腦轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤,，尤其是肺癌,、乳腺癌,，腎細胞癌和黑色素瘤,，的常見并發(fā)癥,。當具備治療指證時，常規(guī)的外科手術(shù)和放射治療,，不管是全腦放療或立體定向放射外科治療，都是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法,。直到最近,，大部分全身系統(tǒng)性化療藥物對腦轉(zhuǎn)移瘤的作用有限。然而,，隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑和免疫治療藥物的到來,，在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中使用這些藥物已經(jīng)出現(xiàn)全新的關(guān)注點。

最近的研究發(fā)現(xiàn),，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)徹底改變了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,、肺癌、腎癌,、膀胱癌等的轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療方法,。它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，識別腫瘤抗原為“非自身”抗原（non-self antigens）,，并對它們產(chǎn)生免疫反應(yīng),。關(guān)于使用免疫檢查點抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移瘤的初步研究已經(jīng)顯示出充滿希望的活力，還有一些

臨床試驗正在進行中,。研究中還對放射治療結(jié)合免疫治療治療腦轉(zhuǎn)移瘤進行了評估,。這些正在進行的臨床試驗的結(jié)果有可能改變腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療模式。

《Current Neurology and Neuroscience Reports》雜志2018 年8月刊載[18(10):70].美國克利夫蘭診所的Lauko A , Thapa B , Venur VA , Ahluwalia MS .撰寫的綜述《在免疫檢查點抑制劑的新時代的腦轉(zhuǎn)移瘤治療Management of Brain Metastases in the New Era of Checkpoint Inhibition.》( doi: 10.1007/s11910-018-0877-8.)

目前的治療方案

手術(shù)和放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的兩種主要的治療方法,。直到最近,全身系統(tǒng)性化療方案被認為對顱內(nèi)病變的作用是有限的,。20世紀90年代初的兩項里程碑式的研究證明手術(shù)聯(lián)合放射治療能還提供腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存獲益和改善局部控制。此外,，立體定向放射外科(SRS)聯(lián)合全腦放療(WBRT)也被證明可以提高局部控制率和總體生存率,。從那之后，多項研究表明全腦放療聯(lián)合放射外科治療（WBRT+SRS）能改善對顱內(nèi)病變的控制,，但僅放射外科治療不能提供生存獲益,。神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用主要是全腦放療WBRT的副反應(yīng)，在全腦放療后神經(jīng)認知風險下降高達49%,。然而,盡管這些副作用,，放療仍然是多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的標準治療方式。

采用全身系統(tǒng)性化療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效方法,，會受到每種藥物穿透血腦屏障(BBB)的能力的限制,。化療藥物如替莫唑胺（temozolomide）,，對原發(fā)惡性腦腫瘤也有效,，在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中取得了一定的療效,。然而，隨著對于系統(tǒng)性疾病的靶向治療的進展,，人們重新燃起了對應(yīng)用全身系統(tǒng)性治療腦轉(zhuǎn)移瘤的興趣,。在一項II期臨床試驗中，使用表皮生長因子受體 EGFR抑制劑特羅凱erlotinib,，對48例無癥狀的無顱外疾病的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者進行了治療,。作者發(fā)現(xiàn)有EGFR突變的患者，比沒有EGFR突變的患者（4.4個月）,，無進展生存期更長為15.2個月,。對間變性淋巴瘤激酶ALK易位的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者，許多新的藥物,，如阿立克替尼（alectinib）,，色瑞替尼（ceritinib）和布吉他濱（brigatinib）顯示在顱內(nèi)具有活力，顱內(nèi)有效率高達64%,。使用曲妥珠單抗（trastuzumab）和/或拉帕替尼 （lapatinib）治療HER-2陽性乳腺癌也有類似的顱內(nèi)效果,。此外,來那替尼（neratinib）(一種erbB1, erB4和HER-2抑制劑)聯(lián)合卡培他濱（capecitabine）治療HER2陽性乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者容積評估的顱內(nèi)有效率為49%，(根據(jù)腫瘤腦轉(zhuǎn)移療效評估RANO-BM標準有效率達24%),。對BRAF基因突變陽性的黑色素瘤的臨床試驗表明,，BRAF抑制劑達拉菲尼（dabrafenib）和維莫非尼（vemurafenib）在顱內(nèi)有效力。最后,，達拉菲尼（dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼(甲基乙基酮MEK抑制劑)治療BRAF突變黑色素瘤轉(zhuǎn)移研究隊列中的顱內(nèi)有效率在44-59%,。綜合來看，這些結(jié)果表明,，靶向針對性的全身系統(tǒng)治療可能對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療有效,。

在過去的幾十年中，免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞之間的相互作用,，一直是熱門研究的主題,。免疫檢查點抑制劑調(diào)節(jié)腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，正在使黑色素瘤,、肺癌和腎細胞癌的治療發(fā)生徹底性的變化,。T細胞所具有的細胞表面受體負調(diào)控（downregulation）免疫反應(yīng)，是病原體被清除后的必要步驟,。這個負調(diào)控（downregulation）促進對自身抗原的耐受性,，防止出現(xiàn)自身免疫。避免對良性抗原的過度免疫反應(yīng)是必需的,，但腫瘤已經(jīng)劫持了這些耐受性機制作為逃避免疫系統(tǒng)的一種方式,。通過阻斷這些抑制細胞表面受體，免疫系統(tǒng)檢查點抑制劑能釋放免疫系統(tǒng)去靶區(qū)針對腫瘤。長期以來腦部被認為是享有免疫特權(quán)的器官（immune privileged organ）,；然而,，對患有腦轉(zhuǎn)移瘤的患者免疫檢查點抑制劑的有效性已經(jīng)確立。另一個可能的假設(shè)解釋全身系統(tǒng)性化療無效,，就是腦轉(zhuǎn)移瘤是一種與全身系統(tǒng)性病變不同的無性系細胞群（clonal population of cells）,。這些差異會影響全身系統(tǒng)性治療的效應(yīng)，但也可作為T細胞反應(yīng)的抗原,。它也顯示出與多種癌癥較好的預后相關(guān)的腫瘤浸潤性淋巴細胞增加,，在一個使用伊匹單抗ipilimumab接著使用納武單抗nivolumab治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的顱內(nèi)尸檢報告顯示CD8+T細胞占優(yōu)勢。綜上所述,，這些臨床前數(shù)據(jù)大致描述了用免疫治療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的基本原理。

目前免疫檢查點抑制劑的發(fā)展狀況

伊匹單抗（Ipilimumab）,，是一種抗細胞毒性的T淋巴細胞相關(guān)抗原-4 (CTLA-4)的單克隆抗體,，是在2011年首個獲得FDA批準的免疫檢查點抑制劑。III期臨床試驗顯示,，無法切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者的總體生存獲益,。CTLA-4受抑制后在T細胞激活階段的啟動過程中阻止B7的抑制信號。目前,，ipilimumab獲得批準,，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以及黑色素瘤的輔助治療。對于不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,，建議90分鐘以上靜脈注射3毫克/公斤,，每3周一次，共4次一個療程,。針對非小細胞肺癌,，小細胞肺癌，轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌和膀胱癌的各種臨床試驗正在進行中,。

在ipilimumab被批準后不久,，納武單抗nivolumab和派姆單抗pembrolizumab，作為抗程序細胞死亡蛋白-1 (program cell death protein-1,，PD-1)的單克隆抗體也獲得批準,。在效應(yīng)階段通過阻止程序細胞死亡配體-1 (PD-L1)，抗-PD-1抗體阻斷細胞毒性T淋巴細胞負調(diào)控,。Nivolumab是序細胞死亡蛋白-1 (PD-1)阻斷抗體,，能負調(diào)控細胞毒性T淋巴細胞的耐受性，在2014年首次獲得FDA批準,。目前,，適應(yīng)治療多發(fā)晚期惡性腫瘤，包括不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，非小細胞肺癌,、腎細胞癌,、經(jīng)典的Hodgkin淋巴瘤，肝細胞癌,，具有高不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,尿路上皮癌和頭頸部鱗狀細胞癌等,。

派姆單抗（Pembrolizumab）是一種高度選擇性的抗PD -1人源化單克隆抗體藥物，也可以抑制程序細胞死亡蛋白-1 (PD-1)的活性,，通過綁定T細胞上的PD-1受體,，由綁定阻斷PD-1配體(PD-L1和PD-L2)的活性。目前,，pembrolizumab作為有高PD-L1表達(腫瘤比例評分tumor proportion score≥50%)的,，EGFR和ALK均陰性的，非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移瘤患者的一線治療用藥,。如果患者的腫瘤比例評分≥1%,，對于進展的非小細胞肺癌患者也適合使用含鉑藥物的化療。其他適應(yīng)證包括局部復發(fā)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌,，經(jīng)典Hodgkin淋巴瘤,，黑色素瘤，尿路上皮癌,，頭頸部鱗狀細胞癌,，具有高度不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷的實體癌。

Durvalumab是抗PD-L1的IgG1單克隆抗體,，阻礙PD-L1與PD-1和CD80的相互作用,。一項對尿路上皮癌患者的多中心的、開放標簽的I/II期試驗顯示出客觀的有效率(ORR): PD-L1亞組的為27.4%,，PD-L1低/陰性組為4.1%,。根據(jù)這項研究的結(jié)果，durvalumab適用于含鉑藥物化療期間或在12個月內(nèi)使用含鉑化療進行新輔助治療或輔助治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌出現(xiàn)進展的患者,。2018年2月,，durvalumab被批準用于根據(jù)基于鉑劑的同步放化療（Platinum-based, Concurrent Chemoradiation Therapy，PACIFIC）試驗(NCT02125461)的結(jié)果,，不能手術(shù)切除治療的II期非小細胞肺癌患者,。

雖然這些治療已經(jīng)證明在全身系統(tǒng)性腫瘤中的生存獲益，因為腦轉(zhuǎn)移瘤患者被排除在大多數(shù)初步試驗之外,，這些藥物用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)據(jù)有限,。本文的余下部分將描述當前的循證證據(jù)，大致描述該領(lǐng)域的主要臨床試驗,，討論免疫治療與放射治療的聯(lián)合,，并討論這些療法的安全性,。

免疫檢查點抑制劑在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用

作為對經(jīng)常轉(zhuǎn)移到腦部的腫瘤廣泛使用免疫檢查點抑制劑的結(jié)果，針對接受免疫檢查點抑制劑的腦轉(zhuǎn)移瘤患者已有大量的回顧性研究和病例分析研究,。有限數(shù)量的前瞻性試驗已經(jīng)檢驗了免疫治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效性,。表1大致描述了免疫治療腦轉(zhuǎn)移瘤研究的臨床試驗以及發(fā)表的顱內(nèi)治療結(jié)果(表1)。第一個關(guān)于免疫治療和腦轉(zhuǎn)移瘤的前瞻性報告是從早期大型包括無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的III期試驗開始的,，如Checkmate- 012 (NCT01454102),、Checkmate- 017 (NCT01642004)和Keynote-022 (NCT02130466)。然而,，這些試驗沒有報道顱內(nèi)效應(yīng),。NIBIT-M1 (NCT01654692)研究的II期使用伊匹單抗（ipilimumab） 聯(lián)合福莫司汀 （fotemustine）治療晚期黑色素瘤，其中包括20例無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者,，有7例接受放射治療,。這項研究中顯示腦轉(zhuǎn)移瘤患者總體中位生存期12.7個月，聯(lián)合用藥后3年生存率為27.8%,。

首批試驗中有一項是專門研究應(yīng)用免疫治療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的II期試驗,，使用Ipilimumab治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的試驗(NCT00623766)。

未治療過的或接受全腦放療或放射外科治療后進展的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者也包括在這項研究中,。研究中無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者,，在進入研究組前的10天內(nèi)不使用類固醇激素,，在一個隊列(A組)中接受評估,；，而那些接受全全身系統(tǒng)性的類固醇激素治療用于控制與腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)的癥狀患者分到另一隊列(B組),。

每隔3周注射Ipilimumab10毫克/公斤,，四次治療后，每隔12周注射10毫克/公斤,。疾病控制率,，是指12周時有完全效應(yīng)、部分效應(yīng)或穩(wěn)定的研究參與者的比例,，是研究的主要終點,。一項總共有72例患者參與的研究中:51例參與者為無癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，且未接受過皮質(zhì)類固醇激素治療,。21例參與者有癥狀性的腦轉(zhuǎn)移瘤需要類固醇激素治療,。無癥狀組中的15例患者和有癥狀組的5例患者完成最初的四次ipilimumab治療。主要終點,，無癥狀組患者疾病控制率為18%(51例中9例),，有癥狀組患者的疾病控制率5%(1/11)。無癥狀組有中位數(shù)總體生存期7.0個月,，而有癥狀組的中位數(shù)總體生存期為3.7個月,。最常見的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的副作用事件是頭痛(無癥狀組35%，有癥狀組29%），而疲勞,、腹瀉和惡心是最常見的其他全身副作用事件癥狀,。雖然將ipilimumab與歷史上的治療隊列進行比較，研究沒有顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果有改善,，但研究提供了顱內(nèi)起效和安全性的證據(jù),。

一項II期試驗，CheckMate-204 (NTC02320058)的結(jié)果,，在ASCO 2017會上展示,。這項在美國的多中心研究納入90例無癥狀的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，至少有一個可測量到的未處理的病變(0.5-3.0 cm),。聯(lián)合應(yīng)用納武單抗nivolumab(1毫克/千克)和伊匹單抗ipilimumab(3毫克/千克),，每3周給藥，4個周期,。再每2周一次注射納武單抗nivolumab (3 mg/kg)維持用藥,。參與研究的患者在出現(xiàn)3或4級毒副作用后停止使用nivolumab結(jié)合ipilimumab治療。他們適當治療后,，一旦毒副作用消失,，開始使用nivolumab維持治療。如果患者有可評估的未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤寡進展（oligoprogression）,，在研究中允許使用放射外科治療,。作者提出75例患者的研究結(jié)果。在這些研究的參與者中35%(26/75)接受4次nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療,，51%(38/75)的患者開始接受nivolumab維持治療,。顱內(nèi)客觀有效率為56%，19%的患者出現(xiàn)完全有效,。頭痛和暈厥是最常見的與治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)事件,。這項研究的最終報告尚需等待。第一批隨機的II期黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的臨床試驗中的一項研究,，澳大利亞抗PD-1腦協(xié)同[Australian Anti–PD-1 (programmed cell death protein 1) Brain Collaboration,ABC]試驗,，(NCT02374242)，也在ASCO 2017上發(fā)表,。這個試驗隨機化在治療初期將無癥狀黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者分到兩組:A組患者接受類似CheckMate204號研究所歸納的劑量(納武單抗nivolumab 1 毫克/公斤加上伊匹單抗ipilimumab3毫克/公斤,，每3周一次，4個周期,；再用nivolumab3毫克/公斤,，每2周一次維持），在B組患者,，患者使用納武單抗nivolumab 3毫克/公斤治療,，每2周一次,。第三組隊列，包括局部治療后有進展的患者或有活躍的神經(jīng)癥狀的患者或有軟腦膜病變的患者,，這些患者接受單用納武單抗治療(3毫克/公斤),。總共有76例患者參與研究;然而,，作者提供的結(jié)果中,，66例患者中位隨訪期14個月。A,、B,、C組治療后6個月的總體生存率分別為76%、59%和44%,。意料之中,，A組患者中出現(xiàn)3-4級的毒副作用的比B組或C組的多。初步結(jié)果顯示納武單抗單藥治療和nivolumab和ipilimumab聯(lián)合使用存在顱內(nèi)治療效果,。與nivolumab結(jié)合ipilimumab治療組相關(guān)的3級和4級副作用事件比nivolumab單藥治療組發(fā)生率高(68%對比40%),。有II期試驗評估派姆單抗pembrolizumab治療非小細胞肺癌NSCLC和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的療效(NCT02085070。這項單中心,，開放標簽的試驗納入的黑色素瘤或非小細胞肺癌患者有可測量的(> 5-20毫米)未經(jīng)治療或進展的腦轉(zhuǎn)移瘤,。患者腦轉(zhuǎn)移瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和正在接受類固醇激素治療的被排除在外,。使用派姆單抗Pembrolizumab每2周一次,，10毫克/公斤。主要終點是客觀顱內(nèi)反有效率(完全或部分效應(yīng)),。中期分析報告36例(18例黑色素瘤和18例非小細胞肺癌NSCLC)患者的結(jié)果,。13例黑色素瘤和16例非小細胞肺癌NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移瘤未接受過任何治療,。18例黑色素瘤患者中的4例(22%)和18例非小細胞肺癌患者中的6例(33%)記錄到有部分效應(yīng),。4例NSCLC患者對pembrolizumab治療后出現(xiàn)顱內(nèi)完全效應(yīng)。1例黑色素瘤患者治療期間出現(xiàn)3級認知障礙,，最常見的副反應(yīng)是頭痛(19%),，其次是頭暈和I級癲癇發(fā)作(17%，都為黑色素瘤患者),。該項研究為pembrolizumab在伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的黑色素瘤和NSCLC患者中的顱內(nèi)活力提供了初步證據(jù),。

需要更大的研究來證實這些早期的結(jié)果。目前一項III期試驗(NCT02460068)正在招募,，試驗是研究黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者總體生存率的差異,。該研究中分三個隊列：法莫司汀fotemustine治療組, 法莫司汀fotemustine聯(lián)合伊匹單抗ipilimumab治療組，以及伊匹單抗ipilimumab聯(lián)合納武單抗nivolumab,，使用納武單抗nivolumab維持治療組,。多個其他試驗正在研究顱內(nèi)放射治療的日程表和免疫治療的關(guān)系(下一節(jié)中討論),。表2中概述了正在進行的研究免疫治療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效性的試驗(表2)。