論文：Mitochondrial MiRNA in Cardiovascular Function and Disease（線粒體miRNA在心血管功能與疾病中的作用）

摘要

MicroRNAs(MiRNAs)是一種小的非編碼RNA，在心血管發(fā)育和健康中起著重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用,。近年來(lái)，線粒體miRNAs被證明可以調(diào)節(jié)線粒體基因組的翻譯活性,，調(diào)節(jié)線粒體蛋白的表達(dá)和功能,。

雖然線粒體已被證實(shí)是心血管疾病的重要發(fā)展和治療靶點(diǎn)，但我們才剛剛開(kāi)始了解有絲分裂受體在能量代謝,、氧化應(yīng)激,、炎癥和凋亡等重要生物學(xué)過(guò)程中的作用。

本文就有絲分裂受體對(duì)線粒體基因表達(dá)和線粒體功能的影響進(jìn)行綜述,，有助于我們更好地了解有絲分裂受體在生理?xiàng)l件下心血管功能調(diào)節(jié)和心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的作用,。

導(dǎo)言

MiRNAs是具有18-23個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA，參與轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)調(diào)控,。它們主要抑制翻譯和(或)誘導(dǎo)信使RNA(MRNA)的降解,，導(dǎo)致與靶基因3‘非翻譯區(qū)(3’UTR)互補(bǔ)結(jié)合的基因切片。

MiRNAs在各種生物過(guò)程中是必不可少的,，包括細(xì)胞分化和增殖、細(xì)胞死亡和新陳代謝,。MiRNA調(diào)控異常常常擾亂重要的細(xì)胞過(guò)程,，導(dǎo)致各種人類疾病的發(fā)生和發(fā)展。一個(gè)給定的miRNA可以針對(duì)多個(gè)靶基因,，一個(gè)目標(biāo)mRNA也可以包含多個(gè)miRNAs的結(jié)合序列,。

毫不奇怪，基于miRNA的療法在治療人類疾病方面顯示出了希望,。成熟的miRNAs普遍存在于細(xì)胞的胞漿中,。有趣的是，各種研究顯示線粒體中存在miRNAs,。

目前尚不清楚這些核編碼的miRNAs是如何轉(zhuǎn)移到線粒體中的,。幾種有絲分裂受體可能來(lái)源于線粒體基因組衍生的mRNA分子,。米托米受體主要用于翻譯后調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)基因的表達(dá)。此外,，它們中的一些可能針對(duì)位于線粒體表面的核編碼的mRNAs,。

重要的是，在心力衰竭中觀察到了差異表達(dá)的有絲分裂受體,。這些發(fā)現(xiàn)涉及到有絲分裂受體在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)控線粒體基因表達(dá)和線粒體功能的重要作用,。

細(xì)胞中有絲分裂R起源和功能位點(diǎn)的圖示。一些成熟的miRNAs被導(dǎo)入線粒體后,，前miRNA起源于細(xì)胞核后,，由Dicer處理。其他有絲分裂受體可能來(lái)源于線粒體基因組衍生的mRNA分子,。

有絲分裂受體都能在線粒體中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后修飾作用,。進(jìn)口的miRNAs也可能定位于位于線粒體表面的核編碼mRNAs。然而,，有絲分裂受體生物發(fā)生和作用位點(diǎn)的機(jī)制仍然缺乏了解,。

線粒體功能的線粒體R調(diào)控

MiRNA生物合成發(fā)生在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的多個(gè)酶步驟。來(lái)自基因的miRNAs轉(zhuǎn)錄發(fā)生在細(xì)胞核中,，RNA聚合酶II產(chǎn)生原代miRNA(pri-miRNA),。

然后用RNaseⅢ類酶DROSHA對(duì)PRI-miRNA中的莖環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,，通過(guò)截短莖環(huán)形成前體-miRNA(pre-miRNA).Pasha(Dgcr 8)幫助DROSHA作用于miRNA前形成發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)。

輸出5(EXP 5)和RANGTP(一種GTP結(jié)合核蛋白)形成運(yùn)輸機(jī)制,，將前miRNA從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì),。EXP 5還有助于保護(hù)前miRNA免受核降解，減少細(xì)胞質(zhì)中成熟miRNA的數(shù)量,，同時(shí)避免miRNA前在細(xì)胞核中積累,。

當(dāng)Argonaute(AGO)與Dicer生成的RNA雙工結(jié)合時(shí)，形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC),。首先,，在去除乘客miRNA之前，Ago與dsRNA結(jié)合形成前rISC.內(nèi)切酶C3PO鏈有利于形成成熟的RISC,，其特點(diǎn)是miRNA與AGO蛋白有很強(qiáng)的結(jié)合。

形螺旋是miRNA種子序列的預(yù)排列,，以便于有效的目標(biāo)掃描.Ago經(jīng)歷了hsc 70-HSP 90蛋白伴侶通過(guò)ATP與dsRNA結(jié)合的構(gòu)象變化,。RISC匹配3‘-UTR區(qū)域來(lái)識(shí)別目標(biāo)mRNA，從而抑制目標(biāo)mRNA的翻譯或降解,。

米托米R(shí)在心臟健康和疾病中的作用

線粒體代謝和動(dòng)力學(xué)對(duì)生理?xiàng)l件下的生物過(guò)程至關(guān)重要,，無(wú)論是動(dòng)力學(xué)的改變還是代謝的改變都可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展,。米托米R(shí)調(diào)節(jié)線粒體能量狀態(tài)、糖酵解和線粒體代謝所需基因的表達(dá),，以促進(jìn)心血管健康和發(fā)病,。

例如,，有絲分裂受體miR-181 c在心肌細(xì)胞的電子鏈復(fù)合體IV重構(gòu)中發(fā)揮了作用,，線粒體中的線粒體含量比整個(gè)心臟豐富了兩倍。MIR-181c調(diào)控線粒體基因表達(dá),，影響線粒體功能,。MiR-181 c的過(guò)表達(dá)改變了心肌線粒體復(fù)合體IV基因的mRNA水平,，并通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體基因和活性氧(ROS)的產(chǎn)生而導(dǎo)致心功能不全,。

此外，miR-181 a的下調(diào)對(duì)H誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有明顯的抑制作用,。因此,，有絲分裂受體介導(dǎo)的線粒體功能障礙不僅與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，而且與心血管疾病的進(jìn)展有關(guān),。強(qiáng)調(diào)有絲分裂受體在心血管疾病中的作用,。

絲裂霉素R對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用

血管生成是指由原有血管形成的新血管。這一過(guò)程受血管生成因子的調(diào)控,，涉及細(xì)胞增殖,、管狀形成、遷移和分化,。血管生成在主動(dòng)脈夾層,、傷口愈合、肉芽組織形成,、深靜脈血栓形成,、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化,、腫瘤等血管生成過(guò)程中起著重要作用,。

因此，血管生成調(diào)控成為癌癥和血管疾病的重要治療策略,。雖然在人類基因組中發(fā)現(xiàn)的400+miRNAs中只有不到10%參與了血管生成,，但miRNAs在血管生成中起著重要作用,。雖然有絲分裂受體的作用尚不清楚,，但一些研究表明，有絲分裂受體通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能和能量代謝在血管生成中起著至關(guān)重要的作用,。

結(jié)論

心血管疾病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率的主要原因,。盡管對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究,，但其潛在的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。毫不奇怪,，心血管疾病的研究仍然是一個(gè)非常活躍的領(lǐng)域,。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,，在包括心血管疾病在內(nèi)的人類疾病中,，存在異常表達(dá)的miRNAs。最近的研究表明線粒體中存在miRNAs,，并在心血管系統(tǒng)的生理和病理?xiàng)l件下通過(guò)這些有絲分裂受體調(diào)節(jié)線粒體功能。

這些發(fā)現(xiàn)為探討心血管疾病中線粒體基因表達(dá)的新分子機(jī)制開(kāi)辟了新的領(lǐng)域,。了解有絲分裂受體調(diào)控心功能障礙和血管生成的分子機(jī)制將有助于開(kāi)發(fā)有效的心血管疾病治療方法。

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