近年來,，免疫治療成為繼手術(shù)、放療,、化療后一種新興的腫瘤治療手段,。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的深入了解，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制得到進(jìn)一步研究并獲得學(xué)者們的廣泛認(rèn)可,。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路以增強(qiáng)T細(xì)胞毒性作用,、抑制腫瘤免疫逃逸為惡性腫瘤的免疫治療指出了新的方向并成為當(dāng)下一大研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)基于阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法進(jìn)行綜述并分析其存在的相關(guān)問題,，此外還將結(jié)合國內(nèi)外最新研究成果對(duì)這一領(lǐng)域的發(fā)展方向作出展望,。

1 PD-1/PD-L1通路與免疫治療

PD-1為免疫球蛋白B7家族的一員,，多表達(dá)于活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面，對(duì)免疫細(xì)胞的分化和凋亡起重要作用,。作為PD-1最主要的配體,，PD-L1在多種腫瘤組織中高表達(dá)，并與腫瘤的病理類型,、臨床病理分期,、預(yù)后等密切相關(guān)[1]。研究表明,，PD-1通過與其配體PD-L1結(jié)合,，并去磷酸化TCR信號(hào)通路上的多個(gè)關(guān)鍵分子，從而發(fā)揮對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[2],。在健康機(jī)體中,，PD-1/PD-L1這一信號(hào)通路的激活可避免因過度免疫反應(yīng)造成的周圍組織損傷，從而減少自身免疫性疾病的發(fā)生,。但在腫瘤微環(huán)境的誘導(dǎo)下,，PD-1、PD-L1的表達(dá)均異常升高,，PD-1/PD-L1通路的激活往往會(huì)抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答,， 介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致其發(fā)生,、發(fā)展[3],。幸運(yùn)的是，PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制是可逆的,，抑制或阻斷這一通路可恢復(fù)T細(xì)胞的活化,、增殖及殺傷作用，使得針對(duì)這一通路的免疫療法成為可能并迅速取得一系列突破性進(jìn)展,。

2 阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法研究現(xiàn)狀

2.1 PD-1/PD-L1抑制性抗體 PD-1/PD-L1抑制性抗體通過阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合從而抑制這一通路的負(fù)性調(diào)節(jié)作用,，根據(jù)其作用靶點(diǎn)的不同可分為PD-1抑制性抗體和PD-L1抑制性抗體:(1)PD-1抑制性抗體:包括Pembrolizumab (Keytruda)、 Nivolumab(Opdivo),、AMP-514,、AMP-224等；(2)PD-L1抑制性抗體:包括Atezolizumab(Tecentriq),、Avelumab(MSB0010718C),、Durvalumab(MEDI4736)、MP-DL3280A(RG7446)等,。其中Pembrolizumab,、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab,、Durvalumab等已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市并用于惡性腫瘤的免疫治療,。

2.1.1 PD-1抑制性抗體 Pembrolizumab是一種可與PD-1高親和力結(jié)合的人源化抗PD-1單克隆抗體，主要用于晚期或手術(shù)無法切除且其他藥物治療無效的黑色素瘤,、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等實(shí)體瘤的免疫治療,。Nivolumab與Pembrolizumab的作用機(jī)制相似，對(duì)轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)切除的黑色素瘤,、NSCLC以及晚期腎細(xì)胞癌具有良好而持久的治療效果。一項(xiàng)針對(duì)晚期黑色素瘤的多中心臨床試驗(yàn)表明,，應(yīng)用Nivolumab的患者較應(yīng)用達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)的患者疾病緩解率明顯提升, 1年生存率明顯延長,。另對(duì)76例NSCLC患者治療效果進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)[4]，經(jīng)Nivolumab治療后患者的客觀緩解率達(dá)到18%,，7%的患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過半年,，證明NSCLC患者經(jīng)Nivolumab治療可得到明顯的生存獲益。

2.1.2 PD-L1抑制性抗體 Atezolizumab在早期以猴子為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,，就已對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)出良好的治療效果,。作為第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的抗PD-L1抗體，其目前主要用于膀胱癌的靶向治療,。Avelumab常用于卵巢癌與胃癌的治療,，目前還被嘗試用于多種實(shí)體瘤的治療，包括NSCLC和Merkel細(xì)胞癌,。Durvalumab早期適應(yīng)癥為PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,，后又被批準(zhǔn)用于治療化療無效的PD-L1陽性晚期尿路上皮性膀胱癌。

PD-1/PD-L1抑制性抗體因其良好的療效而備受關(guān)注,，但在臨床應(yīng)用時(shí)仍存在不可忽視的副作用,。資料顯示，1名患者在Avelumab治療胃癌和食管癌結(jié)合部癌的臨床試驗(yàn)中因藥物相關(guān)肝衰竭而去世[5],；22例(共94例)患者在接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab(抗CTLA-4抗體)治療期間因消化道毒副作用而被迫中止治療[6],；(3～6)%的NSCLC患者在接受抗PD-1/PD-L1抗體治療后出現(xiàn)了不同程度的肺毒性，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命[7],。這警示人們,，PD-1/PD-L1抑制性抗體治療帶來的副作用不容忽視，早期發(fā)現(xiàn),、及時(shí)處理治療相關(guān)不良反應(yīng)顯得尤為重要,。因此，在治療期間對(duì)患者肝,、腎,、肺等功能的監(jiān)測(cè)不可或缺，且為確保用藥安全，必要時(shí)可適當(dāng)減量甚至停止用藥,。

2.2 PD-1/PD-L1小分子抑制劑 近年來,，靶向PD-1/PD-L1通路的抗體類抑制劑不斷獲得突破性成果，但因其研發(fā)成本昂貴,、貯存條件苛刻,、適用患者有限、臨床副作用明顯等缺點(diǎn)使得部分學(xué)者將研究思路拓展到靶向PD-1/PD-L1通路的小分子抑制劑,。隨著對(duì)PD-1與PD-L1蛋白的結(jié)合模式的深入了解,，科學(xué)家們開始了靶向相關(guān)通路的小分子藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)。Aurigene 公司模擬人PD-1胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列設(shè)計(jì)出名為AUNP-12的肽衍生物,，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了其優(yōu)秀的抗PD-L1作用和良好的抑瘤效果,；Liu等[8]發(fā)現(xiàn)氨基或者二甲基氨基甲酸酯取代的間苯二酚可與PD-1結(jié)合從而對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用；通過分解PD-1與PD-L1相互作用結(jié)構(gòu)并從構(gòu)建的肽庫中進(jìn)行靶點(diǎn)阻斷分子的篩選,，研究人員獲得了可口服的小分子CA-170并正通過Ⅰ期臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其臨床效果,。

這些小分子抑制劑有效彌補(bǔ)了抗體類抑制劑的相關(guān)缺陷，并在保留較高的靶點(diǎn)親和力的同時(shí)維持了其在腫瘤微環(huán)境中的高水平表達(dá),。目前小分子抑制劑的研發(fā)仍處于初始階段,，對(duì)科研工作者來說，這意味著更多的機(jī)遇與挑戰(zhàn),。相信隨著對(duì)PD-1與其配體PD-L1結(jié)合信息的深入挖掘,，更多的小分子活性化合物將被發(fā)現(xiàn)并最終轉(zhuǎn)化為藥物以用于惡性腫瘤的臨床治療。

2.3 PD-1/PD-L1基因敲除 除傳統(tǒng)的PD-1/PD-L1抑制劑外,，對(duì)PD-1/PD-L1基因進(jìn)行敲除同樣有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)這一信號(hào)通路的阻斷,。近年來，以CRISPR-Cas9技術(shù)為代表的第3代基因編輯技術(shù)得到迅猛發(fā)展,，與傳統(tǒng)的鋅指核酸酶(zinc-finger nuclease,， ZFN)技術(shù)、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)核酸酶(transcription activator-like effector nuclease,， TALEN)技術(shù)相比,，CRISPR-Cas9技術(shù)操作更加簡(jiǎn)單，并可通過構(gòu)建多個(gè)向?qū)NA (Small guide RNA,， SgRNA)靶向多個(gè)位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)Cas9蛋白對(duì)多個(gè)基因的平行編輯,。目前，CRISPR-Cas9已成功用于PD-1/PD-L1的基因敲除以抑制腫瘤免疫逃逸,， 增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,，并已通過一系列研究證明了它的可行性。

2.3.1 PD-1基因敲除 CRISPR-Cas9技術(shù)通過靶向T細(xì)胞中的PD-1基因特異性位點(diǎn)并對(duì)其進(jìn)行切割從而達(dá)到敲除基因的目的,。經(jīng)CRISPR-Cas9技術(shù)編輯的T細(xì)胞的表型,、活化狀態(tài),、增殖能力較普通T細(xì)胞無顯著差異，且可表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的殺傷作用,。Su等[9]將從黑色素瘤和胃癌患者收集的T 細(xì)胞靶向敲除PD-1基因并與高表達(dá)PD-L1 的黑色素瘤和胃癌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的毒性作用以劑量依賴的方式增強(qiáng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。相似的結(jié)論在另一項(xiàng)研究中也得到了驗(yàn)證,，并且在隨后建立的荷瘤小鼠模型中,，研究小組發(fā)現(xiàn)，相較對(duì)照組和空白組,，注射PD-1敲除的LMP2A-CTL(由LMP2A蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性CTL)的小鼠生存率明顯提高,、腫瘤實(shí)質(zhì) CD3+ T細(xì)胞浸潤增加并伴隨IL-2、IFN-γ等抗腫瘤細(xì)胞因子水平的升高[10],。CRISPR-Cas9技術(shù)介導(dǎo)T細(xì)胞PD-1基因敲除這一治療策略的可行性已得到初步驗(yàn)證,。目前，全球首例應(yīng)用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除T細(xì)胞中的PD-1基因并將其回輸體內(nèi)以治療肺癌的人體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中[11],，研究者將在確保安全性的前提下對(duì)這一療法的有效性展開進(jìn)一步的評(píng)估。

2.3.2 PD-L1基因敲除 目前,，CRISPR-Cas9技術(shù)用于PD-L1基因敲除的探索相對(duì)淺顯匱乏,，但仍有研究表明，PD-L1基因敲除后的骨肉瘤細(xì)胞株(KHOS和MNNG/HOS)對(duì)多柔比星和紫杉醇的耐藥性明顯降低,，另經(jīng)三維細(xì)胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行PD-L1基因敲除可在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)顯著抑制細(xì)胞成瘤[12]。這一結(jié)果在某種程度上為此種治療策略的可行性提供了證據(jù),，但仍然需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證,。

3 PD-1/PD-L1阻斷治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

目前用于對(duì)傳統(tǒng)放化療療法進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)的最常用和最有效的標(biāo)準(zhǔn)為WHO 標(biāo)準(zhǔn)[13]和 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)標(biāo)準(zhǔn)[14]，二者均根據(jù)腫瘤大小的變化以及病灶縮減情況對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià),。然而,，與傳統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接細(xì)胞毒性作用的治療策略不同，以PD-1/PD-Ll阻斷為代表的免疫治療主要通過抑制腫瘤免疫逃逸, 誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答以產(chǎn)生抗腫瘤作用,，其臨床作用機(jī)制與放化療等傳統(tǒng)治療手段有著顯著區(qū)別[15],。除此之外，腫瘤的免疫治療往往具有延遲效應(yīng),，在治療過程中,，大量的免疫細(xì)胞需要通過募集、增殖的過程產(chǎn)生并浸潤到腫瘤實(shí)質(zhì)中以發(fā)揮作用,，因此在治療早期瘤體的改變往往并不明顯甚至有增大的趨勢(shì),，即疾病的“假性進(jìn)展”。據(jù)統(tǒng)計(jì),，“假性進(jìn)展”在免疫治療案例中發(fā)生的比例為(7～10)%,，若按照傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),，往往會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生錯(cuò)誤估計(jì)甚至誤認(rèn)為治療無效從而中斷免疫治療。因此傳統(tǒng)的治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用于腫瘤免疫治療,。

為解決上述問題,，一項(xiàng)參考傳統(tǒng)評(píng)價(jià)體系同時(shí)結(jié)合免疫治療特點(diǎn)的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related Response Criteria， irRC)被制定出來,，irRC將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入腫瘤負(fù)荷中,，并將腫瘤負(fù)荷與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較從而對(duì)臨床治療效果做出評(píng)估。1例用Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的臨床案例顯示在用藥初期患者的總腫瘤負(fù)荷仍明顯增加,，繼續(xù)用藥后患者腫瘤負(fù)荷開始明顯減少并低于基線水平[16],。另1項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)證明9.7%按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)診斷為疾病進(jìn)展的黑色素瘤患者在堅(jiān)持應(yīng)用Ipilimumab后仍表現(xiàn)出較明顯的腫瘤抑制效果[17]。這一系列臨床治療經(jīng)驗(yàn)表明,，免疫治療對(duì)于早期總腫瘤負(fù)荷增加或出現(xiàn)新發(fā)病灶的部分患者仍具有臨床治療意義,。遵從irRC標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)用藥的同時(shí)對(duì)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測(cè)可在一定程度上規(guī)避對(duì)免疫治療效果的錯(cuò)誤評(píng)估，由此irRC標(biāo)準(zhǔn)用于免疫療效評(píng)價(jià)較傳統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確合理,，是指導(dǎo)免疫治療臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)與準(zhǔn)則,。

4 PD-1/PD-L1阻斷治療的缺陷及發(fā)展趨勢(shì)

目前，阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法已成功從實(shí)驗(yàn)室走向臨床并展示出極大的應(yīng)用前景,，但在實(shí)踐過程中同樣表現(xiàn)出了一定的局限性,。一方面，只有約25%的患者適用于此種免疫療法并能夠從中獲益,，從而極大地限制了這一療法的應(yīng)用范圍,。另一方面，單獨(dú)應(yīng)用免疫療法的治療效果往往有限,，因此其在腫瘤治療過程中仍然處于輔助地位,。但值得欣慰的是，已有研究表明蛋白質(zhì)修飾,、腸道微生態(tài)及聯(lián)合治療或可為彌補(bǔ)這一療法的相關(guān)缺陷帶來希望,，此外探索新的思路和方向以篩選并擴(kuò)大該療法的適用人群、增強(qiáng)其免疫療效必將成為未來的一大研究熱點(diǎn),。

4.1 蛋白質(zhì)修飾與PD-1/PD-L1通路 研究證明體內(nèi)高表達(dá)PD-L1的患者對(duì)PD-1/PD-L1阻斷治療有著更高的應(yīng)答率和更好的臨床療效[18],，因此探索調(diào)控PD-L1表達(dá)的相關(guān)通路或可增強(qiáng)PD-L1表達(dá)，擴(kuò)大適用人群,，增強(qiáng)治療療效,。已有相關(guān)研究表明組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑可使PD-L1基因組蛋白乙?；娇焖偕险{(diào)從而增強(qiáng)黑色素瘤中PD-L1表達(dá),，且在小鼠癌癥模型中證明HDAC抑制劑與抗 PD-1 免疫療法相結(jié)合可增強(qiáng)黑色素瘤的治療效率[19]；另有研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白D-CDK4激酶和cullin 3-SPOP E3連接酶可有效調(diào)節(jié)PD-L1蛋白豐度,，SPOP的功能突變可抑制泛素化介導(dǎo)的PD-L1降解,、增加PD-L1表達(dá)并在小鼠和人原發(fā)性前列腺癌模型中減少腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤[20],。上述實(shí)驗(yàn)表明蛋白質(zhì)修飾是調(diào)控PD-1/PD-L1通路的重要途徑，對(duì)其進(jìn)行調(diào)控和反調(diào)控即可實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-L1表達(dá)的調(diào)控,，從而達(dá)到提高免疫治療應(yīng)答率,、加強(qiáng)免疫治療效果的目的。且隨著對(duì)蛋白質(zhì)修飾的深入研究,，相信更多調(diào)控PD-L1豐度的位點(diǎn)將被挖掘出來,，從而為更多的患者帶來希望。

4.2 腸道微生態(tài)與PD-1/PD-L1阻斷治療 近年來,，腸道微生態(tài)與免疫治療療效的相關(guān)性逐漸受到重視,。2015年，Sivan等[21]發(fā)現(xiàn)具有某些腸道細(xì)菌的小鼠在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí),，往往表現(xiàn)出更好的治療效果,，這初步揭示了腸道細(xì)菌與以檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法之間的關(guān)系。2017年,，1項(xiàng)對(duì)接受過PD-1抗體治療的包括肺癌,、腎癌等不同癌癥的49例患者的腸道菌群研究[22]發(fā)現(xiàn)，不含Akkermansia muciniphila細(xì)菌的患者疾病復(fù)發(fā)率明顯升高,，同時(shí)生存期明顯縮短,。隨后建立的動(dòng)物模型表明，移植此種腸道細(xì)菌的小鼠較未移植小鼠對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生的應(yīng)答更加強(qiáng)烈,，同時(shí)通過喂養(yǎng)此種細(xì)菌可提升小鼠對(duì)該免疫療法的應(yīng)答率。與此同時(shí),，另1項(xiàng)對(duì)黑色素瘤患者的研究也同樣證實(shí)了腸道菌群在PD-1抑制劑治療中扮演著關(guān)鍵的角色[23],。因此，1項(xiàng)以上述研究為理論基礎(chǔ),，計(jì)劃用糞便移植物對(duì)患者腸道菌群進(jìn)行調(diào)整,，從而提高患者對(duì)PD-1抑制劑治療應(yīng)答率、增強(qiáng)免疫治療效果的臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃與籌備當(dāng)中,。雖然腸道菌群能否真正影響PD-1抑制劑的療效仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證,，但檢測(cè)患者糞便標(biāo)本以確定是否存在相關(guān)細(xì)菌從而篩選出該免疫療法的適用人群或?qū)⒊蔀橼厔?shì)，且隨著相關(guān)糞菌移植臨床試驗(yàn)的展開,，其或?qū)⒊蔀樘岣逷D-1/PD-L1阻斷治療應(yīng)答率,、增強(qiáng)免疫治療療效的重要手段。

4.3 聯(lián)合治療 考慮到腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性以及腫瘤治療的綜合性,，單純阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫治療療效往往有限,，因而，臨床上常將其與傳統(tǒng)放化療,、其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)用以充分發(fā)揮抑瘤效果[24],。

4.3.1 聯(lián)合放化療 相對(duì)于手術(shù),、放化療等傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療手段，免疫治療仍處于輔助地位,，常作為輔助手段與放化療聯(lián)用以達(dá)到療效的最大化,。已有研究證明，將PD-1/PD-L1抑制劑與放化療聯(lián)用可明顯提升抗腫瘤效果,。此外,，研究人員將PD-1敲除的LMP2A-CTL與放療聯(lián)合作用于荷瘤小鼠并觀察瘤體的大小變化，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤消退的情況明顯優(yōu)于放療或免疫治療任何單一方式[10],。

4.3.2 免疫檢查點(diǎn)共阻斷 近年來,，免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合阻斷成為1項(xiàng)新的研究熱點(diǎn)?；A(chǔ)研究表明,，PD-1與CTLA-4的共同阻斷能夠增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫應(yīng)答[25]。1項(xiàng)將Nivolumab與 Ipilimumab聯(lián)用以治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示PD-1與CTLA-4的共同阻斷可明顯改善患者的總體生存期和客觀緩解率[26],。此外,，實(shí)驗(yàn)表明LAG-3以及PD-1基因雙重阻斷可促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞活化T細(xì)胞以增強(qiáng)并引發(fā)新的免疫應(yīng)答[27]。最新1項(xiàng)入組68名PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的晚期惡性黑色瘤患者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，PD-1抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用可有效控制患者疾病進(jìn)展[28],。另有相關(guān)臨床研究證明協(xié)同使用TIM-3與PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌患者的T細(xì)胞耗竭狀態(tài)[29]。

此外,，抗腫瘤疫苗[30],、T細(xì)胞嵌合抗原受體[31]、共刺激因子受體激活劑[32]等均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明可增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的抑瘤作用,。與此同時(shí),，更多的聯(lián)合治療方案正在計(jì)劃與進(jìn)行當(dāng)中以實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的充分阻斷，從而更好地發(fā)揮抑瘤效果,。

5 結(jié)語

近年來,，基于阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫療法飛速發(fā)展，并逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床,，為廣大腫瘤患者帶來了希望,。但是，在關(guān)注其治療效果的同時(shí),，也應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到此種療法的局限性和治療相關(guān)的副作用,。當(dāng)下，對(duì)于新的治療靶點(diǎn)和治療策略的研究成為新的潮流,。相信隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境,、免疫逃逸機(jī)制的深入探索，這一免疫療法必將實(shí)現(xiàn)新的突破性進(jìn)展,，為腫瘤免疫治療的發(fā)展添磚加瓦,，為癌癥患者帶來更多福音,。

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