首先,，我們先看看藥物在體內(nèi)的過程（ADME）

如下圖所示，藥物的體內(nèi)過程是指藥物經(jīng)過各種給藥途徑（如靜脈注射,、靜脈滴注,、口服給藥等）進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程，包括藥物的吸收(absorption),、分布(distribution),、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個(gè)基本過程,。

圖1. 藥物的體內(nèi)過程圖

藥物動力學(xué)是一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程的學(xué)科,，可以定量地描述與概括機(jī)體中藥物動態(tài)變化規(guī)律。根據(jù)藥代動力學(xué)特點(diǎn)，藥物在血漿的濃度隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化,，即為時(shí)量曲線,，如下圖所示：

圖2. 藥物的時(shí)量曲線

給藥頻率和周期一般都是建立在藥代動力學(xué)的基礎(chǔ)上來科學(xué)設(shè)置！下面就仔細(xì)看看,！

一,、受試藥的給藥頻率如何設(shè)置呢？

根據(jù)上述藥代動力學(xué)特點(diǎn)和時(shí)量曲線得知,，藥物在體內(nèi)的濃度一直處于動態(tài)變化的,，因此為了維持藥物療效，通常采用多次給藥以保持有效血藥濃度,。血藥濃度需要維持在治療窗之內(nèi)（即有效濃度和中毒濃度之間）,，而藥物半衰期是決定給藥次數(shù)和間隔的重要參數(shù)。

1. 何為治療窗,？

最低有效濃度MEC＜藥物濃度＜最低中毒濃度MTC,，在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區(qū)域，常稱為'治療窗'（或稱為治療范圍）,，它對評價(jià)一個(gè)新藥的安全性和有效性十分重要,。如下圖為治療窗示意圖：

 圖3. 藥物的治療窗示意圖

（血管外給藥，C_max：達(dá)峰濃度  t_max：達(dá)峰時(shí)間）

2. 藥物半衰期（t_1/2）

藥物半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間,，即藥物消除一半所用的時(shí)間。在某種特定劑量范圍中大部分藥物消除速度為一級,，所以能夠利用K(消除速率常數(shù)--單位時(shí)間化合物消除量與總量的比,，是藥代動力學(xué)中的常用參數(shù))來計(jì)算t_1/2，也就是t_1/2=0.693/K,。

那如何根據(jù)治療窗和半衰期來確定給藥頻率呢,？

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)藥物給藥間隔時(shí)間一般是藥物半衰期,。藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中,，血藥濃度會逐漸增高，經(jīng)4～5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)定而有效的血藥濃度,，此時(shí)藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡,，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（C_SS ),，也稱坪值,。因此，給藥間隔以半衰期來設(shè)置,，是比較科學(xué)的,。如下圖所示：

圖4. 多次間歇給藥的時(shí)量曲線[1]

以常見的抗腫瘤藥物順鉑為例，臨床上口服無效，靜脈注射后開始在肝,、腎,、大小腸及皮膚中分布最多，18～24小時(shí)后腎內(nèi)積蓄最多,，而腦組織中最少,，分布后血漿半衰期為55～73小時(shí)。一般低劑量靜脈注射,，隔日或三日給藥,；中等劑量在第1天和第8天使用為1個(gè)周期，一般3～4周重復(fù),，可間斷用藥3～4個(gè)周期,；大劑量給藥一般每三周一次，同時(shí)注意水化,，保持尿量,，可用甘露醇利尿。

因此需要根據(jù)不同的給藥劑量,，給藥方式以及給藥部位科學(xué)選擇給藥頻率,。

注意：

• 藥物與藥物之間的藥物半衰期差別很大，如洋地黃毒甙的藥物半衰期是9d,、青霉素的藥物半衰期是30min,；結(jié)構(gòu)相似藥物以及同一種族藥物，也會出現(xiàn)差別較大的藥物半衰期[2],；

• 對于治療窗窄的藥物,，給藥間隔需略小于t_1/2，像洋地黃類以及地高辛類藥物,；

• 對于半衰期較短,，而且治療指數(shù)（半數(shù)致死量（LD₅₀）與半數(shù)有效量（ED₅₀）的比值）小，毒性較大的藥物,，使用靜脈注射的方式易導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)血藥濃度迅速上升,，誘發(fā)毒性反應(yīng)，因此選擇靜脈滴注,。如去甲腎上腺素一定要選擇靜脈滴注給藥,，能加快達(dá)到有效血藥濃度，且能在一段時(shí)間內(nèi)維持血藥濃度,；

• 如果藥物半衰期比較短,，沒有毒性，如青霉素G類藥物的半衰期一般為30min~1h,，可大劑量給藥或者是給藥間隔可以稍微超過半衰期間隔,，這樣能夠達(dá)到更好療效[3],。

二、給藥周期如何確定呢,？

如給藥間隔一樣,，為了維持藥物療效，通常采用多次連續(xù)給藥以保持有效血藥濃度來維持穩(wěn)態(tài),。然而根據(jù)藥物的代謝規(guī)律,，反復(fù)用藥后，代謝會在體內(nèi)蓄積則會引起中毒甚至死亡,。

因此針對不同的藥物,，實(shí)驗(yàn)中給藥周期就是要根據(jù)治療和中毒情況進(jìn)行確定，在治療達(dá)到要求后,，保證盡可能少的動物中毒死亡,。由于是科學(xué)實(shí)驗(yàn)，每一只動物都是一個(gè)樣本,，所以一般要保證樣本數(shù)量盡可能多,，所以一般治療是不希望看到動物死亡的。

同樣我們以常見抗腫瘤藥物順鉑為例：順鉑分布后血漿半衰期為55～73小時(shí),。中等劑量靜脈注射一般在第1天和第8天使用為1個(gè)周期,，一般3～4周重復(fù)，約一個(gè)月時(shí)間,。

有研究進(jìn)行了小鼠（共50只）順鉑給藥的致癌性實(shí)驗(yàn),，腹腔給藥3周，1mg/kg/周,，結(jié)果首次給藥的455天內(nèi),，33只動物死亡，其中13只死于惡性腫瘤,；12只白血病，1只為腎肝臟纖維肉瘤,，可以看出順鉑藥物具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性,。

因此需要根據(jù)實(shí)際情況（比如小鼠品種，給藥方式,，疾病模型等）嚴(yán)格控制用藥時(shí)間,。

總結(jié)

綜上所述，藥物給藥周期和給藥頻率的確定除了借鑒師兄師姐的經(jīng)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)外,，還是有系統(tǒng)科學(xué)的規(guī)律可循的,。建議同學(xué)們在實(shí)驗(yàn)時(shí)，先通過預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行摸索,，實(shí)驗(yàn)藥物跟動物各有差別,，針對自己的實(shí)驗(yàn)來查閱可靠文獻(xiàn),，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的預(yù)實(shí)驗(yàn)，這樣往往能事半功倍,。

參考文獻(xiàn)：

[1]《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》第4版

[2] 張會杰,，戚慧潔，陳太權(quán),，等. 某院2010-2011年萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),，2011(03):56-58.

[3] 李聯(lián)營. 試分析藥物半衰期與合理用藥[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2014，8(7):247-248.

邦耀實(shí)驗(yàn)室致力于開發(fā)基因編輯技術(shù)在腫瘤免疫（CAR-T）和遺傳疾病中的治療,，利用完善的新藥研發(fā)平臺,，進(jìn)行小分子及抗體藥物研發(fā)

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