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編者按：食管胃結(jié)合部腺癌發(fā)病率不斷增高,，其手術(shù)治療及圍手術(shù)期化療的相關(guān)研究也逐漸被大家重視。以在線形式舉行的2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上,，有兩項(xiàng)圍手術(shù)期FLOT方案聯(lián)合靶向藥物治療食管胃結(jié)合部腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果公布,，為后續(xù)Ⅲ期研究的開展奠定了基礎(chǔ)。我們特邀解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的王鑫鑫教授對(duì)此進(jìn)行了解讀,。雷莫盧單抗聯(lián)合FLOT方案對(duì)比FLOT方案圍手術(shù)期治療可切除食管胃腺癌(RAMSES/FLOT7)：德國AIO和意大利GOIM多中心隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)的Ⅱ期部分結(jié)果（Abstract 4501） 王教授點(diǎn)評(píng)RAMSES/FLOT7研究 來自ioncologyGI 00:00 05:29 背景：圍手術(shù)期給予FLOT方案已成為可切除食管胃腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,，然而患者預(yù)后仍然很差。本試驗(yàn)旨在評(píng)估FLOT聯(lián)合VEGF-R2抑制劑雷莫盧單抗（RAM）在可切除食管胃腺癌患者中的療效,。方法：這是一項(xiàng)多中心的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)研究,。納入HER2陰性、可切除的胃腺癌和食管胃結(jié)合部（≥cT2或cN ）腫瘤患者,?；颊唠S機(jī)分為兩組，A組（FLOT）分別于術(shù)前和術(shù)后給予4個(gè)周期FLOT方案化療（多西他賽50 mg /m2,；奧沙利鉑85 mg /m2,；亞葉酸200 mg /m2,；5-FU 2600 mg /m2，q2w）,，B組（FLOT-RAM）分別于術(shù)前和術(shù)后給予4周期FLOT化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合RAM 8mg / kg q2w,，后續(xù)再給予16個(gè)周期的RAM單獨(dú)治療。Ⅱ期（探索性） 試驗(yàn)的主要觀察終點(diǎn)是病理（完全和接近完全）緩解,。符合Becker標(biāo)準(zhǔn),，R0切除率和安全性,。出于安全原因,，在研究過程中排除了需要行經(jīng)胸食管切除術(shù)和食管胃結(jié)合部（GEJ）Ⅰ型腫瘤患者。結(jié)果：共入組180例患者,，兩組之間的基線特征相似（男性,，73％；中位年齡,，60歲,；cT3 / T4，83％,；cN ,，78％；GEJ,，54％,；印戒細(xì)胞，40％）,。但是FLOT-RAM組在患者T4期比例（9％vs. 4％）,，Siewert Ⅰ型腫瘤（18％vs. 13％），ECOG PS評(píng)分為1（34％ vs. 20％）,，以及伴隨疾?。?7％ vs. 79％）方面均高于FLOT組。FLOT組和FLOT-RAM組中分別有91％和92％的患者完成術(shù)前4周期治療,。FLOT組和FLOT-RAM組的R0切除率分別為83%和97%（P=0.0049）（圖1）,。兩組的主要路徑反應(yīng)率相似，F(xiàn)LOT組和FLOT-RAM組分別為30%和27％,。FLOT組和FLOT-RAM組的手術(shù)并發(fā)癥分別為37％和44％,。在包含GEJ Ⅰ型腫瘤情況下FLOT組和FLOT-RAM組的死亡率分別為2.5%和5.9％，在修正排除GEJ Ⅰ型腫瘤后,，兩組的死亡率均下降至2.9％,。FLOT-RAM組發(fā)生3級(jí)以上的副反應(yīng)稍高（78% vs. 89%）。 
圖1. FLOT和FLOT-RAM組的手術(shù)情況 結(jié)論：在這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,，圍手術(shù)期FLOT聯(lián)合雷莫盧單抗明顯提高R0切除率,，并沒有影響臨床路徑,，主要是因?yàn)楦嗟幕颊叩玫绞中g(shù)機(jī)會(huì)。當(dāng)排除GEJ Ⅰ型腫瘤時(shí),，F(xiàn)LOT-RAM是安全的,。臨床試驗(yàn)信息：NCT02661971。第一項(xiàng)研究是FLOT方案聯(lián)合雷莫盧單抗對(duì)比FLOT方案在圍手術(shù)期治療可切除的食管胃結(jié)合部腺癌的Ⅱ/Ⅲ期研究,。今年ASCO上介紹了Ⅱ期部分結(jié)果,。FLOT方案對(duì)于可切除的食管胃結(jié)合部腺癌是圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但效果并不理想,。本研究是觀察加上VEGF抑制劑雷莫盧單抗是否可改善相應(yīng)患者的預(yù)后,。因此，研究納入的患者是HER2陰性的可切除的胃癌及食管胃結(jié)合部腺癌,。該Ⅱ期研究中,，共納入180例患者，隨機(jī)分為FLOT方案聯(lián)合雷莫盧單抗（FLOT RAM）組與單純FLOT方案組,，二組基本相同,。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，主要觀察終點(diǎn)病理（完全或接近完全）緩解在兩組差異不明顯（27％ vs. 30%）,，而FLOT RAM組與單純FLOT方案組相比,，R0切除率顯著提高（97% vs. 83%）。
對(duì)于該研究我們有以下幾點(diǎn)評(píng)價(jià)：第一,，F(xiàn)LOT這個(gè)團(tuán)隊(duì)做事情非常認(rèn)真細(xì)致,，我們非常敬仰。既往研究顯示,，F(xiàn)LOT方案對(duì)比ECF方案圍手術(shù)期治療胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌使生存時(shí)間顯著提升,，目前歐美國家以及我國都把FLOT方案作為一個(gè)很好的圍手術(shù)期治療方案在應(yīng)用。第二,，本研究是Ⅱ/Ⅲ期研究,，Ⅱ期結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT方案基礎(chǔ)上加用抗EGFR雷莫盧單抗使R0切除率有很大幅度的提升,，這提示在Ⅲ期研究中,，該方案有望通過R0切除率的提高，獲得生存方面的益處,。但是,，化療完成度是現(xiàn)在圍手術(shù)期治療面臨的另外一個(gè)問題。本研究設(shè)計(jì)中,，術(shù)前和術(shù)后均化療4周期,。從當(dāng)前結(jié)果看，術(shù)前化療完成度比較好,，F(xiàn)LOT方案組為91%,，F(xiàn)LOT RAM組為92%,。那么術(shù)后是否仍然能有這么高的化療完成度，是值得我們下一步更期待的一個(gè)結(jié)果,。曲妥珠單抗 帕妥珠單抗 FLOT方案對(duì)比FLOT方案圍手術(shù)期治療HER2陽性可切除食管胃腺癌患者：PETRARCA-AIOⅡ期研究最終結(jié)果（Abstract 4502） 王鑫鑫教授點(diǎn)評(píng)PETRARCA-AIO 來自ioncologyGI 00:00 06:38 背景：圍手術(shù)期FLOT是可切除的食管胃腺癌（EGA）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,。本試驗(yàn)評(píng)估了FLOT聯(lián)合曲妥珠單抗（tras）和帕妥珠單抗（per）在HER2陽性可切除患者中的療效。方法：PETRARCA是一項(xiàng)多中心的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)研究,。我們此次匯總了該試驗(yàn)的Ⅱ期研究結(jié)果,。入組HER2陽性可切除的EGA（≥cT2或cN ）患者。將患者1:1分配至兩組,，A組分別于術(shù)前和術(shù)后給予4個(gè)周期FLOT方案化療（多西他賽50 mg /m2,；奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸200 mg/m2,；5-FU 2600 mg/m2,，q2w）,，B組分別于術(shù)前和術(shù)后給予4周期FLOT化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗8/6 mg/kg和帕妥珠單抗840 mg q3w,，后續(xù)給予9周期的帕妥珠單抗或曲妥珠單抗。Ⅱ期試驗(yàn)的主要觀察終點(diǎn)是病理完全緩解（pCR）,。次要觀察終點(diǎn)是DFS,，OS和安全性。結(jié)果：試驗(yàn)提前關(guān)閉,，未進(jìn)入第三階段,。共入組81例患者（A，41,；B,，40）?；€特征得到平衡（男性為79％,；中位年齡為60；cT3 / T4為86％,；cN 85％,；食管胃結(jié)合部腫瘤為75％）。A組和B組分別有93%和90％按計(jì)劃完成了術(shù)前治療,。B組中的患者接受至少一次劑量的調(diào)整的比例明顯高于A組（A: 44％ vs. B: 70％）,。用帕妥珠單抗或曲妥珠單抗可以顯著提高pCR率（A: 12％ vs. B: 35％, P=0.02和病理淋巴結(jié)陰性率（A: 39％ vs. B: 68％）（圖2）。而R0切除率（A: 90％ vs. B: 93％）和手術(shù)并發(fā)癥率（A: 43％ vs. B: 44％）相當(dāng),。此外兩組住院死亡率相當(dāng)（總體為2.5％）,。A組中位DFS為26個(gè)月，B組中位DFS尚未達(dá)到（HR 0.58,，P=0.14）,。中位隨訪22個(gè)月后,，尚未達(dá)到中位OS。A組的DFS和OS率（具有95％CI）在24個(gè)月時(shí)分別為54％(38%~71％)和77％(63%~90％),，B組分別為70％(55%~85％)和84％(72%~96%),。B組發(fā)生3級(jí)以上毒副反應(yīng)比例較大（75％ vs. 85％），尤其是在腹瀉（5％ vs. 41％）和白細(xì)胞減少（13％ vs. 23％）方面,。
圖2. 兩組的病理分期和pCR 結(jié)論：圍手術(shù)期FLOT聯(lián)合曲妥珠單抗/帕妥珠單抗可顯著提高HER2陽性可切除食管胃腺癌患者的病理完全緩解率和淋巴結(jié)陰性率,，但更易發(fā)生腹瀉和白細(xì)胞減少。臨床試驗(yàn)信息：NCT02581462,。與RAMSES/FLOT7研究納入的是胃腺癌和食管胃結(jié)合部癌不同,，PETRARCA-AIO Ⅱ期研究只納入了可切除的食管胃結(jié)合部腺癌。該研究為II/Ⅲ期臨床研究,，在HER2陽性的可切除食管胃結(jié)合部腺癌中比較了FLOT方案（A組）與FLOT聯(lián)合雙靶向藥物（曲妥珠單抗 帕妥珠單抗）方案（B組）,。主要觀察終點(diǎn)是病理完全緩解（pCR）率，次要觀察終點(diǎn)是DFS,、OS和相應(yīng)的安全性,。共納入81例患者，A組41例,，B組40例,。結(jié)果顯示，兩組在pCR率上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12% vs. 35%）,。另外,，在淋巴結(jié)陰性率方面，與A組相比,，B組也有明顯提高（39% vs. 68%）,，但在R0切除率及相應(yīng)的并發(fā)病方面，兩組無差異,。中位DFS方面,，A組為26個(gè)月，B組還沒有達(dá)到中位DFS時(shí)間,；隨訪2年的DFS率在兩組分別為54%和77%,，2年OS率分別為70%和84%。相應(yīng)的藥物毒性方面,，>3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率在A組為75%,，B組為85%。
該研究結(jié)果為陽性結(jié)果,。對(duì)于該研究,，我們有如下評(píng)論：在中國也有圍手術(shù)期治療的一些相應(yīng)的研究，例如北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳院長(zhǎng)牽頭的RESOLVE Ⅱ研究中，也有HER2陽性的患者分組,。我們也相信加上靶向藥物曲妥珠單抗后確實(shí)會(huì)對(duì)患者的pCR有一個(gè)不錯(cuò)的提升,。但是我們也注意到，在當(dāng)前這項(xiàng)研究中,，聯(lián)合雙靶向藥物曲妥珠單抗和帕妥珠單抗后,，相應(yīng)的毒性也有明顯增加，不良反應(yīng)率顯著提升,。顯著提升的pCR率最終能否轉(zhuǎn)化為生存的獲益,，這是我們需要關(guān)注的。此外,，聯(lián)合雙靶向藥物組的R0切除率并沒有提高,。因此，對(duì)于HER2陽性的食管胃結(jié)合部腺癌,，增加雙靶向藥物能否增加生存,，在Ⅲ期研究中值得關(guān)注。總體而言,，隨著食管胃結(jié)合部腺癌發(fā)病率不斷增高,，其手術(shù)治療及圍手術(shù)期化療的相關(guān)研究也逐漸被大家重視。FLOT系列方案的研究以及我國的RESOLVE研究和RESONANCE研究都是圍繞食管胃結(jié)合部腺癌和胃癌開展的治療研究,。在看到圍手術(shù)期化療的優(yōu)勢(shì)之后,，我們?cè)趪中g(shù)期化療方案基礎(chǔ)上又增加了相應(yīng)的靶向藥物,，這樣的研究中可能在病理緩解率及R0切除率方面都有一個(gè)顯著的提升,。因此，我們期待在今年ASCO上報(bào)告的這兩項(xiàng)圍繞食管胃結(jié)合部原癌的圍手術(shù)期化療研究,，在其之后的Ⅲ期研究中都有一個(gè)好的結(jié)果,。文獻(xiàn)來源： 1.Salah-Eddin Al-Batran, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase II-portion—A multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. ASCO Virtual. Abstract 4501. May 29-31. 2.Ralf Dieter Hofheinz, et al. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO. ASCO Virtual. Abstract 4502. May 29-31.  王鑫鑫解放軍總醫(yī)院普通外科，副主任醫(yī)師,、副教授,，碩士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士,，留美博士后,。北京市科技新星，解放軍總醫(yī)院十杰青年,，新秀人才,，享受軍隊(duì)優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)人員崗位津貼。長(zhǎng)期從事胃腸道腫瘤的外科治療與基礎(chǔ)研究工作,。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金等各類課題多項(xiàng),。擔(dān)任中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專委會(huì)委員，全軍結(jié)直腸病專業(yè)委員會(huì)委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸專業(yè)委員會(huì)委員,，中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)消化道腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員,，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)腹腔鏡醫(yī)師專委會(huì)委員等職務(wù)，同時(shí)擔(dān)任《Journal of Visualized Surgery》等雜志的編委
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