正   文

2018 年 3 月 16 日，NCCN 發(fā)布了食管和食管胃結(jié)合部癌臨床實(shí)踐指南（2018 V1）[1],。本文將對(duì) 2018 V1 版較 2017 V4 版有關(guān)治療和隨訪的主要更新點(diǎn)進(jìn)行解讀,。

1.1   治療前檢查評(píng)估

第 5 條，將原指南“如果沒有 M1 疾病的證據(jù),，行 PET/CT 評(píng)估”修改為“如果沒有 M1 疾病的證據(jù),，行 PET/CT 評(píng)估（顱底至大腿中部）”。

1.2   腺癌的治療

原指南對(duì)于體質(zhì)良好的分期為 cT4b 腺癌患者,，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy 同步化療）。新版指南對(duì)此做出了補(bǔ)充：對(duì)于體質(zhì)良好的分期為 cT4b 患者,，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy 同步化療）,，但當(dāng)侵犯氣管,、血管或心臟時(shí)，與鱗癌相同,，腺癌也考慮單純化療,，見姑息管理（ESOPH-18）。

原指南推薦 R0 切除的腺癌患者不論淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,，如果接受了術(shù)前放化療或化療,，術(shù)后給予觀察直至進(jìn)展。新版指南做出了刪減：R0 切除的腺癌患者不論淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,，術(shù)后可以選擇給予觀察直至進(jìn)展（也可有選擇地進(jìn)行輔助治療）,。

原指南推薦對(duì)于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術(shù)前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎(chǔ)）；（2）如果圍手術(shù)期接受了化療可繼續(xù)應(yīng)用,；（3）考慮再次切除,。新版指南推薦對(duì)于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術(shù)前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎(chǔ)）；（2）觀察直至進(jìn)展,；（3）考慮再次切除,。注：將第（2）條進(jìn)行了替換 。

1.3   非手術(shù)適應(yīng)證管理

原指南對(duì)于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不適宜手術(shù)但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy 同步化療）,，化療以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎(chǔ),。新版指南對(duì)此做出了刪減：對(duì)于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不適宜手術(shù)但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy 同步化療）。需要注意的是新版指南未界定具體的同步化療方案,。

1.4   患者隨訪/監(jiān)測(cè)的檢查部分

第 3 條由原指南的“患者隨訪時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查”修改為“患者隨訪時(shí)進(jìn)行有臨床提示的影像學(xué)檢查”,；第 4 條由原指南的“患者隨訪時(shí)進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查和活檢”修改為“患者隨訪時(shí)進(jìn)行有臨床提示的上消化道內(nèi)鏡檢查和活檢”。

1.5   腺癌患者的姑息管理

原指南對(duì)于僅接受了食管癌切除術(shù),，未行放化療的局部復(fù)發(fā)患者,，首選方案為同步放化療（以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎(chǔ)）。新版指南對(duì)此做出了刪減：首選方案為同步放化療,。注：未規(guī)定同步化療方案,。

1.6   病理評(píng)估和生物標(biāo)志物檢測(cè)原則

原指南題目為“病理評(píng)估和 Her-2 檢測(cè)原則”，新版指南更改為“病理評(píng)估和生物標(biāo)志物檢測(cè)原則”,。生物標(biāo)志物檢測(cè)這部分改動(dòng)較大,，推薦了微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）檢測(cè)、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因檢測(cè)及 PD-L1 檢測(cè),。

1.7   全身治療原則

圍手術(shù)期化療方案（僅限于胸段食管腺癌或食管胃結(jié)合部腺癌,，術(shù)前 3 周期和術(shù)后 3 周期）。

原版指南推薦：氟尿嘧啶 順鉑（1 類）,，氟尿嘧啶 奧沙利鉑,，ECF（表阿霉素 順鉑 氟尿嘧啶）（2B 類），ECF 改良方案（表阿霉素 奧沙利鉑 氟尿嘧啶,，表阿霉素 順鉑 卡培他濱,，表阿霉素 奧沙利鉑 卡培他濱,，2B 類）。

新版指南更新為：氟尿嘧啶和奧沙利鉑（首選）,，氟尿嘧啶 亞葉酸鈣 奧沙利鉑 多西他賽（FLOT）方案 （1 類）,。

對(duì)應(yīng)增加的腳注為“由于毒性限制，三藥聯(lián)合方案僅推薦應(yīng)用于體質(zhì)良好患者”→ 氟尿嘧啶 順鉑（1 類）,。

新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位,，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案,。

1.8   隨訪原則

第 1 條修改為“食管和食管胃結(jié)合部癌局部治療成功后的監(jiān)測(cè)策略存在爭(zhēng)議,，沒有高水平證據(jù)來指導(dǎo)建立能夠在該隊(duì)列中平衡收益和風(fēng)險(xiǎn)（包括花費(fèi)）的流程”，替換原指南中的“很少有基于人群的前瞻性數(shù)據(jù)來構(gòu)建合理的流程以便于平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益”,。

p0～1 期（Tis,、T1a、T1b,、淺表 T1b）食管癌中,，分期為 T1b Nany，接受過食管癌切除術(shù)的患者隨訪原則：原指南為每 6～12 個(gè)月行影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT,，除非有禁忌證）直到 3 年,，此后可依據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行復(fù)查。新版指南修改為：如果患者可耐受復(fù)發(fā)后的繼續(xù)治療,，則 3 年內(nèi)每 12 個(gè)月應(yīng)當(dāng)行影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT,，除非有禁忌證）。

三聯(lián)療法的Ⅱ,、Ⅲ期患者（T2～4,，N0～N ，T4b）,，分期為 T2～4,，N0～N ，T4b 接受二聯(lián)治療（根治性放化療）的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT,，除非有禁忌證）,，第 1 年每 4～6 個(gè)月行復(fù)查，后 2 年可降低頻率”,，新版指南修改為“如果患者可耐受復(fù)發(fā)后的治愈意圖治療,，則 2 年內(nèi)每 6 個(gè)月應(yīng)當(dāng)行影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT，除非有禁忌證）”,。

分期為 T2～4,，N0～N ，T4b 接受三聯(lián)療法的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT，除非有禁忌證）,，第 1 年每 4～6 個(gè)月,，后 2 年每 6～9 個(gè)月行復(fù)查”,，新版指南修改為“如果患者可耐受復(fù)發(fā)后的治愈意圖治療,，則 2 年內(nèi)每 6 個(gè)月應(yīng)當(dāng)行影像學(xué)檢查（胸腹部增強(qiáng) CT，除非有禁忌證）”,。

1.9   AJCC 第 7 版分期更新至第 8 版

2.1   腺癌患者的初始治療選擇

對(duì)于全身狀況良好,、分期為 cT4b 的患者主要治療方式推薦根治性放化療，之后新增了一個(gè)治療選擇,，即當(dāng)侵犯氣管,、血管或心臟時(shí)，考慮單純化療（ESOPH-19）,。

解讀：cT4b 為腫瘤侵入其他相鄰結(jié)構(gòu),，如主動(dòng)脈、椎體或氣道,。2017 V4 版和 2018 V1 版中在鱗狀細(xì)胞癌患者的初始治療選擇中,，均建議“當(dāng)腫瘤侵犯氣管、血管或心臟時(shí),，考慮單純化療”,。而 2018 V1 版進(jìn)一步補(bǔ)充了腺癌患者。但具體為什么當(dāng)腫瘤侵犯氣管,、血管或心臟時(shí)只考慮化療,，指南并未作出說明，可能對(duì)于此類患者,，放療出現(xiàn)食管氣管瘺,、大血管或心臟破裂大出血的概率增加，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),，因此這類患者傾向于單純化療,，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充分。但對(duì)于侵犯椎體的 cT4b 患者,，放射治療可進(jìn)行參與,。

2.2   鱗癌/腺癌非手術(shù)患者的管理及復(fù)發(fā)患者的姑息管理

對(duì)于不可切除的 cT1b～T4a N0～N 或 cT4b 患者中不適宜手術(shù)但耐受放化療者推薦行根治性放化療，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎(chǔ)的化療推薦,。腺癌復(fù)發(fā)患者的姑息管理：對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā),，未曾接受放化療的患者，推薦姑息性同步放化療,，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎(chǔ)的同步化療推薦,。

解讀：2018 V1 版雖然在“鱗癌/腺癌非手術(shù)候選者的管理及復(fù)發(fā)患者的姑息管理”中刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎(chǔ)的化療推薦，但在討論中仍推薦這 2 種化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案應(yīng)用，并基于先前的經(jīng)典研究結(jié)果,。此處刪除無特殊意義,，無高級(jí)別證據(jù)的新文獻(xiàn)更新。

2.3   圍手術(shù)期化療方案

將“氟尿嘧啶和奧沙利鉑”作為腺癌首選推薦,；新增“氟尿嘧啶,，亞葉酸鈣，奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）”化療方案（1 類證據(jù)）,。并做出說明“由于毒性限制,，三藥聯(lián)合方案僅推薦應(yīng)用于全身情況能夠耐受的選擇性患者”。新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位,，增加了 FLOT 方案,，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。

解讀：近年來,，多項(xiàng)臨床研究表明在氟尿嘧啶 鉑類化療方案中聯(lián)合多西他賽可顯著改善食管-胃結(jié)合部癌患者的有效率和生存期,，同時(shí)多項(xiàng)研究肯定了奧沙利鉑在胃癌和食管-胃結(jié)合部癌中的重要地位。

在一項(xiàng)多個(gè)國家參與的Ⅲ期臨床研究（V325）[2-4]中,，445 例未接受過治療的患者隨機(jī)接受氟尿嘧啶 亞葉酸鈣 順鉑 多西他賽（DCF 組,，每 3 周一次）或順鉑 氟尿嘧啶（CF 組）兩種不同方案的化療。大多數(shù)患者為局部進(jìn)展期胃癌,，19%～25%的患者為食管-胃結(jié)合部癌,。在中位隨訪 13.6 個(gè)月后，采用 DCF 方案化療的患者無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）顯著長(zhǎng)于 CF 方案患者（5.6 個(gè)月 vs. 3.7 個(gè)月,，P<0.001）,。在中位隨訪 23.4 個(gè)月后，DCF 組患者的中位總生存（OS）顯著長(zhǎng)于 CF 組患者（9.2 個(gè)月vs. 8.6 個(gè)月,，P=0.02）,，有效率也顯著高于 CF 組（分別為 37%和 25%，P=0.01）,。然而這些改進(jìn)是以毒性反應(yīng)為代價(jià)來實(shí)現(xiàn)的,。在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中，研究者對(duì)局部進(jìn)展期患者的 DCF 方案進(jìn)行了各種改進(jìn)[5-6],，目的是提高耐受性,。

近期一項(xiàng)回顧性研究[5]發(fā)現(xiàn)，在局部進(jìn)展期胃癌和食管癌患者的初始治療中,，與 DCF 的 3 周給藥方案相比,，每周給藥似乎具有良好的耐受性，血液學(xué)毒性反應(yīng)有限,。另一項(xiàng)非隊(duì)列臨床Ⅱ期 AGITG ATTAX 試驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)用于局部進(jìn)展期食管癌的每周以多西他賽為主的聯(lián)合化療方案是可行的[6],。有明確的證據(jù)表明多西他賽在局部進(jìn)展期食管癌和胃癌中具有非交叉耐藥活性,。多西他賽在鉑類 氟尿嘧啶方案化療失敗后，具有作為單一藥劑的功效以及與順鉑和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合使用的添加劑活性作用,。然而由于骨髓抑制效應(yīng)增加了其他化療藥物的毒性,，因此每 3 周應(yīng)用顯著的骨髓抑制對(duì)于聯(lián)合化療方案而言是一個(gè)主要問題。此研究中每周使用基于多西他賽的聯(lián)合方案的安全性最顯著的變化是,，與 3 周 DCF 相比,，骨髓抑制發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少率顯著降低。與治療組相關(guān)的多西他賽累積毒性并未顯著增加,。除了改變多西他賽的應(yīng)用時(shí)間外,，兩種方案都涉及改良的氟尿嘧啶方案（連續(xù)輸注 5-Fu 或卡培他濱），與每 3 周應(yīng)用的 DCF 相比,，后者改用連續(xù) 4 d 的高劑量輸注 5-Fu。這也可能導(dǎo)致骨髓抑制率降低,，因?yàn)槠渌芯匡@示,，5-Fu 持續(xù)輸注的血液學(xué)毒性反應(yīng)更易控制。

奧沙利鉑是第三代鉑類化合物,，已被證明至少與順鉑一樣能有效治療食管癌[7-8],。已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中評(píng)估了幾種基于奧沙利鉑的雙聯(lián)藥物治療胃癌。其中每 2 周一次聯(lián)合輸注 5-Fu（24 h）,，亞葉酸鈣和奧沙利鉑（FLO）是最具代表性的研究方案[8-10],。最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將 220 例初治的局部進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分配接受 FLO 或類似基于順鉑的方案，包括每周一次的 5-Fu（24 h）,，亞葉酸鈣和雙周順鉑[8],。與基于順鉑的化療方案相比，F(xiàn)LO 組惡心,、白細(xì)胞減少癥,、貧血、脫發(fā),、疲勞,、腎毒性和血栓栓塞事件顯著減少。這些結(jié)果引起了研究者的關(guān)注,，認(rèn)為 FLO 可作為多西他賽的聯(lián)合優(yōu)選藥物,。在一項(xiàng)胃腺癌或者食管胃結(jié)合部癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用每 2 周聯(lián)合 FLO 和多西他賽（FLOT）的化療方案,，結(jié)果表明 FLOT 方案具有可接受的毒性特征,，而患者的有效率和中位生存期與 DCF 報(bào)道的范圍相符。而 FLOT 另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不需要水化,，比較適合常伴有心臟和腎臟合并癥的老年患者[11],。由于這是一項(xiàng)交叉研究對(duì)比試驗(yàn),，因此 FLOT 方案需要在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行深入研究，以評(píng)估它是否能夠成為替代 DCF 方案的一種有價(jià)值的治療方案,。這里報(bào)道的結(jié)果可能在綜合治療方法中進(jìn)一步得到改善,，包括術(shù)前 FLOT，全身治療的序貫策略或通過添加活性生物藥物,。REAL-2 試驗(yàn)（30%的食管癌患者）是一項(xiàng)隨機(jī)多中心的Ⅲ期臨床研究,，比較了 1 002 例局部進(jìn)展期食管-胃結(jié)合部癌患者中卡培他濱對(duì)氟尿嘧啶以及奧沙利鉑對(duì)順鉑治療的效果[7]。研究結(jié)果表明,，卡培他濱 奧沙利鉑方案與氟尿嘧啶 順鉑方案在晚期食管-胃結(jié)合部癌患者中均有效,。與順鉑相比，奧沙利鉑的 3 或 4 級(jí)骨髓抑制,、脫發(fā),、腎毒性和血栓栓塞發(fā)生率均有所降低，但 3 級(jí)或 4 級(jí)腹瀉和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率略高,。氟尿嘧啶和卡培他濱的毒性反應(yīng)相比沒有明顯差異,。

基于以上研究，2018 V1 NCCN 指南將奧沙利鉑作為圍手術(shù)期化療方案的首選推薦,，并將 FLOT 化療方案更新為 1 類證據(jù),。

伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案已經(jīng)過前瞻性研究對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估，可作為局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃結(jié)合部癌癥患者的一線治療[12-18],。最近一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究（法國）比較了氟尿嘧啶,，亞葉酸鈣和伊立替康（FOLFIRI）與 ECF 作為局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或食管-胃結(jié)合部腺癌患者一線治療方案的療效。在這項(xiàng)研究中,，416 例患者（65%的患者胃腺癌,，33%的食管-胃結(jié)合部腺癌）被隨機(jī)分配接受 FOLFIRI 或 ECF 方案。中位隨訪 31 個(gè)月后,，F(xiàn)OLFIRI 方案至治療失敗中位時(shí)間顯著長(zhǎng)于 ECF（5.1 個(gè)月 vs. 4.2 個(gè)月,，P=0.008）。而中位 PFS,、OS 和有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。值得注意的是，與 ECF 相比,，F(xiàn)OLFIRI 毒性更低,，耐受性更好，因此 NCCN 專家組認(rèn)為 FOLFIRI 對(duì)于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性管-胃結(jié)合部腺癌患者,，作為一線治療是可接受的選擇,，上述研究可能是 2018 V1 版指南去除了 ECF 及 ECF 改良方案的主要原因。

2.4   隨訪原則

分期為 T1b Nany,，接受過食管癌切除術(shù)的患者隨訪原則：影像學(xué)檢查推薦每年 1 次,，持續(xù) 3 年,。將原來的臨床指征隨訪做了詳細(xì)說明，如果患者復(fù)發(fā)后可耐受額外根治性治療[1],。

分期為 T2～4,，N0～N ，T4b 接受二聯(lián)治療（根治性放化療）的患者隨訪原則：影像學(xué)檢查頻率改為頭 2 年內(nèi)每 6 個(gè)月 1 次,，并作出說明：如果患者復(fù)發(fā)后可耐受額外根治性治療[1],。

分期為 T2～4，N0～N ,，T4b 接受三聯(lián)療法的患者隨訪原則：影像學(xué)檢查頻率改為頭 2 年內(nèi)每 6 個(gè)月 1 次,，并作出說明：如果患者復(fù)發(fā)后可耐受額外根治性治療[1]。

解讀：與 2017 V4 版 NCCN 指南相比,，2018 V1 版隨訪原則并沒在隨訪頻率,、時(shí)間上做大的改動(dòng)，只是在以上三條中增加了一條說明“如果患者復(fù)發(fā)后可耐受額外根治性治療”,。從而解釋了隨訪的根本目的和意義,，即早期發(fā)現(xiàn)患者復(fù)發(fā)跡象（目的），進(jìn)而進(jìn)行根治性的進(jìn)一步治療,，改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期（意義）,。

參考文獻(xiàn)略,。