慢性髓性白血?。–ML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％,，全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬,。國內(nèi)部分地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬～0.55/10萬。中國CML患者較西方更為年輕化，中位發(fā)病年齡為45～50歲,，而西方國家為67歲,。

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會指南編寫組專家參照國外指南治療推薦并結(jié)合中國的實際情況，經(jīng)過國內(nèi)血液學(xué)專家研究討論后制訂了CML中國診斷與治療指南,，為血液科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師提供最新的臨床指導(dǎo),。

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn),，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷,。

2. CML的分期：

1. 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療：慢性期患者首選治療為TKI。本指南推薦一線治療包括：伊馬替尼400 mg,，每日1次,；尼洛替尼300 mg，每日2次,；氟馬替尼600 mg,，每日1次；達(dá)沙替尼100 mg,，每日1次,。

CML基本治療目標(biāo)是阻止疾病進(jìn)展，延長生存期,。一線TKI選擇應(yīng)當(dāng)在明確治療目標(biāo)基礎(chǔ)上,，依據(jù)患者初診預(yù)后分層、個體狀況,、基礎(chǔ)疾病,、合并用藥選擇恰當(dāng)?shù)囊痪€治療藥物。目前伊馬替尼,、尼洛替尼及氟馬替尼均獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于慢性期患者一線治療,。

TKI治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)，定期評估患者TKI治療耐受性,，參照中國CML患者治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療反應(yīng)評估,，結(jié)合患者耐受性，隨時調(diào)整治療方案（表1）,。

表1 一線TKI治療CML慢性期患者治療調(diào)整策略

2. 其他治療：因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案,。

• 干擾素為基礎(chǔ)的方案，以下患者可考慮：①TKI耐藥,、不耐受且不適合造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者,。②各種原因暫時無法應(yīng)用TKI治療或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。

• 異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇,，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,。

1. 加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI,，病情回復(fù)至慢性期者,，可繼續(xù) TKI 治療，如果患者有合適的造血干細(xì)胞供者來源,，可考慮行allo-HSCT,。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)盡早行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗,。

2. 急變期治療：參照患者既往治療史,、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行 allo-HSCT,。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗,。 

CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)分析,，及時評價治療反應(yīng)以及檢測早期復(fù)發(fā)對于優(yōu)化CML治療具有重要而積極的意義。CML慢性期患者的血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)見表2,，推薦的TKI治療過程中血液學(xué)以及遺傳學(xué)評估方式和頻率見表3。

表2 CML慢性期治療反應(yīng)的定義

表3 CML治療反應(yīng)的監(jiān)測

目前國內(nèi)可供選擇的二代TKI為尼洛替尼和達(dá)沙替尼,，二者對不同分期CML患者治療效果相似，但具有顯著不同的藥代動力學(xué),、藥物相互作用及毒性,，二者的選擇可參照如下原則。

伊馬替尼為代表的 TKI 治療顯著改善了CML的預(yù)后,，無治療緩解（TFR,，即功能性治愈）逐步成為CML治療的長期目標(biāo)。研究證實部分獲得持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR）的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對持久的安全停藥,。

Allo-HSCT依然是CML治療的重要手段,，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT,。

Allo-HSCT 作為二線 TKI治療失敗后的三線治療選擇,，目標(biāo)人群包括：

既往研究顯示allo-HSCT后6～12個月轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽性的患者復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于移植后18個月檢測陽性的患者，因此移植后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行殘留病的監(jiān)測,。

動物實驗證實，伊馬替尼,、尼洛替尼以及達(dá)沙替尼具有生殖毒性,，而無遺傳毒性。現(xiàn)有臨床資料顯示,，TKI治療可能一過性影響雄性激素,，但對男性患者生育能力無顯著影響，男性CML患者服用TKI 期間配偶受孕所生子女無增加先天畸形的風(fēng)險,，女性配偶流產(chǎn)率亦無明顯增加,。

女性患者妊娠情況較為復(fù)雜，女性妊娠期間服用TKI增加流產(chǎn)率和致畸風(fēng)險,。女性患者服用TKI期間意外妊娠者有近10％的畸胎率,。伊馬替尼可以通過血胎盤屏障，并分泌入乳汁,。羥基脲等細(xì)胞毒藥物具有潛在的致畸作用,。分子量較大（相對分子質(zhì)量19300）,、不易透過血胎盤屏障的干擾素α已被較多文獻(xiàn)確認(rèn)為各期妊娠患者的安全選擇。

1. 計劃妊娠：

女性患者不建議在TKI治療期間計劃妊娠,，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行卵子凍存,。由于流產(chǎn)率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應(yīng)停止TKI治療,。因此,，CML女性患者未獲MMR者應(yīng)避免計劃妊娠。分娩后可恢復(fù)TKI治療,，TKI治療期間避免哺乳,。

采用伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI,，但對博蘇替尼或普那替尼經(jīng)驗有限,。男性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行精子凍存。

2. 意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測：

（1）妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者,，建議立即終止妊娠,，并立即開始TKI和（或）化療。處于慢性期的患者盡可能避免應(yīng)用TKI,、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物,，可定期采用血細(xì)胞分離術(shù)維持血液學(xué)相對穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個月,；當(dāng)白細(xì)胞分離術(shù)不能滿意地控制血小板計數(shù)時,，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳,，建議在妊娠的后6個月內(nèi)加用干擾素α,。

（2）TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認(rèn)為，女性患者在TKI治療期間應(yīng)該避孕并避免哺乳,。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后,，需要權(quán)衡藥物對胎兒的潛在風(fēng)險（特別是在妊娠的前3個月內(nèi)）和停藥對母親疾病的不利影響。在充分知情下,，患者選擇保留胎兒應(yīng)立即中斷TKI治療,，嚴(yán)密監(jiān)測疾病狀況，必要時采取白細(xì)胞分離術(shù),、干擾素α等治療，直至分娩,。生產(chǎn)后依照疾病狀態(tài)明確何時開始 TKI 再治療,。TKI再治療后避免哺乳。

1. 血液學(xué)不良反應(yīng)：

（1）慢性期：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）＜1.0×10⁹/L或血小板（PLT）＜50×10⁹/L,，暫停用藥,，直至ANC≥1.5×10⁹/L、PLT≥75×10⁹/L,，恢復(fù)伊馬替尼400mg/d,；若反復(fù)發(fā)作ANC＜1.0×10⁹/L或PLT＜50×10⁹/L，停藥恢復(fù)后予以伊馬替尼300mg/d 治療,。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少,，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。3～4級貧血建議輸注紅細(xì)胞,。

（2）加速期和急變期：發(fā)生3/4級血細(xì)胞減少時應(yīng)行骨髓檢查,，鑒別疾病進(jìn)展和藥物相關(guān)性骨髓抑制。非疾病進(jìn)展所致的全血細(xì)胞減少處理如下：①全血細(xì)胞減少持續(xù) 2 周,，將伊馬替尼減量至400mg/d或300mg/d,。②如全血細(xì)胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼,，直至 ANC≥1.0×10⁹/L,，且 PLT≥20×10⁹/L，然后重新以300mg/d開始伊馬替尼治療,。如果患者存在頑固性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,，可以采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個月內(nèi)盡量不要停用伊馬替尼,，劑量至少300mg/d,，同時加強輸注紅細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子等支持治療,。

2. 非血液學(xué)不良反應(yīng)：

（1）3級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：采取相應(yīng)具體治療措施,，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理,。

（2）4級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級或更好,，然后考慮減量25％～33％（不少于300mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗,。

（3）具體措施：①≥2級肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1 級,，減量 25％～33％（不少于300mg）重新開始治療。評價其他可能具有肝毒性的藥物,，包括對乙酰氨基酚,。可以考慮換用尼洛替尼,、達(dá)沙替尼或者參加臨床試驗,。②腹瀉：對癥支持治療。③水腫：利尿劑,，支持治療,。④體液潴留：利尿劑,，支持治療，藥物減量,、中斷用藥或停藥,。考慮超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）,。⑤胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并飲一大杯水送下,。⑥肌肉痙攣：補鈣，運動飲料,。⑦皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素,，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥,。

表4 尼洛替尼初始及調(diào)整劑量

1. 血液學(xué)不良反應(yīng)：ANC＜1.0×10⁹/L或PLT＜50×10⁹/L,，暫停用藥，直至ANC≥1×10⁹/L,、PLT≥50×10⁹/L恢復(fù)用藥,。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原劑量重新開始治療,。如停藥后血細(xì)胞減少持續(xù)超過2周,，劑量需減少至400mg/d重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少,，可采用生長因子聯(lián)合尼洛替尼治療,。3～4級貧血建議輸注紅細(xì)胞。

2. 非血液學(xué)不良反應(yīng)：

（1）QT間期延長：QT間期大于480ms,，暫停用藥,，同時保證血鉀、鎂在正常范圍,。如在2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450ms以內(nèi)且在基線20ms以內(nèi),，以原用藥劑量重新開始治療。如在超出2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至 450～480ms,，劑量需減少至400mg/d重新開始治療,。恢復(fù)用藥7d后應(yīng)當(dāng)復(fù)查心電圖（ECG）以監(jiān)測QT間期,。

（2）肝臟,、胰腺毒性：出現(xiàn)3～4級肝臟、胰腺毒性（肝酶,、膽紅素,、脂肪酶、淀粉酶升高）,，暫停用藥,，直至癥狀恢復(fù)至≤1級并減量至400mg/d 重新開始治療。

（3）罕見的外周動脈閉塞性疾?。?/span>一旦出現(xiàn)應(yīng)永久終止尼洛替尼治療,。

（4）其他：3級非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效,，按4級不良反應(yīng)處理,。4級非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至1級或更好,，然后考慮減量至400mg/d 重新開始治療,。

3. 尼洛替尼用藥注意事項：

（1）尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報道，對于低血鉀,、低血鎂以及長QT綜合征的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼,。

（2）尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測血鉀,、血鎂水平,。

（3）避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑,。

（4）尼洛替尼使用前2 h及用藥后1 h暫停進(jìn)食,。

（5）合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。

（6）重視ECG監(jiān)測,，治療開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平,，治療開始后7d以及其后的治療過程中需要定期行ECG監(jiān)測，及時調(diào)整藥物治療,。

表5 達(dá)沙替尼初始及調(diào)整劑量

1. 血液學(xué)不良反應(yīng)：

（1）慢性期：出現(xiàn)ANC＜0.5×10⁹/L或PLT＜50×10⁹/L暫停用藥,，直至 ANC≥1.0×10⁹/L、PLT≥50×10⁹/L,。①如在1周內(nèi)恢復(fù),，以原用藥劑量重新開始治療。②如持續(xù)停藥超過1周,，劑量需減少至下一等級重新開始治療,。③如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長因子聯(lián)合達(dá)沙替尼治療,。

（2）進(jìn)展期：若ANC＜0.5×10⁹/L或PLT＜10×10⁹/L,，首先明確血細(xì)胞減少是否疾病所致,，若非疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少，暫停達(dá)沙替尼,，直至ANC≥1.0×10⁹/L,、PLT≥20×10⁹/L，恢復(fù)原劑量治療,。若反復(fù)發(fā)作血細(xì)胞減少,，達(dá)沙替尼逐步減低劑量至100mg/d、75mg/d,。

（3）3～4級貧血：建議輸注紅細(xì)胞,。

2. 非血液學(xué)不良反應(yīng)：

3級非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效,，按4級不良反應(yīng)處理,。4級非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量重新開始治療,。

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