腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近幾年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療就是其中一種,。通俗來說,，免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子,，腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞,，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來,。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用,，讓免疫細(xì)胞重新激活工作,，消滅癌細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑分為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗兩種。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可以持久緩解一半以上的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,，提高患者的存活時(shí)間,；然而，仍有大量的患者不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益,，有的人甚至遭受嚴(yán)重的自身免疫性不良事件,，包括皮炎、結(jié)腸炎,、肝炎和下垂體炎等等,。因此，研究人員試圖鑒定那些影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果的宿主或腫瘤特征,。腫瘤突變,、基因表達(dá)和蛋白表達(dá)、腫瘤相關(guān)的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn),、外周淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞/嗜酸性粒細(xì)胞的水平與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的效果有關(guān),，但是迄今為止，沒有方法可以調(diào)節(jié)這些因素以提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng),。

越來越多的證據(jù)表明腸道菌群可以影響和調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng),。在小鼠模型中，腸道菌群組成是決定免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果的主要因素,。無菌的或抗生素處理的荷瘤小鼠對(duì)免疫治療沒有反應(yīng),。給B16黑色素瘤荷瘤小鼠補(bǔ)充雙歧桿菌可以提高腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞抗腫瘤免疫基因的表達(dá)，增強(qiáng)抗PD-L1免疫治療的反應(yīng),。此外,，腸道共生菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）或脆弱擬桿菌（B. fragilis ）對(duì)于抗CTLA4抗體對(duì)抗B16黑色素瘤療效是必需的。樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞與這些細(xì)菌混合在體外可以增加T細(xì)胞干擾素γ的產(chǎn)生,，在體內(nèi)可增加腫瘤生長(zhǎng)的抑制,。在這些研究中，腸道細(xì)菌均誘導(dǎo)抗黑色素瘤的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的成熟,。

關(guān)于腸道菌群與免疫治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的效果之間的關(guān)系在人體內(nèi)還鮮有報(bào)道,。近日，一項(xiàng)發(fā)表在《Neoplasia》雜志上的前瞻性研究首次報(bào)道了腸道菌群在影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者療效中的作用,。

研究人員招募了39名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，分別接受以下四種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的一種：ipilimumab（CTLA4單抗）,、nivolumab（PD-1單抗）,、ipilimumab+nivolumab或pembrolizumab（PD-1單抗）；并且在實(shí)施免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前收集患者的糞便樣本,，以分析那些對(duì)免疫治療有反應(yīng)和無反應(yīng)的患者的腸道菌群的差異,。其中，24名患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)，而15名無反應(yīng),；對(duì)于接受ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療的患者,，16名有反應(yīng)，8名無反應(yīng),；對(duì)于接受pembrolizumab治療的患者,，6名有反應(yīng)，7名無反應(yīng),；各有1名患者接受ipilimumab或nivolumab治療,，均表現(xiàn)為有反應(yīng)。比較患者在接受免疫治療以前的腸道菌群發(fā)現(xiàn),，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者腸道中的糞擬桿菌（B. caccae）和副血鏈球菌（Streptococcus parasanguinis）明顯高,；對(duì)于接受ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者腸道中硬壁菌門的成員普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）和Holdemania filiformis以及擬桿菌門的成員多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）明顯高得多；而對(duì)于接受pembrolizumab治療有反應(yīng)的患者腸道中Dorea formicigenerans菌明顯高得多,。 

比較患者的腸道菌群基因組成的差異發(fā)現(xiàn),，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者參與脂肪酸合成的細(xì)菌酶明顯高，而對(duì)于接受ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者參與肌醇磷酸代謝的細(xì)菌酶明顯高得多,。腸道代謝組分析表明對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者腰果酸（anacardic acid）的水平明顯高,；腰果酸可以刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞的激活可以增強(qiáng)腫瘤中T細(xì)胞的補(bǔ)充,，最終提高免疫治療的效果,。事實(shí)上，在一些動(dòng)物模型試驗(yàn)中已經(jīng)證明腰果酸具有抗腫瘤的效果,。

這是首次在人體內(nèi)報(bào)道接受抗PD1和抗CTLA4聯(lián)合免疫治療以及單獨(dú)接受抗PD1免疫治療的患者的腸道菌群譜,，表明存在一些特定的腸道細(xì)菌的患者會(huì)對(duì)癌癥免疫治療產(chǎn)生較好的反應(yīng)。一些數(shù)據(jù)表明腸道細(xì)菌誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)依賴于癌癥治療的特定類型,。另一方面,，腸道共生菌淤泥真桿菌（Eubacterium limosum）可以保護(hù)成年造血干細(xì)胞移植患者免于復(fù)發(fā)，表明腸道菌群可能具有抗腫瘤免疫增強(qiáng)的效果,。本研究發(fā)現(xiàn)四種參與調(diào)節(jié)免疫治療反應(yīng)的特定腸道細(xì)菌：擬桿菌屬細(xì)菌以前報(bào)道可以增強(qiáng)小鼠的抗CTLA4免疫治療的療效,，被認(rèn)為是直接接觸和刺激宿主的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞；本研究中發(fā)現(xiàn)的在抗PD1和抗CTLA4聯(lián)合免疫治療有反應(yīng)的患者腸道中富集的Bacteroides thetaiotamicron可能也通過類似的免疫機(jī)制發(fā)揮作用,。此外,，一些硬壁菌門梭菌目的細(xì)菌成員（Faecalibacterium prauznitzii, Holdemania filiformis和D. formicigenerans）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究也表明腸道Faecalibacterium prausnitzii菌可以增強(qiáng)抗PD1治療的臨床效果,，Faecalibacterium菌水平高的患者腫瘤CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量也較高,。

這一初步結(jié)果還不能明確的建立腸道細(xì)菌與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效之間的因果關(guān)系，還需要更大樣本的調(diào)查和后續(xù)的臨床研究,。研究表明,，腸道中存在的某些特定的細(xì)菌會(huì)優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌效果,，這些細(xì)菌能夠刺激免疫系統(tǒng)，從而幫助其提高對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力,。在未來,，我們可能可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來優(yōu)化癌癥患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，進(jìn)一步提高癌癥患者的存活率,。