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伊馬替尼作為慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者的一線治療選擇顯著改善了治療結(jié)果[1,2,3],，二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）尼洛替尼,、達(dá)沙替尼使初發(fā)CML-CP患者獲得了更快,、更深的分子學(xué)反應(yīng),。盡管二代TKI作為一線治療與伊馬替尼相比患者生存期無明顯延長,，但顯著降低了中高?；颊叩募膊∵M(jìn)展比例，也為部分患者較早達(dá)到停藥'門檻'提供了可能[4,5,6,7],。納入中國初發(fā)CML-CP患者的ENESTChina試驗(yàn)證實(shí)了國際研究的結(jié)果[8],，但尼洛替尼在中國上市后，來自真實(shí)世界比較伊馬替尼和尼洛替尼的臨床研究較少[9,10],。為此我們回顧性分析了本所2006年以后使用上述兩種TKI作為一線治療的CML-CP患者治療結(jié)果及相關(guān)影響因素,。 病例與方法 一、病例 2006年1月至2018年12月診斷CML-CP,、具有b2a2和（或）b3a2轉(zhuǎn)錄本,、具有可評估Sokal積分、并于6個月內(nèi)服用伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)?,，瑞士諾華公司產(chǎn)品）或尼洛替尼（商品名達(dá)希納?,，瑞士諾華公司產(chǎn)品）作為一線治療、TKI服用時間≥3個月,、在北京大學(xué)人民醫(yī)院江倩醫(yī)師門診規(guī)律診療的連續(xù)成人病例納入本項研究,。收集患者初診時的人口學(xué)特征、血細(xì)胞計數(shù),、外周血和骨髓中原始細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞比例,、脾臟大小、Sokal積分,、TKI種類,、劑量調(diào)整和轉(zhuǎn)換、治療中血細(xì)胞計數(shù)變化,、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)檢測的結(jié)果,。CML疾病分期采用MDACC標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩闹委熂皺z測依據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）推薦及中國CML診斷與治療指南進(jìn)行[11,12,13,14],。 二、治療 伊馬替尼400 mg每日1次或尼洛替尼300 mg每日2次,。根據(jù)患者合并癥,、合并用藥、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及治療目標(biāo)等進(jìn)行用藥選擇,。治療中根據(jù)治療反應(yīng)和（或）不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量或種類,。 三、監(jiān)測 參照《中國慢性髓性白血病診療監(jiān)測規(guī)范（2014年版）》[13]對患者進(jìn)行監(jiān)測,。 1．血液學(xué)： 治療的前3個月，每1~2周檢測血細(xì)胞計數(shù)及血涂片分類1次,。獲得完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）后,，每3個月檢測1次,。 2．細(xì)胞遺傳學(xué)： 采用骨髓標(biāo)本，染色體G顯帶法,，至少計數(shù)20個分裂象,，每3個月檢測1次，直至達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）,。 3．分子學(xué)： 通過實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RQ-PCR）法檢測BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本（b2a2/b3a2）水平,，采用外周血標(biāo)本，以ABL為內(nèi)參基因,，ABL拷貝數(shù)至少32 000,。BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平=BCR-ABL拷貝數(shù)/ABL拷貝數(shù)×100%，以國際標(biāo)準(zhǔn)化（IS）數(shù)值表達(dá),。每3個月監(jiān)測1次,，獲得主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）后，每3~6個月監(jiān)測1次,。 四,、評估指標(biāo)及定義 1．治療反應(yīng)： 根據(jù)《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》[14]定義如下：①CHR：PLT<450×109/L，WBC<10×109/L,，外周血中人工分類無不成熟粒細(xì)胞,，嗜堿性粒細(xì)胞<0.05，無CML癥狀和體征,，脾臟不能觸及,；②CCyR：Ph+細(xì)胞=0；③MMR：BCR-ABLIS≤0.1%,；④分子學(xué)反應(yīng)4.5（MR4.5）：BCR-ABL IS≤0.0032%（ABL轉(zhuǎn)錄本≥32 000）,。 2．治療失敗、疾病進(jìn)展和生存： 根據(jù)ELN2013推薦評估是否達(dá)到治療失敗[11],。無治療失敗生存（FFS）期定義為從開始TKI治療直至ELN定義的治療失敗或末次隨訪的時間,。無疾病進(jìn)展生存（PFS）期定義為從開始TKI治療直至進(jìn)展到加速期（AP）/急變期（BP）、任何原因所致的死亡或末次隨訪的時間,?？偵妫∣S）期定義為開始TKI治療直至因任何原因死亡或末次隨訪的時間。 3．血液學(xué)不良反應(yīng)： 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院/美國國家癌癥研究所公布的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 4.03版本,，白細(xì)胞和血小板減少≥3級分別定義為WBC<2.0×109/L和PLT<50×109/L,，4級分別為WBC<1.0×109/L和PLT<25×109/L。 五,、隨訪 采用電話或查閱病歷的方式進(jìn)行隨訪,。隨訪截止時間為2019年7月。 六、統(tǒng)計學(xué)處理 患者人口學(xué)及疾病特征采用描述性統(tǒng)計分析,，連續(xù)性變量采用Mann-Whitney檢驗(yàn),，二分類變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,。單因素分析P<0.2的變量代入二元Logistic回歸模型進(jìn)行嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)相關(guān)因素的多因素分析。CCyR、MMR和MR4.5的獲得可能性以及FFS,、PFS和OS,，采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行分析,、Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較,，單因素分析P<0.2的變量代入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,。所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行,。 結(jié)果 一、患者特征 共524例患者資料可供分析,，其中439例（83.8%）服用伊馬替尼,，85例（16.2%）服用尼洛替尼作為一線治療，中位治療時間49（3~153）個月,。與伊馬替尼組相比,，尼洛替尼組中位年齡顯著降低[40（18~83）歲對37（18~73）歲，P=0.019],，Sokal積分中,、高危患者比例顯著升高（P<0.001）,，WBC≥100×109/L（P<0.001）,、HGB<120 g/L（P<0.001）、骨髓原始細(xì)胞（P=0.021）,、脾臟可觸及腫大（P<0.001）比例顯著增高,，診斷距服用TKI時間顯著延長（P=0.003），其他疾病特征和追蹤時間兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）,。  點(diǎn)擊查看表格 表1 524例伊馬替尼,、尼洛替尼作為一線治療的慢性髓性白血病慢性期患者特征 表1 524例伊馬替尼、尼洛替尼作為一線治療的慢性髓性白血病慢性期患者特征
注：TKI：酪氨酸激酶抑制劑 隨訪期內(nèi),，伊馬替尼組中因療效不佳50例（11.4%）轉(zhuǎn)換為二代TKI,，2例（0.5%）進(jìn)入臨床試驗(yàn)或接受化療,，10例（2.3%）進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植；尼洛替尼組中19例（22.4%）由于經(jīng)濟(jì)因素或不耐受轉(zhuǎn)換為伊馬替尼治療,，1例（1.2%）進(jìn)入臨床試驗(yàn)或化療,，13例（15.3%）由于療效不佳或不耐受轉(zhuǎn)換為達(dá)沙替尼治療，2例（2.4%）進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植,。截至末次隨訪，495例患者仍在服用TKI,，其中,，355例服用伊馬替尼（300 mg/d 74例，400 mg/d 274例,，600 mg/d 6例, 800 mg/d 1例）,，76例服用尼洛替尼（450 mg/d 32例，600 mg/d 41例,，800 mg/d 3例）,，33例服用達(dá)沙替尼（70 mg/d 5例，100 mg/d 26例,，140 mg/d 2例）,。 二、治療反應(yīng)和生存 1．血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)： 伊馬替尼組和尼洛替尼組患者中,，3個月時可評估獲得CHR的患者分別為432例（98.4%）和84例（98.8%）（P=0.351）。兩組患者中位隨訪時間分別為66（3~153）個月和50（9~128）個月,，伊馬替尼組1,、3、6年累積CCyR獲得率分別為88.3%,、95.6%,、97.3%，MMR獲得率分別為48.0%,、85.7%,、95.8%，MR4.5獲得率分別為11.0%,、30.5%,、54.3%；尼洛替尼組1,、3,、6年累積CCyR獲得率分別為91.1%、96.1%,、96.1%,，MMR獲得率分別為60.6%,、84.7%、84.7%,，MR4.5獲得率分別為21.0%,、36.0%、54.8%,，尼洛替尼組患者更快,、更高比例獲得CCyR（P=0.011）、MMR（P=0.001）和MR4.5（P=0.046）,。根據(jù)Sokal積分分層,，無論是低、中,、高?；颊撸c伊馬替尼組相比,，尼洛替尼組幾乎均顯示更快獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)（除中危組MR4.5差異無統(tǒng)計學(xué)意義外）（圖1,、圖2）。  點(diǎn)擊查看大圖 圖1 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）獲得率比較 點(diǎn)擊查看大圖 A：低危組,；B：中危組,；C：高危組 圖1 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）獲得率比較  點(diǎn)擊查看大圖 圖2 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）、分子學(xué)反應(yīng)4.5（MR4.5）獲得率比較 點(diǎn)擊查看大圖 A,、B,、C分別為低、中,、高危組MMR獲得率比較,；D、E,、F分別為低,、中、高危組MR4.5獲得率比較 圖2 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）,、分子學(xué)反應(yīng)4.5（MR4.5）獲得率比較 在524例患者中分析獲得細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)的影響因素,，包括TKI種類、性別,、年齡,、疾病危險度Sokal積分、有無合并癥,、診斷時WBC和HGB,。單因素分析結(jié)果見表2。多因素分析結(jié)果顯示,，服用伊馬替尼而非尼洛替尼,、診斷時WBC≥100×109/L與較低的CCyR,、MMR和MR4.5獲得率顯著相關(guān)。此外,，男性,、Sokal中/高危、HGB<120 g/L也是與較低CCyR,、MMR和（或）MR4.5獲得率相關(guān)的因素（表3）,。  點(diǎn)擊查看表格 表2 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)和生存的單因素分析結(jié)果（P值） 表2 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)和生存的單因素分析結(jié)果（P值）
注：CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng),；MR4.5：分子學(xué)反應(yīng)4.5,；FFS：無治療失敗生存；PFS：無疾病進(jìn)展生存,；OS：總生存  點(diǎn)擊查看表格 表3 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)的多因素分析結(jié)果 表3 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)的多因素分析結(jié)果
注：CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng),；MR4.5：分子學(xué)反應(yīng)4.5 2．治療失敗,、疾病進(jìn)展和生存： 隨訪期間，伊馬替尼組和尼洛替尼組分別有132例和17例患者在中位治療6（3~60）個月和12（3~55）個月時發(fā)生治療失敗,，24例和6例在中位13（3~84）個月和29（9~47）個月進(jìn)展為AP或BP,。伊馬替尼組中，14例患者死亡,，其中3例死于非CML的原因（腦出血2例,，乳腺癌1例），11例死于疾病進(jìn)展,；尼洛替尼組中,，3例死亡，均死于疾病進(jìn)展,。伊馬替尼組和尼洛替尼組的6年FFS率分別為78.8%和82.4%（P=0.137）,，6年P(guān)FS率分別為94.0%和91.1%（P=0.783），6年OS率分別為96.3%和91.7%（P=0.727）,，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,。根據(jù)Sokal積分分層后，高危組中,，服用尼洛替尼患者的6年FFS率顯著高于服用伊馬替尼患者（圖3）,。  點(diǎn)擊查看大圖 圖3 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的無治療失敗生存（FFS）比較 點(diǎn)擊查看大圖 A：低危組；B：中危組,；C：高危組 圖3 不同Sokal危險度組服用尼洛替尼與伊馬替尼患者的無治療失敗生存（FFS）比較 在全部患者中分析與獲得FFS,、PFS和OS相關(guān)的影響因素，包括因素同前文所述,，單因素分析結(jié)果見表2,。多因素分析結(jié)果顯示,，服用伊馬替尼而非尼洛替尼、男性,、Sokal中/高危與較差的FFS顯著相關(guān),；此外，Sokal積分也是PFS和OS的獨(dú)立影響因素（表4）,。  點(diǎn)擊查看表格 表4 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療失?。‵FS）、疾病進(jìn)展（PFS）和生存（OS）的多因素分析結(jié)果 表4 影響慢性髓性白血病慢性期患者治療失?。‵FS）,、疾病進(jìn)展（PFS）和生存（OS）的多因素分析結(jié)果
三、嚴(yán)重白細(xì)胞,、血小板減少的發(fā)生情況 在患者服用伊馬替尼或尼洛替尼,、未轉(zhuǎn)換另一種治療期間，伊馬替尼組中59例（13.4%）發(fā)生≥3級白細(xì)胞和（或）血小板減少,，中位發(fā)生時間為治療1（0.1~7）個月時,，持續(xù)0.5（0.1~6.5）個月，除7例患者外均恢復(fù)正常,。尼洛替尼組中,，18例（20.9%）發(fā)生≥3級白細(xì)胞和（或）血小板減少，中位發(fā)生時間為治療1（0.2~3）個月時,，持續(xù)0.9（0.4~2.8）個月,，除2例患者外均恢復(fù)正常。單因素分析顯示,，尼洛替尼組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率高于伊馬替尼組患者（P=0.053）,。 分析影響≥3級白細(xì)胞和（或）血小板減少發(fā)生率的相關(guān)因素，包括因素同前文所述,。多因素分析結(jié)果顯示,，僅診斷時Sokal高危（OR=2.4，95%CI 1.2~4.5,，P=0.009）是發(fā)生嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)的獨(dú)立影響因素,，而與TKI種類無關(guān)。 討論
本研究比較了初發(fā)CML-CP患者服用伊馬替尼或尼洛替尼的治療結(jié)果,。無論在Sokal低危還是中,、高危患者中,，與伊馬替尼組相比,，尼洛替尼組患者的CCyR、MMR,、MR4.5獲得率均顯著升高,，嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥種類無關(guān),。此外，男性,、Sokal中/高危,、診斷時WBC≥100×109/L或HGB<120 g/L與較低的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)獲得率和（或）較差的FFS顯著相關(guān)。 本研究為真實(shí)世界的數(shù)據(jù),，用藥選擇是考慮到患者的個體狀況,、合并癥和經(jīng)濟(jì)承受能力等因素情況下由患者和醫(yī)師共同決定的。經(jīng)過多因素分析,，本研究得到了與ENESTnd和ENESTChina隨機(jī)對照研究一致的結(jié)果,，尼洛替尼較伊馬替尼在初發(fā)CML-CP患者CCyR、MMR,、MR4.5獲得率上有明顯優(yōu)勢,，而且在Sokal低、中,、高危各組中均有體現(xiàn)[5,6, 8],。此外，與尼洛替尼相比,，伊馬替尼是影響患者FFS的獨(dú)立不良因素，即證實(shí)了尼洛替尼較伊馬替尼顯著減少了治療失敗的發(fā)生率,。 本研究與既往研究發(fā)現(xiàn)相似,，Sokal中、高?；颊呔哂休^低的細(xì)胞遺傳學(xué),、分子學(xué)反應(yīng)獲得率和較差的FFS、PFS和OS,，而尼洛替尼可以顯著改善各期患者的治療反應(yīng),，而且是改善FFS的有利因素，支持NCCN指南等推薦：Sokal中,、高?；颊咭耸走x尼洛替尼等二代TKI（而非伊馬替尼）為一線治療，以期改善這些患者的不良預(yù)后,。此外,，本研究與既往研究具有相似的發(fā)現(xiàn)：男性、診斷時WBC≥ 100×109/L,、HGB<120 g/L與較低的CCyR,、MMR、MR4.5獲得率或較差的FFS顯著相關(guān)[15,16,17],，提示,，此類患者可能也會獲益于二代TKI作為一線治療,。 本研究中，尼洛替尼組患者發(fā)生≥3級白血病和（或）血小板減少的比例（20.9%）高于伊馬替尼組（13.4%）,，但多因素分析顯示,，TKI種類并不影響嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率，分析這種現(xiàn)象與尼洛替尼組中有更高比例的Sokal中,、高?；颊咭约霸\斷時WBC ≥100×109/L的患者相關(guān)。在我們既往的研究中發(fā)現(xiàn),，上述因素與嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)高發(fā)相關(guān)[18],。 本研究尚存在以下缺陷：①本研究為回顧性研究。②由于二代TKI在國內(nèi)上市較晚,，而且曾經(jīng)價格較高,、未納入國家醫(yī)保目錄，因而限制了使用,，因此本研究中以尼洛替尼作為一線治療的患者數(shù)量相對較少,。③臨床實(shí)踐中，既往由于患者經(jīng)濟(jì)條件等因素,，尼洛替尼多用于Sokal中,、高危患者,，導(dǎo)致伊馬替尼和尼洛替尼兩組在疾病危險度上有偏倚,，但我們試圖用多因素分析進(jìn)行調(diào)整。 總之,，對于初診CML-CP患者,，與伊馬替尼相比，使用尼洛替尼能夠更快地獲得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)和深層分子學(xué)反應(yīng),，為Sokal中,、高危患者降低治療失敗和改善總體治療結(jié)局提供了更多保障,，為將來追求停藥的患者提供了更多機(jī)會,。 |
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