的目的是盡快恢復重要臟器灌注，為患者自愈或原發(fā)傷確定性治療提供時間窗以及可能性,。因此,，提高血壓的同時還應考慮器官功能支持治療（如機械通氣或持續(xù)腎替代治療），并盡快著手針對原發(fā)傷情的確定性治療,。

對于輕度毛細血管滲漏或嚴重毛細血管滲漏恢復期的患者,，由于血管內(nèi)皮損傷較小，血壓尚能維持組織/器官灌注,。此時,，患者的主要矛盾不是低血壓所致的組織灌注不足，而是因前期輸液過多或組織間液向血管內(nèi)重新分布所致的“液體超負荷”（如：肺水腫,、ARDS,、滲出性漿膜腔積液、全身性水腫等）,。應在有效循環(huán)監(jiān)測的情況下,，使用袢利尿劑以清除體內(nèi)過多的液體。而對于“液體超負荷”同時血壓處于正常低限的此類患者,，可考慮聯(lián)合使用袢利尿劑與白蛋白,。上述情況下，如患者對利尿劑無反應,，應及時行持續(xù)腎替代治療,。

T-CLS是創(chuàng)傷患者救治過程中非常重要但又極易被忽視的并發(fā)癥，其成因復雜,。全身炎癥反應是T-CLS發(fā)生發(fā)展中最為重要的原因,，原發(fā)創(chuàng)傷局部的病理變化,、創(chuàng)傷后高代謝狀態(tài)，以及創(chuàng)傷后過于積極的液體復蘇,，也在T-CLS發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用,。雖然通過藥物靶向阻斷或者拮抗炎癥因子，從理論上有助于T-CLS的預防與控制,，但該策略目前尚無被普遍認可的成功案例,。液體治療是T-CLS預防與治療中非常關鍵的措施之一。臨床上可用于T-CLS治療的液體有著各自不同的優(yōu)缺點,，目前尚無足夠的臨床證據(jù)指導治療中液體種類的選擇,。選擇何種液體應充分考慮T-CLS臨床分期、血管內(nèi)皮損傷嚴重程度,、循環(huán)狀態(tài),，以及是否合并有臟器功能障礙等因素。創(chuàng)傷失血性休克早期復蘇設定合理的復蘇目標,、遵循限制性液體復蘇及控制止血復蘇策略,，可降低T-CLS發(fā)生的風險。面對低血壓,、腎前性腎功能障礙的T-CLS的患者,，液體治療的目的是為原發(fā)傷確定性治療爭取機會與時間，但由于目前尚無快速,、準確且無創(chuàng)的檢測方式可以幫助臨床醫(yī)生明確患者毛細血管通透性改變的嚴重程度,，應采用階梯化的方式選擇并實施液體治療，同時做好器官保護與器官支持,。對于較輕的T-CLS的患者或處于恢復期的T-CLS患者,，應著重關注“容量超負荷”的存在，在保證循環(huán)穩(wěn)定的情況下,，清除體內(nèi)過多的液體,，降低“液體超負荷”所致并發(fā)癥對機體的影響。

【參考文獻】（略）