摘要：中國(guó)胃癌占全球胃癌發(fā)病的 42.6%，占所有胃癌死亡的 45%,，是世界胃癌負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一,。胃癌在我國(guó)的發(fā)病率排名第三位，死亡率僅次于肺癌和肝癌,。隨著臨床藥物研究的不斷進(jìn)展,，晚期胃癌的治療藥物也由單一的化療藥物，靶向藥物,，過(guò)渡到免疫藥物,。

2021 年 8 月 NIVO 成為中國(guó)第一個(gè)且目前唯一獲批晚期胃癌一線治療全人群適應(yīng)癥的 PD-1 抑制劑

拍檔：XELOX Q3W 或 FOLFOX Q2W

循證依據(jù)：Checkmate-649

研究簡(jiǎn)介：初治的不可切除的 HER2 陰性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌 / 胃食管結(jié)合部癌成年患者，無(wú)論患者的 PD-L1 表達(dá)水平如何,。隨機(jī)分配接受 NIVO+化療或 NIVO +伊匹木單抗或化療,。

主要研究終點(diǎn)為 PD-L1 聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥5 分的患者的 OS 和 PFS，且均為盲法獨(dú)立中心評(píng)估,。次要終點(diǎn)是 NIVO+化療組與化療組中,，PD-L1 CPS≥1 以及所有隨機(jī)化患者的 OS。

2031 例患者中有 1581 例隨機(jī)分配至 NIVO+化療組或化療組,。全球數(shù)據(jù)顯示,，CPS≥5 的患者 NIVO+化療組中位 OS 為 14.4 個(gè)月，與化療組的 11.1 個(gè)月相比,，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 29%,；NIVO+化療組中位 PFS 為 7.7 個(gè)月，與化療組的 6 個(gè)月相比,，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降 32%,。

所有隨機(jī)分組的患者中，NIVO+化療組有 41% 患者,、化療組有 44% 的患者接受了后續(xù)治療,。對(duì)于中位 PFS2（定義為從隨機(jī)化開(kāi)始,，至后續(xù)全身治療后疾病進(jìn)展、開(kāi)始第二次后續(xù)全身治療或死亡的時(shí)間,，以較早者為準(zhǔn)）,，NIVO+化療組為 12.2 個(gè)月（95%CI 11.3-13.5），化療組為 10.4 個(gè)月（95%CI 9.7-11.2）（HR 0.75）,。

研究中共納入 208 例中國(guó)大陸患者,，對(duì)于 CPS≥5 的中國(guó)患者 NIVO+化療組中位 OS 為 15.5 個(gè)月，與化療組的 9.6 個(gè)月相比,，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 46%,；NIVO+化療組中位 PFS 為 8.5 個(gè)月,，與化療組的 4.3 個(gè)月相比,，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降 48%。

與化療組相比,，中國(guó)全人群中位 OS 延長(zhǎng)（14.3 vs 10.3 個(gè)月）,，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 39%。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào),，3 級(jí)或 4 級(jí)不良事件發(fā)生率 <5%,。

值得一提的是由于所有隨機(jī)人群患者研究終點(diǎn)都參與 α 值分配（即除主要研究終點(diǎn)，次要研究終點(diǎn)包括 PD-L1 CPS≥1 人群的 OS,、所有隨機(jī)人群 OS 以及雙免疫治療對(duì)比化療的 OS,，都參與了 α 值的分配）然后計(jì)算樣本量，其證據(jù)級(jí)別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與主要終點(diǎn)是完全一致的,。

研究結(jié)果顯示無(wú)論是 PD-L1 CPS≥5,、CPS≥1 還是所有隨機(jī)化的人群，中位 PFS,、OS 均顯著延長(zhǎng),，所有的終點(diǎn)都滿(mǎn)足了統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性,。因此,，NIVO 聯(lián)合化療獲批晚期胃癌一線治療全人群適應(yīng)癥。

信迪利單抗是首個(gè)在中國(guó)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者 (無(wú)論 PD-L1 表達(dá)如何) 中證實(shí)聯(lián)合化療可以改善 OS 和 PFS 的 PD-1 抑制劑,。

拍檔：XELOX Q3W

循證依據(jù)：ORIENT-16

研究簡(jiǎn)介：初治不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌 / 胃食管結(jié)合部腺癌,，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)如何?；颊咭?1∶1 的比例隨機(jī)分組,，接受信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合化療。主要終點(diǎn)是 CPS≥5 和所有隨機(jī)化患者的總生存期 (OS),。

2021 年 ESMO 公布首次中期分析結(jié)果,。數(shù)據(jù)截止時(shí),，650 例患者被隨機(jī)分組中位隨訪時(shí)間為 18.8 個(gè)月（0.0～29.1 個(gè)月）。與化療相比,，信迪利單抗聯(lián)合化療顯著改善 CPS≥5 （18.4 個(gè)月 vs. 12.9 個(gè)月）和所有患者 (15.2 個(gè)月 vs. 12.3 個(gè)月）的中位 OS,；顯著降低 CPS≥5（HR 0.660）和總體人群的死亡風(fēng)險(xiǎn) （HR 0.766）。

信迪利單抗聯(lián)合化療顯著改善 CPS≥5 （7.7 個(gè)月 vs. 5.8 個(gè)月） 和所有患者 （7.1 個(gè)月 vs. 5.7 個(gè)月）的中位 PFS,；顯著降低 CPS≥5（HR 0.636）和總體人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) （HR0.628）,。兩組經(jīng)確認(rèn)的 ORR 分別為 58.2% 和 48.4%，DoR 分別為 9.8 個(gè)月和 7.0 個(gè)月,。

拍檔：XELOX 或 FP Q3W

循證依據(jù)：RATIONALE 305

研究簡(jiǎn)介：全球多中心隨機(jī),、雙盲、Ⅲ期研究,，共納入來(lái)自 10 個(gè)國(guó)家,，180 個(gè)研究中心，997 例 HER2 陰性,，不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處腺癌患者,，旨在比較替雷利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療在一線治療的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為 OS 和 PFS,。詳細(xì)結(jié)果將在 2022 年 ASCO 發(fā)布,。

2021 年 5 月 5 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加快批準(zhǔn)帕博利珠單抗與曲妥珠單抗和含氟嘧啶類(lèi)/鉑類(lèi)化療聯(lián)用,，一線治療 HER2 陽(yáng)性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者,。是目前唯一獲批此類(lèi)患者的 PD-1 抑制劑。

拍檔：XELOX 或 FP Q3W

循證依據(jù)：KEYNOTE-811

研究簡(jiǎn)介：初治 HER2 陽(yáng)性（中心確認(rèn) IHC 3+或 IHC 2+/ISH＞2.0）晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者,。按 1∶1 隨機(jī)分配,，給予帕博利珠單抗 200 mg 或安慰劑 q3w，聯(lián)合曲妥珠單抗和化療,。主要研究終點(diǎn)為 OS 和 PFS,。

中期分析結(jié)果顯示帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療可以顯著提高 ORR（74.4% vs. 51.9%），帕博利珠單抗組完全緩解率接近安慰劑組的 4 倍（11.3% vs. 3.1%）,，中緩解持續(xù)時(shí)間 ≥6 個(gè)月和 ≥9 個(gè)月的比例高于安慰劑組（分別為 70.3% vs. 61.4%,，58.4% vs. 51.1%），腫瘤應(yīng)答程度較安慰劑組更深（腫瘤較基線中位縮小程度,，-65% vs. -49%,；較基線縮小程度大于 80% 的比例分別為 32.3% vs. 14.8%）。兩組間不良事件發(fā)生率相似,。PFS 和 OS 結(jié)果尚未成熟,。