文章作者：楊飛 王萬鵬 孫同 文彭飛

近年來大量研究從不同方面闡述毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS）,但急性創(chuàng)傷時(shí)因患者體循環(huán),、肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)之間存在特殊變化規(guī)律,創(chuàng)傷后繼發(fā)的創(chuàng)傷性毛細(xì)血管滲漏綜合征（trauma-induced capillary leak syndrome,TICS）分期,、早期治療與其他原因引起的CLS都有所不同，本文主要就TICS的定義,、發(fā)病機(jī)制,、診斷、治療做一綜述,。

1 定義

TICS指手術(shù)或各種嚴(yán)重創(chuàng)傷后,，繼發(fā)的毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加,，血管內(nèi)血漿蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙,，出現(xiàn)低蛋白血癥、有效循環(huán)血量不足,，導(dǎo)致低血容量休克,、急性腎缺血等的臨床綜合征,，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生MOF；

與一般的CLS不同,，TICS分為出血未控制期,、滲漏期和血管再充盈期（恢復(fù)期），因三個(gè)時(shí)期發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)各不同,，治療原則有時(shí)截然相反,。

2 發(fā)病機(jī)制

TICS發(fā)病機(jī)制最大特點(diǎn)是嚴(yán)重創(chuàng)傷后早期大量失血，血清白蛋白嚴(yán)重丟失,，血流稀釋,。機(jī)體受到創(chuàng)傷發(fā)生應(yīng)激，肝臟大量合成炎癥介質(zhì),，血清總蛋白合成減少13%,，大量剩余氨基酸隨血流運(yùn)送至重要臟器和受損傷部位,，會(huì)進(jìn)一步加重低蛋白血癥,。

大量液體將從毛細(xì)血管漏人組織間隙引起水腫，一旦發(fā)生MODS和MOF,，此種代謝反應(yīng)還會(huì)進(jìn)一步被放大,。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷會(huì)損傷大量軟組織淋巴系統(tǒng),，使其回吸收功能下降,，水腫加重，若未及時(shí)糾正,，極易引起腹腔間隙綜合征,，危及生命。

正常生理狀態(tài)時(shí),，白蛋白分子質(zhì)量較大不能直接通過毛細(xì)血管屏障進(jìn)人組織,，而水和電解質(zhì)可自由通過毛細(xì)血管屏障進(jìn)人組織間隙。

機(jī)體遭遇急性損傷或失血性休克1周后,，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)紊亂,；同時(shí)，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),，釋放大量腫瘤壞死因子-ct（TNF-a）,，白介素-1（IL-1）、IL-2及IL~6,，血小板活化因子,，磷酯酶A2等促炎性細(xì)胞因子，其中TNF-a,、IL-1可進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞,，刺激釋放氧自由基,、蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介質(zhì),，形成“瀑布效應(yīng)”引起全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）,。

組織受損部位肥大細(xì)胞也會(huì)通過旁分泌方式釋放組胺和緩激肽，改變組織血管通透性,，放大全身炎癥反應(yīng),。

機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，補(bǔ)體C3a,、C5a會(huì)被嗜中性粒細(xì)胞識別,，釋放大量氧自由基或通過NO通路介導(dǎo),，使內(nèi)皮細(xì)胞對一些刺激因子如脂多糖發(fā)生作用引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,，增加毛細(xì)血管滲透性,，進(jìn)而改變靜水壓,、降低膠體滲透壓,、引起組織缺氧,。

此外,，嚴(yán)重創(chuàng)傷毛細(xì)血管通透性改變也容易繼發(fā)形成微血栓,，使微血管分流,、紅細(xì)胞變形性下降,、粒細(xì)胞體功能障礙，這些都會(huì)大大增加MODS,，甚至MOF的發(fā)生率,。

3 診斷

輸人白蛋白后，測定細(xì)胞外液菊粉分布容量和進(jìn)行生物電阻抗分析,，觀察膠體滲透濃度的改變是診斷TICS的金標(biāo)準(zhǔn),，此方法安全、無創(chuàng),，但因價(jià)格昂貴,，不適用于臨床。

目前診斷TICS主要根據(jù)誘發(fā)因素,、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）有嚴(yán)重創(chuàng)傷病史或發(fā)生在手術(shù)后24h內(nèi),，非其他原因所致的血壓進(jìn)行性下降；

（2）24h體質(zhì)量增加超過3%,，全身皮膚黏膜水腫,、球結(jié)膜水腫，或伴胸,、腹腔積液和心包積液,；

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查是血漿蛋白降低（<25g/L），血液濃縮或紅細(xì)胞壓積（HCT）升高，微量蛋白尿陽性;

（4）低氧血癥,；

（5）X線示肺間質(zhì)呈滲出性改變,；

（6）引流管中非出血性滲出液增加；同時(shí)排除心源性,、腎源性,、肝源性、神經(jīng)源性肺水腫,。因缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),，但診斷過程中前3條更為必要。

值得注意的是,，近年來,，脈波輪廓溫度稀釋連續(xù)心排血量監(jiān)測技術(shù)（pmse indicator continuous cardiac output，PiCCO）能采用經(jīng)肺熱稀釋法,，持續(xù)監(jiān)測能反映肺部狀態(tài)和肺血管通透性參數(shù)：心輸出量（cardiac output,，CO）、血管外肺水（extravascular lung water,，EVLW）,、肺血管通透性（pulmonaryVascular Permeability Index，PVPI）,，通過EVLW可明確獲悉是否發(fā)生肺水腫,，但需與心功能異常引起的肺靜脈壓升高繼發(fā)的肺水腫相鑒別，PVPI可幫助明確診斷,，最終獲得對全身毛細(xì)血管通透性狀況的有效監(jiān)測，為TICS的診斷和治療提供更客觀依據(jù),。

4 主要并發(fā)癥

4.1 腹腔間室綜合征

TICS中損傷器官最典型例子是腹腔間室綜合征（abdominal compartment syndrome ACS）,。20世紀(jì)80年代首次報(bào)道認(rèn)為，腹腔壓力持續(xù)大于20mmHg（1mmHg=0.133kPa）,，伴明顯臟器功能紊亂或衰竭患者可診斷ACS,。

嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克或液體復(fù)蘇失敗的毛細(xì)血管滲漏患者,，腹壁順應(yīng)性下降,，內(nèi)臟水腫，腹膜后水腫,，腹腔內(nèi)壓力明顯增加,，壓迫腹腔內(nèi)血管（包括動(dòng)脈和靜脈），使臟器血供下降,，靜脈回流障礙,，從而引起臟器缺血缺氧和功能障礙。

Bongard等報(bào)道腹腔壓力>15mmHg即出現(xiàn)黏膜缺血,，即使通過輸液維持平均動(dòng)脈壓,，但內(nèi)臟血流還是減少,。腹腔壓力>20mmHg時(shí)尿量明顯減少，甚至無尿,，同時(shí)大量液體復(fù)蘇引起的再灌注損傷,，會(huì)明顯加重酸中毒，進(jìn)一步增加血管滲透性,；腹腔和胸腔壓力升高,，因血管受壓，起初血壓顯著上升,，但隨著回流血液減少,，心輸出量減少及酸中毒加重，血壓將明顯下降,。

大量補(bǔ)液不僅不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,，反而會(huì)進(jìn)一步減低血漿蛋白濃度，血漿滲透壓進(jìn)一步下降,，靜水壓持續(xù)上升,，加重組織水腫，腹水形成,，腹腔壓力再升高,，形成惡性循環(huán)。若不及時(shí)糾正滲漏,，繼發(fā)的腎臟衰竭,、呼吸衰竭、腸壞死都可能引起死亡,。

4.2 肺損傷

肺是對全身性水腫和炎癥反應(yīng)最敏感臟器,，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是TICS最常見也是最嚴(yán)重并發(fā)癥，肺部炎癥會(huì)進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng),。

有研究者對死于ARDS的患者進(jìn)行尸體活檢,，發(fā)現(xiàn)肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞大量受損。低蛋白血癥和內(nèi)皮細(xì)胞受損引起的毛細(xì)血管滲漏均可引起肺組織水腫,，發(fā)生或加重ARDS,。

研究顯示，創(chuàng)傷患者一旦繼發(fā)ARDS,，病死率高達(dá)50%,，并且無論采取任何肺組織保護(hù)措施，都不會(huì)降低病死率,。嚴(yán)重創(chuàng)傷早期,，大量晶體液復(fù)蘇及血清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白短時(shí)間丟失，肺部炎癥反應(yīng)及肺血管滲漏會(huì)明顯增加,，ARDS發(fā)生率隨TICS的發(fā)生升高,。

早期發(fā)現(xiàn)ARDS意義重大，值得注意的是,，近年大量研究報(bào)道微量蛋白尿與創(chuàng)傷后是否繼發(fā)ARDS有相關(guān)性,，微量蛋白尿正引起人們關(guān)注。

4.3 神經(jīng)損傷

據(jù)報(bào)道,，創(chuàng)傷患者最主要死亡原因是創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷（traumatic brain injury,，TBI），即使當(dāng)時(shí)存活下來,，2周內(nèi)死于膿毒癥,、MODS、M0F的比例超過10%,，一旦繼發(fā)MODS,、M0F，病死率高達(dá)70%,。

TICS時(shí)釋放大量炎癥因子,，尤其是TNF-a會(huì)通過血腦屏障，引起毛細(xì)血管滲漏,，造成嚴(yán)重腦水腫,，若不及時(shí)糾正，極易發(fā)生腦疝,。

TICS—旦發(fā)生,，腎功能、肝功能也將明顯受損,，進(jìn)一步加重蛋白丟失及生成障礙,。因?yàn)?/span>TICS是全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)，血小板減少,、嚴(yán)重低鈣血癥、心臟功能異常也都是常見并發(fā)癥,。

5 治療

治療原發(fā)疾病是根本,，但早期適當(dāng)液體復(fù)蘇和抗炎治療同樣重要。

5.1 限制性液體復(fù)蘇

限制性液體復(fù)蘇是指止血前尋求一個(gè)復(fù)蘇平衡點(diǎn),，此點(diǎn)既可通過液體復(fù)蘇適當(dāng)恢復(fù)組織器官血流灌注,，又可避免過分輸液擾亂機(jī)體的代償機(jī)制和內(nèi)環(huán)境。

嚴(yán)重多發(fā)傷患者早期應(yīng)用損傷控制理論止血,，或在未控制出血條件下進(jìn)行限制性液體復(fù)蘇,，可減少TICS患者滲漏期液體的正平衡，早期糾正休克、“致死性三聯(lián)征”（低體溫,、凝血障礙,、酸中毒），減少術(shù)后并發(fā)癥,，降低病死率,。

臨床應(yīng)用中，復(fù)蘇液體選擇,、血壓控制水平,、輸人液體速度、低壓持續(xù)時(shí)間及復(fù)蘇檢測指標(biāo)都需要注意,。

液體復(fù)蘇時(shí),，晶體液及膠體液之爭從未停止，平衡鹽液pH值,、電解質(zhì)成分等接近體液,，可改善微循環(huán)、降低血壓粘稠度,、糾正酸中毒,，在防止不可逆性休克中起重要作用。

但隨著膠體液的出現(xiàn),，尤其是人工膠體羥乙基淀粉,、右旋糖酐等的出現(xiàn)，晶體液在休克復(fù)蘇中的主導(dǎo)地位受到動(dòng)搖,。OgUwie等發(fā)現(xiàn),，復(fù)蘇早期應(yīng)用羥乙基淀粉能減少病死率，減少凝血功能障礙出現(xiàn),。

大多數(shù)研究表示在限制性液體復(fù)蘇中,，0.6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶）比羥乙基淀粉120/0.5氯化鈉（賀斯）對凝血功能影響小、優(yōu)勢大,，尤其在滲漏期,，晶體液更易滲漏人組織，一般不作首選,。

大多數(shù)臨床應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則,，權(quán)衡利弊，合理選擇晶體液和膠體液的使用時(shí)機(jī),、順序及搭配比例,。

近年，對于血壓控制水平并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),，研究認(rèn)為創(chuàng)傷性患者無顱腦損傷時(shí),，收縮壓應(yīng)控制于80~90mmHg,，也有學(xué)者認(rèn)為若同時(shí)合并嚴(yán)重顱腦損傷，為保證腦灌注,，可配合應(yīng)用血管活性藥物,，血壓控制于正常水平。但在臨床實(shí)踐中,，患者病情變化較快,，最好結(jié)合實(shí)際情況決定方案。

5.2 目標(biāo)導(dǎo)向治療的液體復(fù)蘇

目標(biāo)導(dǎo)向治療（goal-directedfluid therapy,，GDFT）的含義即按理論計(jì)算大概的輸液量,，持續(xù)液體復(fù)蘇，并根據(jù)血壓,、心率,、脈搏血氧飽和度（Sp02）及尿量來決定輸液速度，復(fù)蘇終點(diǎn)是自主循環(huán)功能恢復(fù),、血管活性藥物撤離,。如存在發(fā)熱、有創(chuàng)呼吸機(jī)治療等不顯性失水增多的患者,，還需增加補(bǔ)液量,。

2001年RwerS等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中發(fā)表文章，認(rèn)為膿毒癥患者早期進(jìn)行GDFT可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),，減輕器官功能紊亂,。

Debwahm等認(rèn)為創(chuàng)傷患者早期應(yīng)用GDFT對TICS是有效的。至于液體選擇,，多數(shù)研究者認(rèn)為,，聯(lián)合晶體液、人工膠體及天然膠體能明顯改善失血性休克患者生存率,，減少并發(fā)癥,。

晶體與膠體比例為2~3:1，其中人工膠體0.6%羥乙基淀粉（130/0.4）,，相對分子質(zhì)量較大,，擴(kuò)容效果較好，在治療TICS中應(yīng)用較多,。

若伴嚴(yán)重低蛋白血癥及凝血功能障礙,，可給予相應(yīng)的天然膠體液。但也有學(xué)者認(rèn)為,，嚴(yán)重滲漏期應(yīng)用相對分子質(zhì)量較小的血漿、白蛋白,、膠體液會(huì)持續(xù)滲漏,，加重病情,，因此根據(jù)病情變化，把握時(shí)機(jī)更重要,。

5.3 抗炎治療

炎癥反應(yīng)是發(fā)生TICS的重要病因,，因此抗炎是治療TICS的重要策略之一。①小劑量糖皮質(zhì)激素：一方面TLCS在全身炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)上會(huì)引起嚴(yán)重低血壓,，而Annane等和Corticu等研究證明對收縮壓<90mmHg（超過1h）的患者用小劑量糖皮質(zhì)激素可快速糾正休克,，提高28d生存率。

2012年SSC（survivingsepsiscampaign）指南指出在充足液體復(fù)蘇,，血管活性藥物應(yīng)用后,，血流動(dòng)力學(xué)仍不能維持的患者，建議應(yīng)用小劑量氫化可的松（200mg/d）,。

據(jù)報(bào)道,，膿毒癥患者早期（8h內(nèi)）應(yīng)用小劑量氫化可的松（200~300mg/d）可及時(shí)糾正休克。小劑量糖皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞因子（IL-1,、IL-6,、TNF-a等）、趨化因子（IL-8等）和粘附分子等促炎介質(zhì)的合成和釋放,，抑制中性粒細(xì)胞游走粘附,，抑制淋巴細(xì)胞增值分化并促進(jìn)其凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,，減少炎性滲出達(dá)到強(qiáng)大的抗炎作用,。

因糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量較小，既可抑制TICS的炎癥反應(yīng),，又可避免大劑量激素應(yīng)用時(shí)引起的高血糖及相關(guān)性免疫抑制作用,。

②烏司他丁：烏司他丁是肝臟分泌的酸性糖蛋白,，健康成年男性新鮮尿液中分離純化的一種廣泛蛋白酶抑制劑,，能同時(shí)抑制胰蛋白酶、磷脂酶-1,、透明質(zhì)酸,、彈性蛋白酶等多種水解酶活性，具有穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜,、調(diào)控炎性介質(zhì)和氧自由基,、調(diào)節(jié)免疫等作用。

Nakatani等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，烏司他丁呈劑量依賴性,，大劑量應(yīng)用能抑制細(xì)胞內(nèi)、外中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的分泌和活性,，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,，降低毛細(xì)血管通透性,。

但烏司他丁在減輕炎癥反應(yīng)療效方面還缺乏更多強(qiáng)有力臨床證據(jù)，其中小劑量激素和烏司他丁同時(shí)應(yīng)用,，是否有事半功倍效果,，正是筆者下步探究的內(nèi)容。

5.4 血液凈化技術(shù)

連續(xù)性腎臟替代治療（continuousrenal replacement treatment,CRRT）可直接凈化血液中多余水分,、代謝廢物,、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì),，減輕肺水腫,，補(bǔ)充有效循環(huán)血量，維持機(jī)體液體平衡,，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,。

同時(shí)，CRRT對血管內(nèi)皮有保護(hù)功能,，可防治病情發(fā)展,，提高危重癥患者搶救成功率。蘇俊等對191例CLS患者進(jìn)行回顧性分析顯示治愈組應(yīng)用羥乙基淀粉氯化鈉注射液,、烏司他丁,、血液凈化治療者較多，這些治療可能有助于改善CLS的預(yù)后,。

中華急診醫(yī)學(xué)雜志 2014年6月第23卷第6期