溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科  尤榮開(kāi)（譯）

摘要

2019年底,，一種具有高度傳染性的感染開(kāi)始不祥地征服世界。很快發(fā)現(xiàn)該疾病是由一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒引起的,，因此該疾病簡(jiǎn)稱為COVID-19（COVID）,。全球醫(yī)學(xué)界不僅致力于尋找針對(duì)致命病原體的有效療法，而且還致力于對(duì)抗伴隨的并發(fā)癥,。COVID最常見(jiàn)的兩種呼吸道表現(xiàn)是肺彌散能力(DLCO)顯著降低和相關(guān)的肺間質(zhì)損傷,。中度COVID后一年，DLCO受損和持續(xù)性肺損傷的發(fā)生率仍超過(guò)30%,，三分之一的患者有嚴(yán)重的DLCO受損和纖維化肺損傷,。由于肺纖維化進(jìn)展，持續(xù)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥可能導(dǎo)致大量人群發(fā)病,、長(zhǎng)期殘疾,，甚至死亡。根據(jù)SARS后15年的肺病理觀察研究,，可以估算出COVID引起的肺纖維化的發(fā)病率,。大多數(shù)肺纖維化損傷的SARS患者在第一年內(nèi)康復(fù)，然后保持健康,；然而,，在20%的病例中，在5-10年內(nèi)發(fā)現(xiàn)了顯著的纖維化進(jìn)展,。根據(jù)這些數(shù)據(jù),，中度疾病后COVID后肺纖維化的發(fā)生率估計(jì)為2-6%,。更糟糕的是，有理由相信纖維化可能成為COVID的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥之一,，即使在無(wú)癥狀個(gè)體中也是如此,。目前，盡管全球醫(yī)學(xué)界盡了最大努力,，沒(méi)有針對(duì)COVID引起的肺纖維化的治療方法,。在這篇綜述中，我們分析了正在進(jìn)行的旨在治療COVID后肺纖維化的臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù),，并分析了當(dāng)前候選藥物的基本原理,。我們討論了使用抗纖維化療法治療特發(fā)性肺纖維化、IN01疫苗,、糖皮質(zhì)激素以及間質(zhì)血管組分在COVID相關(guān)肺損傷患者的治療和康復(fù)中的應(yīng)用,。

關(guān)鍵詞：COVID-19；肺纖維化,；康復(fù),；尼達(dá)尼布；吡非尼酮,；去吡非尼酮

1.簡(jiǎn)介

人類繼續(xù)統(tǒng)治地球的最大威脅是病毒,。

?????    ??????????約書(shū)亞萊德伯格

2019年12月爆發(fā)的新型冠狀病毒毒株SARS-CoV-2引發(fā)了2019年急性呼吸道冠狀病毒引起的疾病（COVID-19,，也簡(jiǎn)稱為COVID）的持續(xù)大流行^[1],。隨著降低疾病死亡率的新療法和方法的出現(xiàn)，新數(shù)據(jù)暗示嚴(yán)重COVID的長(zhǎng)期后遺癥是一種“隱性流行病”^[2],。觀察性研究表明,，90%的COVID患者會(huì)出現(xiàn)呼吸問(wèn)題、運(yùn)動(dòng)耐量下降和肺組織損傷等COVID后遺癥^[3],。這些情況在50%的患者住院后3個(gè)月內(nèi)得到解決^[3,4],。然而，在住院后3到6個(gè)月之間,，完全康復(fù)率下降到35%,，而在6到9個(gè)月之間，則下降到僅15%^[5],。肺損傷的完全康復(fù)率在住院后的前6個(gè)月內(nèi)具體為50%,，在9個(gè)月內(nèi)為75%。住院后9個(gè)月,，30%的患者至少經(jīng)歷過(guò)一些COVID后遺癥^[5],。此外，該人群中的大多數(shù)人都有殘留的肺組織損傷,，近三分之一（或所有患者的10%）表現(xiàn)出明顯的纖維化肺損傷,；后一組中的大多數(shù)患者都經(jīng)歷了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病和運(yùn)動(dòng)耐量下降,。進(jìn)一步觀察未發(fā)現(xiàn)任何降低COVID后遺癥嚴(yán)重程度或頻率的趨勢(shì)^[5]。

具有嚴(yán)重冠狀病毒癥狀或危險(xiǎn)的既往健康狀況的老年人患COVID后肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)最高（盡管“纖維化”一詞適用于不可逆轉(zhuǎn)的疾病,，但對(duì)于COVID后患者“纖維化樣”后遺癥的類型尚無(wú)共識(shí)^[6],。因此，在文獻(xiàn)中,，COVID后纖維化可以描述為機(jī)化性肺炎^[7]或間質(zhì)性肺病^[8,9],，或者只是肺纖維化^[10]或纖維化肺病^[11]。因此,，在這里,，術(shù)語(yǔ)“COVID后纖維化”是指任何“類似纖維化”的情況^[12]。在COVID康復(fù)3個(gè)月后,，56%出現(xiàn)中度COVID癥狀的患者和71%出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者臨床證實(shí)纖維化^[13],。Francone^[14]提出了類似的結(jié)果：在40.8%（130人中的53人）的早期疾病階段和后期階段的53.6%（130人中的70人）發(fā)現(xiàn)了CT掃描可見(jiàn)的纖維化痕跡。根據(jù)Vasarmidi^[15]和Rai^[16]的說(shuō)法,，COVID引起的肺纖維化率可能超過(guò)30%,。

盡管重癥監(jiān)護(hù)患者發(fā)生肺纖維化的幾率更高，但在不需要人工肺通氣的患者中也有纖維化的報(bào)道^[17,18],。因此,，在一項(xiàng)對(duì)5名無(wú)癥狀或癥狀非常輕微的92名患者的案例研究中發(fā)現(xiàn)了COVID后新發(fā)間質(zhì)性肺病。這些患者在COVID診斷后4-8周出現(xiàn)呼吸困難,、間歇性咳嗽和揮之不去的疲勞癥狀，與CT掃描中觀察到的肺部疾病模式一致^[19],。

目前,，關(guān)于COVID后患者持續(xù)性肺纖維化肺損傷自發(fā)消退的可能性和藥物治療需求的討論非常活躍,。對(duì)流感和非典型肺炎等多種呼吸道感染進(jìn)行的研究證實(shí),，病毒對(duì)肺組織的損害、異常炎癥反應(yīng)的發(fā)展,、永久性病變的形成和纖維化的發(fā)生之間存在明顯聯(lián)系^[20],。特別是，在COVID一年后存在持續(xù)的COVID誘導(dǎo)的纖維化肺損傷與嚴(yán)重的呼吸道病理學(xué)和伴隨癥狀相關(guān)^[5],，并且在較早階段（COVID后3-5個(gè)月）,，炎癥反應(yīng)并發(fā)呼吸道組織損傷^[21-23]。延長(zhǎng)的炎癥反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步損害呼吸道的血管內(nèi)皮和上皮,，并導(dǎo)致細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組織損傷,。反過(guò)來(lái)，這可能會(huì)阻止正常呼吸和肺組織再生的恢復(fù)^[21],。TGF-β1和其他生長(zhǎng)因子（FGF,、EGF）的上調(diào),，以及促纖維化通路的激活和腎素-血管緊張素系統(tǒng)失衡，也可能導(dǎo)致COVID后肺纖維化的發(fā)展^[24],。

從嚴(yán)重COVID恢復(fù)的患者中長(zhǎng)期后遺癥的動(dòng)態(tài)表明,，有30%的機(jī)會(huì)發(fā)展為持續(xù)的呼吸系統(tǒng)病理變化，有10%的機(jī)會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的病理變化,。這包括呼吸的嚴(yán)重中斷,、運(yùn)動(dòng)耐量的降低以及持續(xù)性纖維化肺損傷。不幸的是,，迄今為止,，沒(méi)有數(shù)據(jù)可以可靠地估計(jì)COVID恢復(fù)10年后病理學(xué)進(jìn)展和COVID誘導(dǎo)的肺纖維化發(fā)展的可能性。因此,，利用SARS等其他冠狀病毒感染康復(fù)患者的數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)COVID引起的肺纖維化的未來(lái)速度是合理的,。更重要的是，SARS和COVID具有相似的致病特征^[25,26],。根據(jù)對(duì)SARS患者15年的觀察數(shù)據(jù),，已經(jīng)確定在康復(fù)后的前12個(gè)月內(nèi)，呼吸系統(tǒng)病理學(xué)和殘余肺損傷的嚴(yán)重程度和流行率有所降低^[25,27],，但在接下來(lái)的12個(gè)月內(nèi)保持不變^[28],。另一組觀察數(shù)據(jù)使人們可以得出結(jié)論，從SARS感染中恢復(fù)后發(fā)生纖維化的風(fēng)險(xiǎn)約為20%^[25-30],。因此,，對(duì)于從中度到重度COVID康復(fù)的患者，我們可以估計(jì)發(fā)生纖維化的風(fēng)險(xiǎn)為2-6%,。反過(guò)來(lái),，這意味著COVID誘發(fā)的纖維化患病率估計(jì)在普通人群中每10,000人中有10到15名患者，這比特發(fā)性肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)高10-100倍,。

2.COVID后肺纖維化療法的臨床試驗(yàn)

截至2021年1月,，共有11種藥物、兩種技術(shù)和一種疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),，用于治療和預(yù)防COVID幸存者肺纖維化,。在這篇綜述中，我們考慮了美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于特發(fā)性肺纖維化(IPF)和其他療法的藥物,，例如尼達(dá)尼布^[31]或吡非尼酮^[32],。表1匯總了截至2021年1月在Clinical Trials.gov^[33]數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的信息。

表1.治療COVID后肺纖維化藥物的臨床試驗(yàn)

下文提供了有關(guān)治療與COVID相關(guān)的肺纖維化的臨床試驗(yàn)藥物的更多詳細(xì)信息,。

2.1.尼達(dá)尼布和吡非尼酮

尼達(dá)尼布和吡非尼酮是抗纖維化藥物,，盡管它們的作用機(jī)制不同，但在抑制呼吸功能下降約50%和將IPF（特發(fā)性肺纖維化）患者的預(yù)期壽命平均延長(zhǎng)2.5年方面同樣有效^[50],。尼達(dá)尼布（6-甲氧基羰基取代的吲哚酮）是一種口服治療劑,，用于治療IPF和非小細(xì)胞肺腺癌的二線治療,。2020年，該藥獲批用于治療晚期慢性纖維化間質(zhì)性肺病,。

來(lái)自IPF患者和體內(nèi)模型的肺成纖維細(xì)胞表明,，尼達(dá)尼布的抗纖維化活性與促纖維化介質(zhì)的抑制有關(guān)，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF)-β)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),。尼達(dá)尼布與相應(yīng)受體的細(xì)胞內(nèi)ATP靶點(diǎn)結(jié)合，從而抑制促纖維化信號(hào)傳導(dǎo),，減弱成纖維細(xì)胞的增殖,、遷移和分化以及細(xì)胞外基質(zhì)成分分泌^[51]。

吡非尼酮(5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone)是一種口服抗纖維化藥物,，具有調(diào)節(jié)促纖維化和促炎細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成等多種作用,，這是肺癌和中度IPF的標(biāo)準(zhǔn)療法^[52]。吡非尼酮通過(guò)抑制促纖維化和促炎細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)減緩纖維化,，包括TGF-β信號(hào),，這在IPF發(fā)病機(jī)制中起著核心作用^[53]。吡非尼酮阻斷TGF-β刺激的膠原蛋白生成,，抑制HSP47和Col1基因的激活,。在體外和體內(nèi)研究中，吡非尼酮通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α),、干擾素-γ(IFN-γ),、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素的產(chǎn)生而顯示出抗炎作用-6(IL-6)。吡非尼酮也被證明具有抗氧化特性,；根據(jù)濃度,，它可以阻斷肝臟中NADPH依賴性微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。根據(jù)體內(nèi)模型,，確定吡非尼酮抑制肺中TGF-β相關(guān)的成纖維細(xì)胞分化^[54]。

目前,，沒(méi)有證據(jù)表明尼達(dá)尼布或吡非尼酮會(huì)影響COVID癥狀的嚴(yán)重程度,。此外，這些藥物的副作用部分類似于COVID的副作用（例如,，腹瀉,、疲勞、食欲不振）,，這會(huì)妨礙早期診斷并使臨床表現(xiàn)惡化^[55],。急性并發(fā)癥是IPF最嚴(yán)重的后果之一，這種情況的院內(nèi)死亡率超過(guò)50%,。此類急性IPF并發(fā)癥可能由呼吸道病毒感染引起^[56],。一部分急性IPF并發(fā)癥患者有病毒感染癥狀,，包括人類冠狀病毒OC43感染，這是通過(guò)病毒核酸檢測(cè)確定的^[57],。雖然這兩種抗纖維化藥物都具有多效性,，但它們都不是免疫抑制的。因此,，沒(méi)有證據(jù)支持在持續(xù)的病毒感染期間暫停使用它們^[50],。

截至2020年4月，吡非尼酮和尼達(dá)尼布僅以口服形式進(jìn)行商業(yè)銷售,，因此在接受人工肺通氣的患者中的使用受到限制,。然而，在2020年12月,，吡非尼酮被用于COVID引起的嚴(yán)重ARDS患者,；該化合物通過(guò)鼻胃管給藥^[58]。2020年2月,，啟動(dòng)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),，以評(píng)估吡非尼酮在18歲以上的新型冠狀病毒患者中的安全性和有效性。在為期四天的試驗(yàn)中,，作者根據(jù)King'sBriefInterstitialLungDisease(K-BILD)問(wèn)卷,，使用胸部CT掃描、氧合,、血?dú)夂孔兓蜕钯|(zhì)量評(píng)估受損肺區(qū)的動(dòng)態(tài),。此外，研究人員分析了死亡率,、臨床表現(xiàn)動(dòng)態(tài)（呼吸困難和咳嗽）,、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等血液參數(shù)、病毒核酸和血液中的炎癥標(biāo)志物^[37],。

2020年8月啟動(dòng)了COVID后纖維化改變患者的另一項(xiàng)吡非尼酮臨床試驗(yàn)^[38],。既定的納入標(biāo)準(zhǔn)選擇：(1)18歲以上的成年人；(2)已證實(shí)SARS-CoV-2感染,；(3)導(dǎo)致嚴(yán)重肺炎和ARDS,；(4)具有恢復(fù)期和/或肺纖維化的臨床和放射學(xué)體征，高分辨率CT(HRCT)掃描（恢復(fù)后纖維化變化不少于5%）,。該試驗(yàn)旨在研究吡非尼酮如何影響COVID引起的纖維化變化,、肺用力肺活量(FVC)水平、是否降低運(yùn)動(dòng)期間的攝氧量,、增加6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)期間的運(yùn)動(dòng)耐量,、要求住院（一般以及與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)）、因呼吸系統(tǒng)疾病、肺移植和死亡而要求急診或門(mén)診治療,。

尼達(dá)尼布的首個(gè)臨床試驗(yàn)于2020年4月啟動(dòng),。啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)于尼達(dá)尼布治療中度和重度COVID癥狀患者肺纖維化療效和安全性的單中心、隨機(jī),、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),。該隊(duì)列包括18-70歲的COVID康復(fù)后雙肺纖維化患者。主要療效終點(diǎn)是治療八周后的FVC測(cè)量值,；次要終點(diǎn)是治療后8周的DLCO水平,、6MWT參數(shù)和HRCT^[34]。

尼達(dá)尼布的III期試驗(yàn)于2020年10月開(kāi)始^[35],。該研究包括18-89歲的患者,，經(jīng)證實(shí)患有COVID（在過(guò)去2-6個(gè)月內(nèi)PCR或血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性），具有纖維化的放射學(xué)征象(CT)（＞肺活量的10%）和DLCO≤70%,。主要目的是評(píng)估尼達(dá)尼布與安慰劑相比在COVID幸存者中延緩肺纖維化進(jìn)展的療效,，以12個(gè)月內(nèi)的FVC水平表示。作者的目的是比較6個(gè)月和12個(gè)月后DLCO的下降率,、12個(gè)月后的運(yùn)動(dòng)耐量,、12個(gè)月后纖維化變化(HRCT)的增加以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量變化；評(píng)估呼吸困難動(dòng)力學(xué),、抑郁和焦慮水平的變化,、肺損傷的生物標(biāo)志物、肺動(dòng)脈高壓和炎癥,、12個(gè)月后與納入時(shí)相比的肺動(dòng)脈高壓率,；

尼達(dá)尼布的第三項(xiàng)臨床試驗(yàn)（IV期；自2020年11月開(kāi)始）旨在調(diào)查尼達(dá)尼布對(duì)減緩肺纖維化對(duì)18歲以上患者肺纖維化的影響,，這些患者在胸部X光或CT上出現(xiàn)浸潤(rùn)或進(jìn)行性肺損傷首次癥狀出現(xiàn)后不少于4周,，并且FVC比率低于80%或DLCO低于正常值的50%^[36]。主要終點(diǎn)包括與初始值相比180天內(nèi)的FVC變化,。次要終點(diǎn)是試驗(yàn)納入后90天和180天因呼吸道原因死亡,；通過(guò)CT掃描對(duì)胸部進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估；根據(jù)圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ),、K-BILD,、萊斯特咳嗽問(wèn)卷(LCQ)等進(jìn)行更改。

數(shù)據(jù)表明COVID患者肺動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高,。抗凝治療可能會(huì)改善嚴(yán)重COVID和凝血病患者的預(yù)后^[59],。該觀察結(jié)果與接受尼達(dá)尼布的個(gè)體相關(guān),，因?yàn)樵撍幬锱c抗凝血?jiǎng)┮黄鹗褂脮r(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下,，可以暫?？估w維化治療以盡量減少藥物治療的副作用^[50],。此外，吡非尼酮和尼達(dá)尼布可能會(huì)導(dǎo)致肝毒性,，而感染SARS-CoV-2的患者通常會(huì)出現(xiàn)肝功能障礙,。在757名確診COVID患者中有168名(22%)和56/142(39%)有嚴(yán)重癥狀的患者觀察到肝酶水平升高^[60]。同時(shí)使用抗生素會(huì)增加肝功能障礙的可能性,，對(duì)于患有嚴(yán)重COVID和肝功能檢查異常的住院IPF患者,，在關(guān)鍵肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)正常之前，暫時(shí)停止抗纖維化治療可以減輕這種可能性^[50],。

2.2.特蕾米德

特蕾米德也稱為二羧酸的雙酰胺衍生物(BDDA),。特蕾米德通過(guò)抑制膠原蛋白的產(chǎn)生和沉積并刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞合成，在實(shí)驗(yàn)性肺纖維化動(dòng)物中引起抗炎和抗纖維化作用以及肺組織再生,。臨床前數(shù)據(jù)表明,，Treamid可有效抑制炎癥并恢復(fù)肺部的擴(kuò)散能力。這些結(jié)果有望將該藥物用作抗纖維化治療藥物,，以及恢復(fù)患有IPF和新型COVID誘導(dǎo)的纖維化患者的肺部結(jié)構(gòu)和功能^[61],。

特蕾米德的臨床試驗(yàn)于2020年9月開(kāi)始，旨在評(píng)估該藥物在COVID引起的肺炎康復(fù)患者中的安全性和康復(fù)效果^[39],。該研究的主要目的是評(píng)估特蕾米德在治療開(kāi)始第4周期間改變FVC和/或DLCO的功效,。次要目標(biāo)包括評(píng)估化合物的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、肺活量指標(biāo)（第一秒用力呼氣容積,、FEV1,、FVC、FEV1/FVC）,、體體積描記法（肺總?cè)莘e,、胸容積）、DLCO和6MWT分析,，呼吸困難量表（根據(jù)Borg和mMRC量表）,、根據(jù)K-BILD的生活質(zhì)量以及基于肺CT掃描數(shù)據(jù)的纖維化變化動(dòng)力學(xué)。

2.3.去吡非尼酮(Deupirfenidon)

去吡非尼酮(deupirfenidon)是一種N-芳基-吡啶酮衍生物,，分子式未公開(kāi)^[62],。它是吡非尼酮的氘取代類似物，具有抗炎和抗纖維化活性,。去吡非尼酮旨在成為IPF,、間質(zhì)性肺部纖維化疾病、呼吸道COVID并發(fā)癥和相關(guān)后果以及淋巴貝塞爾疾病的潛在治療方法,。2020年9月,，啟動(dòng)了去吡非尼酮的II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其在18歲以上肺炎患者（至少兩個(gè)肺部受影響）中的安全性和有效性^[40]。該研究的主要終點(diǎn)是第91天6MWT測(cè)試期間的步行距離,。此外,，還將評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)、炎癥生物標(biāo)志物,、Borg量表上的呼吸困難評(píng)分和SF-36生活質(zhì)量,。

2.4.膠原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮(FibroquelMR)

2020年8月，肌肉注射用膠原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮（collagen-PVP）溶液作為抑制COVID患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的候選藥物啟動(dòng)了I期和II期臨床試驗(yàn)^[41],。已確定膠原蛋白-PVP可降低IL-1β,、IL-8、TNF-α,、TGF-β1,、IL-17、Cox-1,、白細(xì)胞粘附分子（ELAM-1,、VCAM-1和ICAM-1）的水平),降低其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)，并增加IL-10的水平和Treg細(xì)胞的數(shù)量,。此外,，候選藥物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎期間刺激組織纖維化的抑制，并且與任何不良事件無(wú)關(guān)^[63,64],。該試驗(yàn)包括18歲以上有COVID癥狀（咳嗽,、粘液分泌、吞咽痛,、呼吸困難伴或不伴發(fā)熱,，以及炎癥浸潤(rùn)的放射學(xué)證據(jù)）的患者；不需要通過(guò)RT-PCR對(duì)SARS-CoV-2進(jìn)行陽(yáng)性檢測(cè),。納入標(biāo)準(zhǔn)是：實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)有輕度和重度COVID癥狀的個(gè)體（D-二聚體＞1000ng/mL,；淋巴細(xì)胞總數(shù)＜800個(gè)細(xì)胞/μL，肌酸磷酸激酶高于正常范圍上限兩倍以上,；肌鈣蛋白和鐵蛋白＞300mcg/L),，SpO₂＜92%，皮內(nèi)膠原蛋白-PVP反應(yīng)陰性^[41],。主要終點(diǎn)包括氧療需求,、癥狀緩解和淋巴細(xì)胞水平恢復(fù)。次要終點(diǎn)是血清IP-10的減少,、血清中的抗炎細(xì)胞因子（TNF-a,、IL-1β、IL-7）,、循環(huán)效應(yīng)T細(xì)胞,、降低的實(shí)質(zhì)衰減,、出現(xiàn)磨玻璃影、肺結(jié)節(jié),、小葉間隔增厚和/或支氣管壁增厚。

2.5.糖皮質(zhì)激素（潑尼松）

人們發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇可以減輕COVID引起的肺炎的短期和長(zhǎng)期影響^[65],，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇可能有利于降低隨后發(fā)生COVID后肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度^[2],。在大鼠IPF模型中顯示潑尼松可以減緩肺纖維化的進(jìn)展，其機(jī)制可能與caveolin-1水平升高和TNF-a,、TGF-b1和PDGF水平降低有關(guān)^[66],。

因此，皮質(zhì)類固醇可以通過(guò)減少肺部炎癥來(lái)改善COVID后肺纖維化的癥狀,。三名COVID后患者的病例系列證實(shí)了這一假設(shè),，表明1個(gè)月的潑尼松療程導(dǎo)致輕微的臨床改善（減少家庭氧氣消耗，改善胸部X光掃描）,，沒(méi)有重大不良反應(yīng)^[67],。此外，類固醇是公認(rèn)的機(jī)化性肺炎一線治療藥物,，這被證明是COVID后間質(zhì)性肺病患者的普遍情況,，出院后6周出現(xiàn)明顯的功能障礙（4.8%，837名幸存者中有35名）^[68],。其中30名患者接受了潑尼松治療,，癥狀和放射學(xué)顯著改善。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)于2020年9月開(kāi)始并已完成,，該試驗(yàn)評(píng)估低劑量(20mg)潑尼松聯(lián)合對(duì)癥治療14天治療COVID后肺部浸潤(rùn)的療效,。該試驗(yàn)包括從COVID中恢復(fù)的患者，這些患者具有持續(xù)的放射學(xué)(CT)浸潤(rùn)證據(jù),。療效標(biāo)準(zhǔn)是CT掃描中肺部浸潤(rùn)的消退,。

2.6.玻尿酸酶偶氮肟(Longidase)

玻尿酸酶偶氮肟是一種長(zhǎng)效透明質(zhì)酸酶，由相應(yīng)的酶與N-氧化物1,4-乙烯哌嗪和(N-羧甲基)-1,4-乙烯哌嗪溴化物的共聚物結(jié)合而成,。玻尿酸酶的抗纖維化特性表現(xiàn)為通過(guò)透明質(zhì)酸酶降解糖胺聚糖來(lái)破壞膠原纖維的形成,。一項(xiàng)針對(duì)45名隱源性纖維化肺泡炎并發(fā)肺纖維化患者的臨床試驗(yàn)證明了玻尿酸酶偶氮肟的益處，即臨床癥狀（咳嗽和疲勞）的顯著緩解,，以及特征性CT掃描地面掃描的擴(kuò)散和強(qiáng)度降低10%玻璃不透明度,。基線治療包括口服糖皮質(zhì)激素,，平均劑量為每天15-20毫克^[69],。

2020年6月開(kāi)始一項(xiàng)關(guān)于玻尿酸酶偶氮肟預(yù)防和治療COVID后炎癥后纖維化和間質(zhì)性肺病療效和安全性的臨床試驗(yàn)^[43]。該研究的目的是比較接受玻尿酸酶偶氮肟治療或預(yù)防的成年COVID后肺部并發(fā)癥與炎癥后纖維化和間質(zhì)性肺病相關(guān)的結(jié)果,，以及接受動(dòng)態(tài)觀察的患者組,。該試驗(yàn)包括18歲以上的患者,，由于COVID并發(fā)癥導(dǎo)致肺部殘留變化，在疾病發(fā)作后不遲于2個(gè)月被發(fā)現(xiàn)^[43],。主要試驗(yàn)療效終點(diǎn)包括評(píng)估2.5個(gè)月時(shí)HRCT數(shù)據(jù)與初始值相比所證實(shí)的纖維化肺組織損傷和間質(zhì)變化,。次要終點(diǎn)包括肺纖維化和間質(zhì)變化、磨玻璃影,、胸水,、Botkin.AI軟件（人工智能）分析的圖像整合；FVC和DLCO變化,、根據(jù)mMRC量表的呼吸困難率,、SpO₂、6MWT數(shù)據(jù),、6MWT后的SpO₂動(dòng)態(tài),；殘余肺活量和總肺活量的變化^[43]。

2.7.金雀黃素（染料木黃酮）

金雀黃素是一種獲得專利的合成染料木黃酮納米懸浮液,。金雀黃素（5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4h-chromen-4-one）是一種生物利用度非常低的大豆異黃酮^[70],。染料木黃酮的結(jié)構(gòu)與雌激素相似；因此,，染料木黃酮被稱為植物雌激素,。金雀黃素結(jié)合所有三種雌激素受體，但對(duì)雌激素受體β(ER-β)具有選擇性親和力,。有幾份關(guān)于染料木黃酮誘導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制劑p21和p27以及GADD（生長(zhǎng)停滯和DNA損傷）基因激活的報(bào)道,。金雀黃素還抑制轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)和c-Myc的表達(dá)，并且可以通過(guò)激活ER-β并隨后使NF-kB失活或通過(guò)直接誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯,。

金雀黃素最初是為抵抗高輻射暴露而開(kāi)發(fā)的,，最終被Humanetics Corporation許可作為一種放射調(diào)節(jié)劑用于臨床腫瘤學(xué)^[7]。在輻射暴露后施用金雀黃素可降低骨髓和原代肺成纖維細(xì)胞中的微核數(shù)量,，這表明輻射誘導(dǎo)的DNA損傷減少^[70],。旨在評(píng)估金雀黃素減少輻射引起的肺炎/纖維化的能力的小鼠臨床前測(cè)試表明，與未經(jīng)處理的輻射對(duì)照相比,，存活率顯著提高到180天以上(26.6%)^[71],。除了提高生存率外，金雀黃素還減輕了輻射損傷并改善了整體肺功能,。此外,，金雀黃素減少了28%的小鼠肺部膠原沉積，照射后每4周采集一次^[72],。

值得注意的是,，輻射引起的肺炎特征與COVID引起的間質(zhì)性肺炎相似^[73,74]。例如,，在急性輻射暴露后的患者和動(dòng)物以及肺損傷的COVID患者中都可以觀察到局部中性粒細(xì)胞,、細(xì)胞因子和其他免疫因子的增加^[75,、76]。肺炎通常會(huì)發(fā)展為肺纖維化^[77],，并且在照射后和COVID患者中也觀察到隨后的血氧水平下降^[60],。因此，可以想象,，輻射暴露治療可有效治療COVID后并發(fā)癥^[2],。

由于金雀黃素可以使NF-kB失活^[78]，NF-kB已被證明可以減少COVID小鼠模型中的炎癥,，因此它可以有效治療由SARS-CoV-2感染引起的肺部并發(fā)癥。

自2020年11月以來(lái),，金雀黃素已在18歲以上且之前因COVID住院的患者中進(jìn)行肺纖維化治療的測(cè)試^[44],。主要研究終點(diǎn)是治療12周后DLCO和6MWT指標(biāo)的變化。次要終點(diǎn)包括肺活量測(cè)定參數(shù)（FVC,、FEV1,、FEV1/FVC）的變化、SpO₂,、胸部CT掃描的肺纖維化征象評(píng)估（基于4點(diǎn)李克特量表）,、SGRQ動(dòng)力學(xué)、一系列生化血液測(cè)試的監(jiān)測(cè)參數(shù)和死亡率,。第三終點(diǎn)是額外耗氧持續(xù)時(shí)間,、休息和運(yùn)動(dòng)期間夜間額外耗氧量、TGF-β1表達(dá)以及細(xì)胞因子IL-1b,、IL-6,、IL-8和TNF-α的變化。

2.8.粉防己堿

粉防己堿(TET)是中國(guó)Stephaniatetrandra S.Moore植物的主要活性成分,。粉防己堿被描述為一種具有多向作用的天然生物堿,，可影響活性氧、鈣通道和半胱天冬酶依賴性途徑^[79],。由于其抗腫瘤^[79],、抗炎^[80]和抗埃博拉病毒（體內(nèi)）和人類冠狀病毒OC43（體外）^[81]的抗病毒活性，粉防己堿已被嘗試用于治療風(fēng)濕病,、肺癌和矽肺,。粉防己堿可以降低I型和III型膠原蛋白mRNA和肺部膠原蛋白沉積^[80]。最近的數(shù)據(jù)表明,，該藥物可以通過(guò)自噬激活抑制肺纖維化,，部分原因是Rheb/mTOR/p70S6K信號(hào)的傳遞，正如博來(lái)霉素誘導(dǎo)(BLM)肺纖維化小鼠的成纖維細(xì)胞所證明的那樣^[80],。

粉防己堿和通過(guò)粉防己堿凍干獲得的粉防己堿-羥丙基-β-環(huán)糊精(TET-HP-β-CD)通過(guò)吸入在體內(nèi)模型中有效對(duì)抗肺纖維化,。粉防己堿和TET-HP-β-CD減輕了炎癥和纖維化（通過(guò)組織學(xué)檢查證實(shí)）,，限制了肺部羥脯氨酸的積累（分別減少了28%和41%），并提高了術(shù)后存活率（分別增加了28%和41%）42%與纖維化對(duì)照組相比,，分別)^[83],。藥物顆粒的適當(dāng)空氣動(dòng)力學(xué)直徑應(yīng)約為1-5μm，以便最佳給藥至深肺^[84],，兩種制備的制劑都滿足了這一要求,。與靜脈注射粉防己堿相比，吸入粉防己堿和TET-HP-β-CD在給藥后3小時(shí)內(nèi)提供了持續(xù)更高的肺部濃度^[83],。因此,，預(yù)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案與粉防己堿相結(jié)合將降低COVID后康復(fù)期間肺纖維化的發(fā)生率。粉防己堿臨床試驗(yàn)的IV期于2020年3月開(kāi)始,，包括18-75歲有輕度和重度肺炎癥狀的患者^[45],。主要終點(diǎn)是死亡率。

2.9.扶正化瘀片（FZHY）

扶正化瘀片（FZHY,，傳統(tǒng)中藥）是六種草藥的混合物^[85],。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)該制劑用于治療肝纖維化^[66]。扶正化瘀片可有效抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2的活性,，在體內(nèi)模型中顯示參與IPF的發(fā)展^[87]以及抑制肺中IV型膠原蛋白的表達(dá)^[88],。這些影響可以用扶正化瘀片的成分之一，常春藤素(HDG)來(lái)解釋^[89],。HDG以劑量依賴的方式減少BLM誘導(dǎo)的肺功能障礙,。此外，HDG通過(guò)降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白,、I型膠原蛋白,、炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL6、TGF-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的水平來(lái)減少BLM相關(guān)的膠原蛋白沉積^[90],。對(duì)該機(jī)制的進(jìn)一步分析表明,，HDG能夠阻斷Ras/JNK/NFAT4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在肺纖維化形成過(guò)程中控制I型膠原蛋白在間充質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)^[91],。這些機(jī)制為一項(xiàng)擬議的試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ),，該試驗(yàn)旨在評(píng)估扶正化瘀片結(jié)合肺康復(fù)和維生素C攝入對(duì)COVID后纖維化的療效^[46]。扶正化瘀片的雙盲,、安慰劑對(duì)照,、隨機(jī)、多中心試驗(yàn)于2020年4月開(kāi)始,，納入了接受標(biāo)準(zhǔn)COVID治療后患有肺纖維化的18-65歲患者,。主要終點(diǎn)包括肺功能（FVC、DLCO）,、6MWT和HRCT數(shù)據(jù)變化的評(píng)估,。次要療效終點(diǎn)是SpO₂動(dòng)態(tài),、經(jīng)歷的不適、生活質(zhì)量以及SARS-CoV-2特異性IgG和IgM水平^[46],。

2.10.安絡(luò)化纖

安絡(luò)化纖中國(guó)推薦用于治療肝纖維化,。已知安絡(luò)化纖可抑制肝纖維化患者I型和III型膠原蛋白mRNA、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(TIMP-1)的組織抑制劑和TGF-β1的表達(dá)^[92],。此外,，已知肝纖維化和肺纖維化的發(fā)病機(jī)制非常相似^[93]。因此,，對(duì)安絡(luò)化纖在新冠肺炎后肺纖維化患者康復(fù)中的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估,。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放,、隨機(jī),、對(duì)照試驗(yàn)于2020年4月開(kāi)始^[47]并包括確診為COVID和HRCT支持的肺纖維化診斷的患者。主要臨床療效終點(diǎn)是使用HRCT確定的放射學(xué)表現(xiàn)的變化和通過(guò)6MWT測(cè)量的運(yùn)動(dòng)耐量,。次要終點(diǎn)包括生理指標(biāo)的變化、根據(jù)SGRQ的參數(shù)動(dòng)態(tài),、mMRC量表上的呼吸困難評(píng)分和肺活量,。

2.11.間充細(xì)胞(cSVF)

基于源自脂肪組織的間充細(xì)胞(cSVF)的再生醫(yī)學(xué)是治療IPF的一種新的有前途的療法^[48]。異質(zhì)SVF細(xì)胞群由先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞（中性粒細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞,、自然殺傷細(xì)胞,、肥大細(xì)胞等）組成，這些細(xì)胞對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)至關(guān)重要,。根據(jù)Alexander RW獲得的數(shù)據(jù),，引入自體cSVF可以通過(guò)激活受損肺組織中的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來(lái)減輕炎癥損傷，而不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用^[94],。因此,，使用cSVF（已知有助于減輕嚴(yán)重炎癥性疾病造成的損害、提供免疫調(diào)節(jié)并促進(jìn)修復(fù)和再生作用）可能對(duì)纖維化肺部疾病產(chǎn)生有益影響^[95],。

Ntolios等人^[95]表明,，在第一次注射后24個(gè)月內(nèi)，氣管內(nèi)間充細(xì)胞給藥可導(dǎo)致纖維化功能顯著降低,，DLCO變化6.2%（p=0.04,，18個(gè)月），F(xiàn)VC變化6%（p=0.029,，24個(gè)月）,。無(wú)進(jìn)展的中位總生存期為26個(gè)月,，中位總生存期為32個(gè)月。所有患者在第一次注射后至少存活了2年,。12名患者(85.7%)死于疾病進(jìn)展,。盡管上面提供了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但結(jié)果是在沒(méi)有安慰劑對(duì)照的短期,、非隨機(jī)試驗(yàn)中獲得的^[96],。

Michalek等人的案例研究，一名患有IPF的71歲女性患者的研究表明,，靜脈內(nèi)給予自體間充細(xì)胞可以促進(jìn)肺再生,，而沒(méi)有任何嚴(yán)重的不良事件^[97]。治療后9個(gè)月,，患者肺功能顯著改善（FVC61-104%,，F(xiàn)EV159-92%），治療后的積極效果持續(xù)14個(gè)月（FVC10 2%,，F(xiàn)EV1 97%）,。

2020年3月啟動(dòng)的GARM-COVID試驗(yàn)的前提是靜脈注射cSVF以改善不可逆受損的肺泡組織。該試驗(yàn)包括從COVID中康復(fù)的患者,，其肺組織損傷經(jīng)HRCT證實(shí),。cSVF使用的主要療效終點(diǎn)是不良事件發(fā)生率；次要終點(diǎn)是肺部放射動(dòng)力學(xué)分析(HRCT)和6MWT測(cè)量的運(yùn)動(dòng)耐量^[48],。

2.12.IN01疫苗

IN01疫苗是重組表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和霍亂毒素B亞基結(jié)構(gòu)域G33D(CTB-G33D)的混合物,。以多克隆抗EGF中和抗體的形式產(chǎn)生免疫反應(yīng)^[49]。據(jù)推測(cè),，該疫苗會(huì)抑制EGF與其受體的結(jié)合,，該受體在IPF患者中過(guò)度表達(dá)^[98]。EGFR信號(hào)介導(dǎo)SARS-CoV-2感染期間宿主對(duì)肺損傷的過(guò)度活躍反應(yīng),，這可能導(dǎo)致纖維化的發(fā)展^[99],。據(jù)推測(cè)，IN01疫苗也可以通過(guò)阻斷EGFR激活來(lái)預(yù)防SARS-COV-2感染后的肺纖維化,。因此,，COVINVAK試驗(yàn)于2020年6月啟動(dòng)^[49]。該試驗(yàn)包括18歲以上的患者,，他們患有肺炎,、肺功能障礙和與SARS-CoV-2感染相關(guān)的纖維化改變（根據(jù)胸部CT），并且之前接受過(guò)無(wú)創(chuàng)肺通氣并且有EGF水平小于200pg/mL,。主要療效終點(diǎn)是安全性（不良事件的頻率和嚴(yán)重程度）,。次要療效終點(diǎn)包括血氧水平、通過(guò)QoL問(wèn)卷評(píng)估的生活質(zhì)量以及通過(guò)HRCT測(cè)量的纖維化變化動(dòng)力學(xué)。

2.13.殼三糖苷酶抑制劑OATD-01

2020年3月,，Onco Arendi Therapeutics宣布了殼三糖苷酶抑制劑OATD-01用于治療COVID后肺纖維化的臨床試驗(yàn)^[100],。殼三糖苷酶（幾丁質(zhì)酶1）顯示可增強(qiáng)TGF-β1刺激的纖維化反應(yīng)^[101]。然而,，COVID患者肺組織中殼三糖苷酶的表達(dá)水平仍在討論中^[102],。OATD-01臨床試驗(yàn)的第一階段目前已接近完成，到目前為止,，該候選藥物已被證明在健康志愿者中是安全的,。這些試驗(yàn)在德國(guó)進(jìn)行，我們無(wú)法在Clinical Trials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中找到它們,。

3.結(jié)論

新型冠狀病毒引起的疾病導(dǎo)致大流行,，對(duì)人類健康構(gòu)成全球威脅。對(duì)從COVID相關(guān)肺炎中康復(fù)的患者的監(jiān)測(cè)表明,，肺實(shí)質(zhì)中DLCO顯著減少和相關(guān)纖維化跡象與不良預(yù)后因素相關(guān),。持續(xù)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥可能導(dǎo)致大量人口發(fā)病、長(zhǎng)期殘疾,，甚至因肺纖維化進(jìn)展而死亡,。中度疾病后COVID后肺纖維化的發(fā)生率估計(jì)為2-6%。根據(jù)這一估計(jì),，COVID后肺纖維化的患病率將為每10,000人中有10至30名患者,，這是IPF患病率的30倍。

醫(yī)學(xué)界目前缺乏針對(duì)COVID引起的纖維化的有效治療方案,，因此不得不研究藥物和候選藥物。我們認(rèn)為COVID相關(guān)肺炎后6個(gè)月的抗炎治療將減少殘留的肺部炎癥并改善肺部受損的彌散能力,。反過(guò)來(lái),，這將促進(jìn)肺組織再生并防止持續(xù)性呼吸道疾病。我們希望上述臨床試驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)有效的工具來(lái)對(duì)抗肺纖維化,，肺纖維化是COVID的主要并發(fā)癥之一,。

參考文獻(xiàn)

1.Bazdyrev，E.D.Coronavirus disease：A global problem of the 21st century.Complex Issues Cardiovasc.Dis.2020,，9,，6-16.

2.Lechowicz，K,，Dro˙zd˙zal,，S，Machaj,，F(xiàn),，Rosik，J，Szostak,，B,，Zegan-Bara ′nska，M,，Biernawska,，J，Dabrowski,，W,，Rotter，I,，Kotfifis,，K.COVID-19：The potential treatment of pulmonary fifibrosis associated with SARS-CoV-2 infection.JCM 2020，9,，1917.

3.Li,，X，Shen,，C,，Wang，L,，Majumder,，S，Zhang,，D,，Deen，M.J,，Li,，Y，Qing,，L,，Zhang，Y,，Chen,，C，et al.Pulmonary fifibrosis and its related factors in discharged patients with new corona virus pneumonia：A cohort study.Respir.Res.2021,，22,，203.

4.Ali，R.M.M,，Ghonimy,，M.B.I.Post-COVID-19 pneumonia lung fifibrosis：A worrisome sequelae in surviving patients.Egypt.J.Radiol.Nucl.Med.2021，52，101.

5.Wu,，X,，Liu，X,，Zhou,，Y，Yu,，H,，Li，R,，Zhan,，Q，Ni,，F(xiàn),，F(xiàn)ang，S,，Lu,，Y，Ding,，X,，et al.3-month，6-month,，9-month,，and 12-month respiratory outcomes in patients following COVID-19-related hospitalisation：A prospective study.Lancet Respir.Med.2021，9,，747-754.

6.Wells,，A.U，Devaraj,，A,，Desai,，S.R.Interstitial lung disease after COVID-19 infection：A catalog of uncertainties.Radiology 2021,，299，E216-E218.

7.Vadász,，I,，Husain-Syed，F(xiàn),，Dorfmüller,，P，Roller，F(xiàn).C,，Tello,，K，Hecker,，M,，Morty，R.E,，Gattenl?hner,，S，Walmrath,，H.-D,，Grimminger，F(xiàn),，et al.Severe organising pneumonia following COVID-19.Thorax 2021,，76，201-204.

8.Cottin,，V,，Lafifitte，C,，Sénéchal,，A，Traclet,，J.Interstitial lung disease after COVID-19.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2021,，203，1314-1315.

9.Udwadia,，Z.F,，Pokhariyal，P.K,，Tripathi,，A.K.R，Kohli,，A.Fibrotic interstitial lung disease occurring as sequelae of COVID-19 pneumonia despite concomitant steroids.Lung India 2021,，38，S61-S63.

10.Rai,，D,，Kumar，S,，Sahay,，N.Post-COVID-19 pulmonary fifibrosis：A case series and review of literature.J.Fam.Med.Prim.Care 2021,，10，2028.

11.Tale,，S,，Ghosh，S,，Meitei,，S.P，Kolli,，M,，Garbhapu，A.K,，Pudi,，S.Post COVID-19 pneumonia pulmonary fifibrosis.QJM 2020，113,，837-838.

12.Lei,，P，F(xiàn)an,，B,，Mao，J,，Wei,，J，Wang,，P.The progression of computed tomographic (CT) images in patients with coronavirus disease (COVID-19) pneumonia：Running title：The CT progression of COVID-19 pneumonia.J.Infect.2020,，80，e30-e31.

13.Fu,，Z,，Tang，N,，Chen,，Y，Ma,，L,，Wei，Y,，Lu,，Y,，Ye,，K,，Liu，H,，Tang,，F(xiàn)，Huang,，G,，et al.CT features of COVID-19 patients with two consecutive negative RT-PCR tests after treatment.Sci.Rep.2020，10,，11548.

14.Francone,，M，Iafrate,，F(xiàn),，Masci，G.M,，Coco,，S，Cilia,，F(xiàn),，Manganaro，L,，Panebianco,，V，Andreoli,，C,，Colaiacomo，M.C,，Zingaropoli,，M.A，et al.Chest CT score in COVID-19 patients：Correlation with disease severity and short-term prognosis.Eur.Radiol.2020,，1-10.

15.Vasarmidi,，E，Tsitoura,，E,，Spandidos，D.A,，Tzanakis,，N，Antoniou,，K.M.Pulmonary fifibrosis in the aftermath of the COVID-19 era (Review).Exp.Med.2020,，20,，2557-2560.

16.Rai，D.K,，Sharma,，P，Kumar,，R.Post covid 19 pulmonary fifibrosis.Is it real threat? Indian J.Tuberc.2021,，68，330-333.

17.Combet,，M,，Pavot，A,，Savale,，L，Humbert,，M,，Monnet，X.Rapid onset honeycombing fifibrosis in spontaneously breathing patient with COVID-19.Eur.Respir.J.2020,，56,，2001808.

18.Ahmad Alhiyari，M,，Ata,，F(xiàn)，Islam Alghizzawi,，M,，Bint I Bilal，A,，Salih Abdulhadi,，A，Yousaf,，Z.Post COVID-19 fifibrosis,，an emerging complicationof SARS-CoV-2 infection.IDCases 2021，23,，e01041.

19.Dadhwal,，R，Sharma,，M,，Surani，S.Restrictive lung disease in patients with subclinical coronavirus infection：Are we bracing ourselves for devastating sequelae? Cureus 2021,，13,，e12501.

20.Udwadia,，Z.F，Koul,，P.A，Richeldi,，L.Post-COVID lung fifibrosis：The tsunami that will follow the earthquake.Lung India 2021,，38，S41-S47.

21.Chun,，H.J,，Coutavas，E,，Pine,，A，Lee,，A.I,，Yu，V,，Shallow,，M，Giovacchini,，C.X,，Mathews，A,，Stephenson,，B，Que,，L.G,，et al.Immuno-fifibrotic drivers of impaired lung function in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC).medRxiv 2021.

22.Zhou，M,，Yin,，Z，Xu,，J,，Wang，S,，Liao,，T，Wang,，K,，Li,，Y，Yang,，F(xiàn),，Wang，Z,，Yang,，G，et al.Inflflammatory profifiles and clinical

features of COVID-19 survivors three months after discharge in Wuhan,，China.J.Infect.Dis.2021.

23.Qin,，W，Chen,，S,，Zhang，Y,，Dong,，F(xiàn)，Zhang,，Z,，Hu，B,，Zhu,，Z，Li,，F(xiàn),，Wang，X,，Wang,，Y，et al.Diffusion capacity abnormalities for carbon monoxide in patients with COVID-19 at 3-month follow-up.Eur.Respir.J.2021,，58,，2003677.

24.McDonald，L.T.Healing after COVID-19：Are survivors at risk for pulmonary fifibrosis? Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2021,，320,，L257-L265.

25.Hui，D.S,，Joynt,，G.M，Wong，K.T,，Gomersall,，C.D，Li,，T.S,，Antonio，G,，Ko,，F(xiàn).W，Chan,，M.C,，Chan,，D.P,，Tong，M.W,，et al.Impact of severe acute respiratory syndrome (SARS) on pulmonary function,，functional capacity and quality of life in a cohort of survivors.Thorax 2005，60,，401-409.

26.Hui,，D.S，Wong,，K.T,，Ko，F(xiàn).W,，Tam,，L.S，Chan,，D.P,，Woo，J,，Sung,，J.J.Y.The 1-year impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function，exercise capacity,，and quality of life in a cohort of survivors.Chest 2005,，128，2247-2261.

27.Wong,，K,，Antonio，G.E，Hui,，D.S.C,，Ho，C,，Chan,，P，Ng,，W,，Shing，K,，Wu,，A，Lee,，N,，Yap，F(xiàn),，et al.Severe acute respiratory syndrome：Thin-section computed tomography features,，temporal changes，and clinicoradiologic correlation during the convalescent period.J.Comput.Assist.Tomogr.2004,，28,，790-795.

28.Zhang，P,，Li,，J，Liu,，H,，Han，N,，Ju,，J，Kou,，Y,，Chen，L,，Jiang,，M，Pan,，F(xiàn),，Zheng,，Y，et al.Correction：Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome：A 5-year follow-up from a prospective cohort study.Bone Res.2020,，8,，34.

29.Ngai，J.C,，Ko,，F(xiàn).W，Ng,，S.S,，To，K,，Tong,，M，Hui,，D.S.The Long-term impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function,，exercise capacity and health status.Respirology 2010，15,，543-550.

30.Park,，W.B,，Jun,，K.I，Kim,，G,，Choi，J.-P,，Rhee,，J.-Y，Cheon,，S,，Lee，C.H,，Park,，J.-S，Kim,，Y,，Joh，J.-S,，et al.Correlation between pneumonia severity and pulmonary complications in middle east respiratory syndrome.J.Korean Med.Sci.2018,，33.31.Rivera-Ortega，P，Hayton,，C,，Blaikley，J,，Leonard,，C，Chaudhuri,，N.Nintedanib in the management of idiopathic pulmonary fifibrosis：Clinical trial evidence and real-world experience.Adv.Respir.Dis.2018,，12.

32.George，P.M,，Wells,，A.U.Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fifibrosis.Expert Rev.Clin.Pharm.2017，10,，483-491.

33.Home—ClinicalTrials.Gov.Available online：https:/// (accessed on 5 August 2021).

34.Effificacy and Safety of Nintedanib Ethanesulfonate Soft Capsule in the Treatment of Pulmonary Fibrosis in Patients with Moderate to Severe COVID-9(COVID 19)：A Single-Center,，Randomized，Placebo-Controlled Study,；Identififier NCT04338802,；Tongji Hospital：Tongji，China,，2020.

35.Nintedanib for the Treatment of SARS-Cov-2 Induced Pulmonary Fibrosis,；Identififier NCT04541680；Assistance Publique—H?pitaux de Paris：Paris,，F(xiàn)rance,，2020.

36.Early Nintedanib Deployment in COVID-19 Interstitial Fibrosis；Identififier NCT04619680,；Icahn School of Medicine at Mount Sinai：New York,，NY，USA,，2020.

37.A Randomized,，Open-Label Study to Evaluate the Effificacy and Safety of Pirfenidone in Patients with Severe and Critical Novel Coronavirus Infection；Identififier NCT04282902,；Tongji Hospital：Tongji,，China，2020.

38.Phase-II Randomized Clinical Trial to Evaluate the Effect of Pirfenidone Compared to Placebo in Post-COVID19 Pulmonary Fibrosis,；Identififier NCT04607928,；Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge：Barcelona，Spain,，2020.

39.Multicenter,，Randomized,，Double-Blind，Placebo-Controlled Pilot Study of Treamid Effificacy and Safety in the Rehabilitation of Patients After COVID-19 Pneumonia,；Identififier NCT04527354,；Pharmenterprises：Moscow，Russia,，2020.

40.A Phase 2 Randomized,，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial and Open Label Extension to Evaluate the Safety and Effificacy of Deupirfenidone (LYT-100) in Post-Acute COVID-19 Respiratory Disease,；Identififier NCT04652518,；PureTech：Boston，MA,，USA,，2020.

41.Effect of Collagen-Polyvinylpyrrolidone for the Treatment of Hyperinflflammation and the Pulmonary Fibrosis in COVID-19 Patients.Double Blind Placebo-Controlled Pilot Trial；Identififier NCT04517162,；Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran：Mexico,，Mexico，2020.

42.Short Term Low Dose Corticosteroids for Management of Post COVID-19 Pulmonary Fibrosis,；Identififier NCT04551781,；South Valley University：Qena，Egypt,，2020.

43.Multicenter,，Open-Label Prospective Cohort Study of the Effificacy and Safety of the Inclusion of Longidaze in the Prevention and Treatment of Post-Inflflammatory Pulmonary Fibrosis and Interstitial Lung Diseases Caused by COVID-19；Identififier NCT04645368,；NPO Petrovax：Moscow,，Russia,，2020.

44.A Phase 2 Study of BIO 300 Oral Suspension in Discharged COVID-19 Patients,；Identififier NCT04482595；Humanetics Corporation：Edina,，MN,，USA，2020.

45.Clinical Study of Tetrandrine Tablets Adjuvant Treatment with COVID-19,；Identififier NCT04308317,；Henan Provincial People’s Hospital：Zhengzhou，China,，2020.

46.Jing,，F(xiàn)，F(xiàn)an,，H,，Zhao,，Z，Xing,，F(xiàn),，He，Y,，Liu,，C.The effificacy of treating pulmonary fifibrosis and pulmonary function injury in

COVID-19 with the fuzheng huayu tablets：A multicenter randomized controlled trial.J.Dev.Drugs 2021，10,，205.

47.Zhang,，C，Li,，J,，Wu，Z,，Wang,，H，Que,，C,，Zhao，H,，Wang,，G.Effificacy and safety of anluohuaxian in the treatment of rehabilitation patients with corona virus disease 2019-A multicenter，open,，randomized controlled study.Trials 2020,，21，1-3.

48.Use of CSVF for Residual Lung Damage (COPD/Fibrotic Lung Disease After Symptomatic COVID-19 Infection for Residual Pulmonary Injury or Post-Adult Respiratory Distress Syndrome Following Viral (SARS-Co-2) Infection,；Identififier NCT04326036,；Black Tie Medical，Inc.：San Diego,，CA,，USA，2020.

49.Phase Ib Controlled Exploratory Trial for Treatment of Fibrosing Interstitial Lung Disease Patients Secondary to SARS-CoV-2 Infection with IN01 Vaccine (COVINVAC),；Identififier NCT04537130,；Instituto Oncológico Dr Rosell：Barcelona，Spain,，2020.

50.George,，P.M，Wells,，A.U,，Jenkins,，R.G.Pulmonary fifibrosis and COVID-19：The potential role for antififibrotic therapy.Lancet Respir.Med.2020，8,，807-815.

51.Wollin,，L，Wex,，E,，Pautsch，A,，Schnapp,，G，Hostettler,，K.E,，Stowasser，S,，Kolb,，M.Mode of Action of Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fifibrosis.Eur.Respir.J.2015，45,，1434-1445.

52.Raghu,，G，Richeldi,，L.Current approaches to the management of idiopathic pulmonary fifibrosis.Respir.Med.2017,，129，24-30.

53.Yue,，X,，Shan，B,，Lasky,，J.A.TGF-β：Titan of lung fifibrogenesis.Curr.Enzyme Inhib.2010，6.

54.Margaritopoulos,，G.A,，Vasarmidi，E,，Antoniou，K.M.Pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fifibrosis：An evidence-based review of its place in therapy.Core Evid.2016,，11,，11-22.

55.Wong，A.W,，F(xiàn)idler,，L,，Marcoux，V,，Johannson,，K.A，Assayag,，D,，F(xiàn)isher，J.H,，Hambly,，N，Kolb,，M,，Morisset，J,，Shapera,，S，et al.Practical considerations for the diagnosis and treatment of fifibrotic interstitial lung disease during the coronavirus disease 2019 pandemic.Chest 2020,，158,，1069-1078.

56.Moore，B.B,，Moore,，T.A.Viruses in idiopathic pulmonary fifibrosis.Etiology and exacerbation.Ann.Am.Thorac.Soc.2015，12,，S186-S192.

57.Wootton,，S.C，Kim,，D.S,，Kondoh，Y,，Chen,，E，Lee,，J.S,，Song，J.W,，Huh,，J.W，Taniguchi，H,，Chiu,，C，Boushey,，H,，et al.Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fifibrosis.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2011，183,，1698-1702.

58.Treatment with Pirfenidone for COVID-19 Related Severe ARDS an Open Label Pilot Trial,；Identififier NCT04653831；Soroka University Medical Center：Beer Sheva,，Israel,，2020.

59.Tang，N,，Bai,，H，Chen,，X,，Gong，J,，Li,，D，Sun,，Z.Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe

coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy.J.Thromb.Haemost.2020,，18，1094-1099.

60.Guan,，W,，Ni，Z,，Hu,，Y，Liang,，W,，Ou，C,，He,，J，Liu,，L,，Shan，H,，Lei,，C，Hui,，D.S.C,，et al.Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China.N.Engl.J.Med.2020，382,，1708-1720.

61.Skurikhin,，E，Nebolsin,，V,，Widera，D,，Ermakova,，N，Pershina,，O,，Pakhomova，A,，Krupin,，V，Pan,，E,，Zhukova，M,，Novikov,，F(xiàn)，et al.Antififibrotic and regenerative effects of treamid in pulmonary fifibrosis.Int.J.Mol.Sci.2020,，21,，8380.

62.National Center for Biotechnology Information.PubChem Patent Summary for US-9504677-B2，Substituted N-aryl pyridinones.Available online：https://pubchem.ncbi.nlm./patent/US-9504677-B2 (accessed on 16 August 2021).

63.Olmos-Zu?iga,，J.R,，Silva-Martínez，M,，Jasso-Victoria,，R，Baltazares-Lipp,，M,，Hernández-Jiménez，C，Buendía-Roldan,，I,，Jasso-Arenas，J,，Martínez-Salas,，A，Calyeca-Gómez,，J,，Guzmán-Cedillo，A.E,，et al.Effects of pirfenidone and collagenpolyvinylpyrrolidone on macroscopic and microscopic changes,，TGF-B1 expression，and collagen deposition in an experimental model of tracheal wound healing.Biomed.Res.Int.2017,，2017,，6471071.

64.Furuzawa-Carballeda，J,，Kr?tzsch,，E，Barile-Fabris,，L,，Alcalá，M,，Espinosa-Morales,，R.Subcutaneous administration of collagenpolyvinylpyrrolidone down regulates IL-1beta，TNF-Alpha,，TGF-Beta1,，ELAM-1 and VCAM-1 expression in scleroderma skin lesions.Clin.Exp.Derm.2005，30,，83-86.

65.Wilkinson,，E.RECOVERY Trial：The UK covid-19 study resetting expectations for clinical trials.BMJ 2020，369.

66.Yu,，W,，Guo，F(xiàn),，Song,，X.Effects and Mechanisms of pirfenidone，prednisone and acetylcysteine on pulmonary fifibrosis in rat idiopathic pulmonary fifibrosis models.Pharm.Biol.2017,，55,，450-455.67.Lam,，E，Sayedy,，N,，Anjum，F(xiàn),，Akella,，J,，Iqbal,，J.Corticosteroid therapy in post-COVID-19 pulmonary fifibrosis.In TP47.TP047 COVID and ARDS Case Reports,；American Thoracic Society：New York,，NY,，USA,，2021,；p.A2429.

68.Myall,，K.J,，Mukherjee,，B,，Castanheira,，A.M，Lam,，J.L,，Benedetti，G,，Mak,，S.M，Preston,，R,，Thillai，M,，Dewar,，A，Molyneaux,，P.L,，et al.Persistent post-COVID-19 interstitial lung disease.An observational study of corticosteroid treatment.Ann.ATS 2021，18,，799-806.

69.Novikova,，L.N，Zakharova,，A.S,，Dzadzua,，D.V，Baranova,，O.P,，Korzina，N.V,，Speranskaya,，A.A，Gichkin,，A.Y,，Kameneva，M.Y,，Sukhovskaya,，O.A.Effects of longidaza in patients with idiopathic pulmonary fifibrosis.Doctor.ru 2011，6,，50-54.

70.BIO 300：A Promising Radiation Countermeasure under Advanced Development for Acute Radiation Syndrome and the Delayed Effects of Acute Radiation Exposure—PubMed.Available online：https://pubmed.ncbi.nlm./32450051/ (accessed on 6 August 2021).

71.Jackson,，I.L，Zodda,，A,，Gurung，G,，Pavlovic,，R，Kaytor,，M.D,，Kuskowski，M.A,，Vujaskovic,，Z.BIO 300，a nanosuspension of genistein,，mitigates pneumonitis/fifibrosis following high-dose radiation exposure in the C57L/J murine model.Br.J.Pharm.2017,，174，4738-4750.

72.Para,，A.E,，Bezjak，A,，Yeung,，I.W.T，Dyk,，J.V,，Hill,，R.P.Effects of genistein following fractionated lung irradiation in mice.Radiother.Oncol.2009，92,，500-510.

73.Ippolito,，E，F(xiàn)iore,，M,，Greco，C,，D’Angelillo,，R.M，Ramella,，S.COVID-19 and radiation induced pneumonitis：Overlapping clinical features of different diseases.Radiother.Oncol.2020,，148，201-202.

74.Rios,，C.I，Cassatt,，D.R,，Hollingsworth，B.A,，Satyamitra,，M.M，Tadesse,，Y.S,，Taliaferro，L.P,，Winters,，T.A，DiCarlo,，A.L.

Commonalities between COVID-19 and radiation injury.Radiat.Res.2021,，195，1-24.

75.Costela-Ruiz,，V.J,，Illescas-Montes，R,，Puerta-Puerta,，J.M，Ruiz,，C,，Melguizo-Rodríguez,，L.SARS-CoV-2 infection：The role of cytokines in COVID-19 disease.Cytokine Growth Factor Rev.2020，54,，62-75.

76.Narasaraju,，T，Tang,，B.M,，Herrmann，M,，Muller,，S，Chow,，V.T.K,，Radic，M.Neutrophilia and NETopathy as key pathologic drivers of progressive lung impairment in patients with COVID-19.Front.Pharm.2020,，11,，870.

77.Hanania，A.N,，Mainwaring,，W，Ghebre,，Y.T,，Hanania，N.A,，Ludwig,，M.Radiation-induced lung injury：Assessment and management.Chest 2019，156,，150-162.

78.Gong,，L，Li,，Y,，Nedeljkovic-Kurepa，A,，Sarkar,，F(xiàn).H.Inactivation of NF-KappaB by genistein is mediated via akt signaling pathway in breast cancer cells.Oncogene 2003，22,，4702-4709.

79.Liu,，T，Liu,，X,，Li,，W.Tetrandrine，a Chinese plant-derived alkaloid,，is a potential candidate for cancer chemotherapy.Oncotarget 2016,，7，40800-40815.

80.Bhagya,，N,，Chandrashekar，K.R.Tetrandrine—A molecule of wide bioactivity.Phytochemistry 2016,，125,，5-13.

81.Kim，D.E,，Min,，J.S，Jang,，M.S,，Lee，J.Y,，Shin,，Y.S，Park,，C.M，Song,，J.H,，Kim，H.R,，Kim,，S，Jin,，Y.-H,，et al.Natural bisbenzylisoquinoline alkaloids-tetrandrine，fangchinoline,，and cepharanthine,，inhibit human coronavirus OC43 infection of MRC-5 human lung cells.Biomolecules 2019，9,，696.[CrossRef]

82.Dong,，H，Liu,，Y,，Zhang,，J，Zhong,，W,，Chen，W,，Cai,，S.Tetrandrine attenuates pulmonary fifibrosis through Rheb/mTOR/p70S6k signaling mediated activation of autophagy.In B64.Mechanistic Advances in Lung Fibrosis；American Thoracic Society：New York,，NY,，USA，2020,；p.4051.

83.Su,，W，Liang,，Y,，Meng，Z,，Chen,，X，Lu,，M,，Han，X,，Deng,，X，Zhang,，Q,，Zhu，H,，F(xiàn)u,，T.Inhalation of tetrandrine-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes for pulmonary fifibrosis treatment.Mol.Pharm.2020，17,，1596-1607.

84.Borghardt,，J.M，Kloft,，C,，Sharma，A.Inhaled therapy in respiratory disease：The complex interplay of pulmonary kinetic Processes.Can.Respir.J.2018，2018,，2732017.

85.Liu,，W，Li,，Z,，Sun，Z,，Xu,，Y，Wang,，S,，Hu，Y,，Peng,，J.The components data of Fuzheng Huayu extracts，cordyceps sinensis mycelia polysaccharide,，gypenosides and amygdalin.Data Brief 2019,，25，104087.

86.Dong,，S,，Chen，Q.-L,，Su,，S.-B.Curative effects of Fuzheng Huayu on liver fifibrosis and cirrhosis：A meta-analysis.Evid.Based Complementary Altern.Med.2015，2015,，e125659.

87.Tomaru,，A，Gabazza,，E，Kobayashi,，T,，Kobayashi，H,，Taguchi,，O，Takagi,，T,，Oonishi，M，F(xiàn)ujiwara,，K,，Gabazza，C.D,，Takahashi,，Y，et al.Matrix metalloproteinase-2 is protective in bleomycin-induced pulmonary fifibrosis.Eur.Respir.J.2015,，46.

88.Tan,，S.-Z，Liu,，C.-H,，Zhang，W,，Lu,，X，Ye,，W.-C,，Cai，Z.-Z,，Liu,，P.Effects of Fuzheng Huayu recipe on MMP-2 activity and type IV collagen expression at fifibrotic lung.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2007，32,，835-839.

89.Wu,，R，Dong,，S,，Cai，F(xiàn).-F,，Chen,，X.-L，Yang,，M.-D,，Liu，P,，Su,，S.-B.Active compounds derived from Fuzheng Huayu formula protect hepatic parenchymal cells from apoptosis based on network pharmacology and transcriptomic analysis.Molecules 2019，24,，338.

90.Ma,，W，Huang，Q,，Xiong,，G，Deng,，L,，He，Y.The protective effect of hederagenin on pulmonary fifibrosis by regulating the Ras/JNK/NFAT4 axis in rats.Biosci.Biotechnol.Biochem.2020,，84,，1131-1138.

91.Walker，N.M,，Mazzoni,，S.M，Vittal,，R,，F(xiàn)ingar，D.C,，Lama,，V.N.C-Jun N-terminal kinase (JNK)-mediated induction of MSin1 expression and MTORC2 activation in mesenchymal cells during fifibrosis.J.Biol.Chem.2018，293,，17229-17239.

92.Huang,，J，Huang,，H,，Jiao，Y,，Ai,，G，Huang,，T,，Li，L,，Yu,，H，Ma,，K，Xiao,，F(xiàn).Effect of Anluohuaxian tablet combined with gamma-IFN on schistosomal liver fifibrosis.J.Huazhong Univ.Sci.Technol.Med.Sci.2009,，29，53-58.

93.Makarev，E,，Izumchenko,，E，Aihara,，F(xiàn),，Wysocki，P.T,，Zhu,，Q，Buzdin,，A,，Sidransky，D,，Zhavoronkov,，A，Atala,，A.Common pathway signature in lung and liver fifibrosis.Cell Cycle 2016,，15，1667-1673.

94.Alexander,，R.W.Overview of COVID-19 lung damage clinical trial using Cellular Stromal Vascular Fraction (CSVF) and Functional Respiratory Imaging (FRI) analysis of pulmonary injury & post-viral (SARS=Cov-2) adult respiratory distress syndrome (ARDS).Ann.Stem Cell Res.Ther.2020,，4，1-10.

95.Alexander,，R.W.Potential use of cellular stromal vascular fraction in Post-COVID-19 pulmonary injury and adult respiratory distress syndrome.J.Curr.Med.Res.Opin.2020,，3，468-474.

96.Ntolios,，P,，Manoloudi，E,，Tzouvelekis,，A，Bouros,，E,，Steiropoulos，P,，Anevlavis,，S，Bouros,，D,，F(xiàn)roudarakis,，M.E.Longitudinal outcomes of patients enrolled in a phase Ib Clinical trial of the adipose-derived stromal cells-stromal vascular fraction in idiopathic pulmonary fifibrosis.Clin.Respir.J.2018，12,，2084-2089.

97.Michalek,，J，Dudasova,，Z,，Brown，C.Stromal vascular fraction cell therapy for idiopathic pulmonary fifibrosis—Cure without side effects.Ann.Clin.Case Rep.2019,，4,，1698.

98.Tzouvelekis，A,，Ntolios,，P，Karameris,，A,，Vilaras，G,，Boglou,，P，Koulelidis,，A,，Archontogeorgis，K,，Kaltsas,，K，Zacharis,，G,，Sarikloglou，E,，et al.Increased expression of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in patients with different forms of lung fifibrosis.Biomed.Res.Int.2013,，2013，654354.

99.Venkataraman,，T,，F(xiàn)rieman，M.B.The role of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in SARS coronavirus-induced pulmonary fifibrosis.Antivir.Res.2017,，143,，142-150.

100.Ku′cma，M.Drug Candidate OATD-01 May Find Use in Treatment of Pulmonary Fibrosis in Patients Who Have Survived a New Coronavirus Infection (COVID-19).OncoArendi Ther.2020.Available online：https:///en/oncoarenditherapeutics-has-received-the-fifinal-report-from-the-phase-ib-clinical-trial-of-innovative-drug-candidate-oatd-01/ (accessed on 11 August 2021).101.Lee,，C.-M,，He,，C.-H，Park,，J.W，Lee,，J.H,，Kamle，S,，Ma,，B，Akosman,，B,，Cotez，R,，Chen,，E，Zhou,，Y,，et al.Chitinase 1 regulates pulmonary fifibrosis by modulating TGF-β/SMAD7 pathway via TGFBRAP1 and FOXO3.Life Sci Alliance 2019，2.

102.Dymek,，B,，Sklepkiewicz，P,，Mlacki,，M，Zagozdzon,，A,，Koralewski，R,，Mazur,，M，Paplinska-Goryca,，M,，Nejman-Gryz，P,，Proboszcz,，M，Gorska,，K,，et al.CHIT1 Is a novel therapeutic target in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)：Anti-fifibrotic effificacy of OATD-01,，a potent and selective chitinase inhibitor in the mouse model of pulmonary fifibrosis.Eur.Respir.J.2018，52.