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Vortioxetine,，中文名沃替西汀,，2013年9月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁癥，原研廠家為TakedaPharma和Lundbeck,，上市的為其氫溴酸鹽形式,，其結(jié)構(gòu)如下： 
CN200780022338.5為β型氫溴酸鹽的晶型，含此晶型的組合物、制劑的處方輔料配比及在治療神經(jīng)領(lǐng)域相關(guān)疾病的用途，授權(quán)公告號為CN101472906B,，專利保護(hù)期至2027年。該專利在復(fù)審委分別于2018年,、2019年被提起無效,，第1次無效過程中專利權(quán)人對權(quán)利要求進(jìn)行修改,，專利權(quán)部分有效,，第2次無效決定繼續(xù)維持有效,，在現(xiàn)階段晶型專利審查標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)苛的情形下,，沃替西汀晶型專利歷經(jīng)2次無效依然權(quán)利穩(wěn)定。這篇專利提供了哪些數(shù)據(jù)才符合專利性的標(biāo)準(zhǔn),，以及復(fù)審委對晶型專利性的要求如何,，本文對此進(jìn)行簡要分析。沃替西汀晶型專利說明書記載了17種晶型,涉及游離堿晶型、α型,、β型,、γ型氫溴酸鹽晶型,、氫溴酸半水合物晶型、乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸混合晶型,、鹽酸鹽晶型,、鹽酸鹽一水合物晶型,、甲磺酸鹽晶型,、富馬酸鹽晶型,、馬來酸鹽晶型、酒石酸鹽、硫酸鹽,、磷酸鹽,、硝酸鹽等，實(shí)施例4d記載β型氫溴酸鹽暴露于相對濕度高的環(huán)境中時,，其吸收大約0.6％的水，并且其在水中的溶解度為1.2mg/mL,，而實(shí)施例4f的γ型氫溴酸鹽晶型在高濕條件下吸收4.5%的水,，實(shí)施例4h氫溴酸鹽半水合物在RH95%條件下吸收3.7%的水，實(shí)施例6d甲磺酸鹽在RH80%條件下吸收8%的水，溶解度＞45mg/mL,，通過對比得到兼具低吸濕性和合適溶解度的β型氫溴酸鹽，并記載低吸濕性和溶解度的結(jié)合是吸引人的,，特別適用于制備口服片劑,。權(quán)1保護(hù)了晶體形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，該化合物的XRPD如圖2所示。
晶型專利最常見的無效理由為權(quán)利要求得不到說明書支持，推定不具備新穎性,、創(chuàng)造性等,。第1次無效時，請求人提出附圖3所示的XRPD圖譜信息構(gòu)成權(quán)1的技術(shù)特征,，附圖3中的峰型特征峰有30多個,，而在說明書僅記載4個主要特征峰，無法確定權(quán)1的保護(hù)范圍,，未明確標(biāo)出特征峰數(shù)量和數(shù)值,，說明書也未解釋說明，權(quán)利保護(hù)范圍不清楚,。復(fù)審委認(rèn)為XRPD圖譜是目前表征或鑒定晶型最常用的方法之一,，對于所有衍射峰強(qiáng)度和位置通常很難進(jìn)行—標(biāo)識或文字說明，通常選取特征峰表征,。本專利在說明書中披露了該圖譜在6.89,、9.73、13.78和14.62（° 2θ）位置上具有特征峰,，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)圖譜和特征峰確認(rèn)權(quán)1的保護(hù)范圍為β型氫溴酸鹽,，同時根據(jù)說明書的記載已足以將β型氫溴酸鹽與其他晶型區(qū)分開，因此權(quán)利要求保護(hù)范圍是清楚的,。請求人還主張專利未給出核磁共振譜圖或數(shù)據(jù),，公開不充分，復(fù)審委認(rèn)為說明書不僅記載了XRPD圖譜,、特征峰數(shù)據(jù),，還記載了β型氫溴酸鹽的制備方法、給出了相應(yīng)產(chǎn)物的形態(tài),、熔點(diǎn),、吸濕度,、在水中的溶解度等，本領(lǐng)域技術(shù)人員足以確定β型氫溴酸鹽,，并可根據(jù)說明書方法獲得,，請求人僅以缺乏NMR圖譜或數(shù)據(jù)為由否定權(quán)利要求公開不充分,，理由不充分,。第2次無效時，請求人的無效理由為權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚,，權(quán)1不具備新穎性,，權(quán)1-4不具備創(chuàng)造性。 
對于權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚,，復(fù)審委認(rèn)為權(quán)1采用XRPD圖譜的方式限定保護(hù)的晶體,，其保護(hù)范圍是清楚的，而且這一撰寫方式也成為晶型專利申請中一種常見寫法,。對于新穎性,，請求人主張證據(jù)6(CN1561336A)公開了沃替西汀氫溴酸鹽及其制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確信證據(jù)6公開的固體化合物與本專利β晶型具有不同晶型結(jié)構(gòu),，權(quán)1與現(xiàn)有產(chǎn)品無法區(qū)分開,，推定不具備新穎性。證據(jù)6為說明書第7頁公開本發(fā)明的酸加成鹽可為鹽酸鹽,、氫溴酸鹽,、磷酸鹽、硝酸鹽等,。復(fù)審委認(rèn)為,，證據(jù)6實(shí)施例僅公開沃替西汀化合物，在眾多可能形成的鹽中提及可包括氫溴酸鹽,，沒有具體公開沃替西汀氫溴酸鹽,，更沒有公開該鹽的特定晶型。請求人主張的采用推定不具備新穎性,，負(fù)有證明該專利保護(hù)的技術(shù)方案已被某一現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)公開的舉證責(zé)任,，其不僅要證明現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)公開的內(nèi)容是什么，還要證明所公開的技術(shù)方案與涉案專利是相同的,，請求人提出的證據(jù)6未公開制備沃替西汀氫溴酸鹽也未公開晶型形式,，不具備推定晶體不具備新穎性的前提條件。對于創(chuàng)造性,，請求人主張證據(jù)6公開了沃替西汀氫溴酸鹽,，而本專利權(quán)1的保護(hù)方案為沃替西汀氫溴酸鹽的晶體形式，權(quán)1要解決的技術(shù)問題是提供一種晶型,，本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合證據(jù)7,、證據(jù)8等常用技術(shù)手段有動機(jī)并且有能力通過常規(guī)晶型的制備方法篩選出不同晶型,，從而得到本專利要保護(hù)的晶型。專利權(quán)人主張本專利的β晶型氫溴酸鹽的低吸濕度和溶解度的結(jié)合是吸引人的,，該晶型是穩(wěn)定晶型,，制備片劑時具有明顯優(yōu)勢。復(fù)審委認(rèn)為考慮本專利實(shí)施例的內(nèi)容,，本專利制備了沃替西汀多種晶型,，并測試熔點(diǎn)、吸濕性,、溶解度確定合適的鹽及晶型,，本發(fā)明提供的是一種兼具低吸濕性和合適溶解性的鹽的晶型形式。請求人提供的證據(jù)7,、證據(jù)8僅泛泛提到藥物研發(fā)過程要關(guān)注多晶型,、重結(jié)晶操作，證據(jù)7和8未給出藥物化合物制備成氫溴酸鹽及特定晶型能夠達(dá)到合適穩(wěn)定性,、溶解度和吸濕性的教導(dǎo),。在專利權(quán)人已對該化合物的各種鹽及晶型作了較為詳盡的研究的情況下，請求人提供上述證據(jù)意欲否定本專利的創(chuàng)造性并未盡到相應(yīng)的舉證責(zé)任,，對于專利權(quán)人是不公平的,，因此權(quán)1-4不具備創(chuàng)造性的理由不成立。晶型專利保護(hù)范圍不清楚的問題,，通?？梢韵薅╔RPD圖譜來克服；新穎性的問題,，在無效時請求人有舉證責(zé)任,，要提供證據(jù)證明現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)內(nèi)容及其與專利技術(shù)方案相同，在沒有相反證據(jù)可以說明兩者相同的情況下,，推定不具備新穎性通常不被采納,；創(chuàng)造性的問題，之前很多晶型專利都因此被無效,，但是從沃替西汀晶型案例來看,，如果說明書記載了多種晶型，溶解度,、吸濕性,、穩(wěn)定性等各種性質(zhì)對比，通過多種數(shù)據(jù)對比得到一種各方面物化性質(zhì)優(yōu)良的晶型,，則符合創(chuàng)造性的要求,，因此也建議專利申請時把晶型篩選過程寫出來，多方面進(jìn)行對比，這樣在無效時才能保證權(quán)利穩(wěn)定,。參考文獻(xiàn)： 1.CN101472906B,； 2.復(fù)審委第37540號無效決定； 3.復(fù)審委第43447號無效決定,。
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